第十章 抗过敏药和抗溃疡药精选文档.ppt
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1、第十章 抗过敏药和抗溃疡药本讲稿第一页,共五十四页过敏性疾病(包括哮喘、寻麻疹等)和消化过敏性疾病(包括哮喘、寻麻疹等)和消化道溃疡疾病是人类最常见的疾病。这两类疾道溃疡疾病是人类最常见的疾病。这两类疾病都与体内的活性物质组胺(病都与体内的活性物质组胺(Histamine)有很大关系。有很大关系。本讲稿第二页,共五十四页H1受体分别在受体分别在支气管和胃肠道平滑肌支气管和胃肠道平滑肌以及其他广泛组织和器官中。当以及其他广泛组织和器官中。当H1受体被组胺分子兴奋时,就可产生平滑肌收缩和痉挛,毛细血管扩受体被组胺分子兴奋时,就可产生平滑肌收缩和痉挛,毛细血管扩展,管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿
2、等效应。展,管壁通透性增加、腺体分泌增多而红肿等效应。目前发现的组胺受体有目前发现的组胺受体有3个亚型个亚型H1受体受体H2受体受体H3受体受体H2受体主要分布在受体主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜胃、十二指肠壁细胞膜。当被分子兴奋时,激活腺。当被分子兴奋时,激活腺苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷(苷酸环化酶,产生环磷酸腺苷(cAMP)与钙离子激活胃壁细胞的质)与钙离子激活胃壁细胞的质子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶。子泵,分泌胃酸和胃蛋白酶。本讲稿第三页,共五十四页一般认为组胺是一个局部激素,是释放细胞和邻一般认为组胺是一个局部激素,是释放细胞和邻近效应细胞之间的局部化学递质。现在认为组胺近效应细胞之间的局
3、部化学递质。现在认为组胺为一种广泛地存在于人体组织中的自身活性物质为一种广泛地存在于人体组织中的自身活性物质(Autacoids)。)。L-组胺酸在组胺酸在L-组氨酸脱羧酶的催组氨酸脱羧酶的催化下,脱羧生成组胺。化下,脱羧生成组胺。本讲稿第四页,共五十四页第一节第一节 抗过敏药(抗过敏药(Antiallergic drugs)(组胺(组胺H1受体拮抗剂)受体拮抗剂)1933年法国巴斯德研究所的年法国巴斯德研究所的Bovet在动物试验中发现哌罗在动物试验中发现哌罗克生(克生(Piperoxan)对由吸入组胺气雾剂引起的支气管)对由吸入组胺气雾剂引起的支气管痉挛有保护作用,引起世界各国的研究兴趣,
4、进行了痉挛有保护作用,引起世界各国的研究兴趣,进行了大量结构改造和构效关系的研究。大量结构改造和构效关系的研究。本讲稿第五页,共五十四页pA2:是一种用以表示竞争性拮抗剂作用强度的指标,其意义是能使激动剂提高到原来的2倍时,可产生与原来浓度相同效应所需的拮抗剂摩尔浓度的负对数(-log(B)。pA2的值越大说明拮抗剂的作用越强。pA2是拮抗参数(antagonism parameter):当有一定浓度的拮抗药存在时,激动剂增加2倍时才能达到原来效应,此时拮抗药的浓度负对数即拮抗参数,pA2=-logB本讲稿第六页,共五十四页目前临床上应用的目前临床上应用的H1受体拮抗剂化学结构可大致分受体拮抗
5、剂化学结构可大致分成六大类:成六大类:乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类等。啶类等。本讲稿第七页,共五十四页一乙二胺类一乙二胺类 经过对经过对哌罗克生哌罗克生的哌啶环简化为二甲氨基,苯并二氧的哌啶环简化为二甲氨基,苯并二氧六环由苯基苄基氨基代换得到芬苯扎胺六环由苯基苄基氨基代换得到芬苯扎胺(Phenbenzamine)。)。本讲稿第八页,共五十四页进一步确定得到乙二胺类进一步确定得到乙二胺类H1受体受体拮抗剂的一般模式结构。拮抗剂的一般模式结构。本讲稿第九页,共五十四页药物名称 Ar Ar 芬苯扎胺Phenbenzamine 美吡拉
6、敏Mepyramine 美沙芬林Methaphenilene 美沙吡林Methapyrilene 西尼二胺Thenyldiamine 其它乙二胺类抗组胺药物其它乙二胺类抗组胺药物 本讲稿第十页,共五十四页将乙二胺类的两个氮原子分别构成杂环,仍为有效的抗将乙二胺类的两个氮原子分别构成杂环,仍为有效的抗组胺类药物。如克立咪唑(组胺类药物。如克立咪唑(Clemizole)安他唑啉)安他唑啉(Antazoline)和亚那利定)和亚那利定(thenalidine)。本讲稿第十一页,共五十四页本讲稿第十二页,共五十四页二氨基醚类二氨基醚类 从结构上分析,把乙二胺类药物结构中的从结构上分析,把乙二胺类药物结
7、构中的替换便得到氨基醚类药物。替换便得到氨基醚类药物。本讲稿第十三页,共五十四页本讲稿第十四页,共五十四页在这些药物中,结构中的在这些药物中,结构中的立体异构立体异构对抗组胺作用起到对抗组胺作用起到一定影响。苯环上的一定影响。苯环上的取代基在对位取代基在对位,才具有对,才具有对H1受受体的拮抗作用。体的拮抗作用。本讲稿第十五页,共五十四页Synthesis of DiphenhydramineSynthesis of Diphenhydramine本讲稿第十六页,共五十四页三丙胺类三丙胺类本讲稿第十七页,共五十四页Synthesis of Chlorpheniramine本讲稿第十八页,共五十
8、四页四三环类四三环类 如果把如果把H1受体拮抗剂的两个芳环通过一个基团受体拮抗剂的两个芳环通过一个基团Y连连接起来就得到三环类接起来就得到三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。Y可以是碳原可以是碳原子,或一个杂原子,或一个乙烯基,或一个碳原子和子,或一个杂原子,或一个乙烯基,或一个碳原子和一个杂原子。一个杂原子。本讲稿第十九页,共五十四页本讲稿第二十页,共五十四页赛庚啶(赛庚啶(Cyproheptadine),它是用),它是用CH=CH置换置换了吩噻嗪环上的硫原子,用了吩噻嗪环上的硫原子,用sp2杂化的碳原子置换环上杂化的碳原子置换环上的氮原子后得到的。的氮原子后得到的。S和和CH=CH的置换是生
9、物电的置换是生物电子等排置换方式。子等排置换方式。S和和CH=CH大小相似大小相似,故能得,故能得相似活性。相似活性。本讲稿第二十一页,共五十四页 近代生物电子等排体的概念认为:生物电子等排体不仅近代生物电子等排体的概念认为:生物电子等排体不仅应具有相同总外层电子,还应在分子大小、形状(键角、杂应具有相同总外层电子,还应在分子大小、形状(键角、杂化度)、构象、电子分布(极化度、诱导效应、共轭效应、化度)、构象、电子分布(极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等)、脂水分配系数、电荷、偶极等)、脂水分配系数、pKa、化学反应性(代、化学反应性(代谢相似性)和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参谢
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