人类疾病与生物化学核酸精.ppt

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1、人类疾病与生物化学核酸第1页，本讲稿共37页第二章第二章 核酸和疾病核酸和疾病 案例案例 1 期末考试前三天，一名期末考试前三天，一名21岁的大学生到校医院，打冷岁的大学生到校医院，打冷颤，发热、肌肉痛、头痛、疲劳、喉咙痛、痛苦的干咳。很颤，发热、肌肉痛、头痛、疲劳、喉咙痛、痛苦的干咳。很多同宿舍同学有相似的症状，被诊断为流行性感冒。他说，多同宿舍同学有相似的症状，被诊断为流行性感冒。他说，医生给他们中的一些人开了利巴韦林（医生给他们中的一些人开了利巴韦林（ribavirin）。医生做）。医生做了一些检查，这位同学体温了一些检查，这位同学体温39.4摄氏度，他的皮肤摸起来热摄氏度，他的皮肤摸起

2、来热,但但没有生皮疹。这个病人的颈部淋巴结轻微肿大，在其他方面检测没有生皮疹。这个病人的颈部淋巴结轻微肿大，在其他方面检测正常。正常。第2页，本讲稿共37页这位同学生了什么病？这位同学生了什么病？利巴韦林作用的生物化学机制是什么？利巴韦林作用的生物化学机制是什么？这种病是由那种传染性微生物引起的？这种病是由那种传染性微生物引起的？该生物的遗传物质是什么？该生物的遗传物质是什么？第3页，本讲稿共37页利巴韦林和流行性感冒利巴韦林和流行性感冒 这个这个21岁的大学生的临床表现显示他岁的大学生的临床表现显示他得了急性流行性感冒。通常得了急性流行性感冒。通常,流感在冬季流流感在冬季流行，表现为发高烧行

3、，表现为发高烧,、肌肉酸痛、头痛、咳、肌肉酸痛、头痛、咳嗽、喉咙痛。通常嗽、喉咙痛。通常,流感的发生是爆发性的，流感的发生是爆发性的，有许多人同时发作。有许多人同时发作。第4页，本讲稿共37页 最好的预防流感方法是注射流感疫苗最好的预防流感方法是注射流感疫苗,通常在每年的十月或十一月进行免疫。由通常在每年的十月或十一月进行免疫。由于该病毒抗原的变化于该病毒抗原的变化,必须每年注射新的疫必须每年注射新的疫苗。流感患者常常会伴随严重的并发症或苗。流感患者常常会伴随严重的并发症或死亡。高危人群每年应接受疫苗。这些包死亡。高危人群每年应接受疫苗。这些包括了老年人、慢性肺病、哮喘、人类免疫括了老年人、慢

4、性肺病、哮喘、人类免疫缺陷病毒缺陷病毒(HIV)感染、糖尿病、慢性肾功能感染、糖尿病、慢性肾功能不全的患者。不全的患者。第5页，本讲稿共37页 为什么医生只给他们中的一些人开为什么医生只给他们中的一些人开了利巴韦林？了利巴韦林？因为这个病人年轻、健康、抗病毒治因为这个病人年轻、健康、抗病毒治疗并不是强制性的。疗并不是强制性的。第6页，本讲稿共37页利巴韦林（利巴韦林（ribavirin）利巴韦林作用的生物化学机制是什么？利巴韦林作用的生物化学机制是什么？第7页，本讲稿共37页第8页，本讲稿共37页 2001年前年前,人们认为利巴韦林的作用机人们认为利巴韦林的作用机制通过抑制次黄嘌呤核苷酸（肌苷

5、酸）脱制通过抑制次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）脱氢酶降低细胞内鸟苷三磷酸。目前利巴韦氢酶降低细胞内鸟苷三磷酸。目前利巴韦林的作用机制被扩展到病毒基因突变。在林的作用机制被扩展到病毒基因突变。在病毒容易出错的病毒容易出错的RNA依赖的依赖的RNA聚合酶作聚合酶作用下利巴韦林三磷酸被作为底物利用插入用下利巴韦林三磷酸被作为底物利用插入到病毒到病毒RNA。第9页，本讲稿共37页IMP可以转变成可以转变成AMP和和GMP第10页，本讲稿共37页AMP与GMP的生成IMP腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸（XMP）AspNADH+H+NAD+AMPGTPGMPGlnATP延胡索酸延胡索酸第1

6、1页，本讲稿共37页利巴韦林与胞嘧啶和尿嘧啶的碱基配对利巴韦林与胞嘧啶和尿嘧啶的碱基配对第12页，本讲稿共37页这种病是由那种传染性微生物引起的？这种病是由那种传染性微生物引起的？该生物的遗传物质是什么？该生物的遗传物质是什么？流感病毒，遗传物质是流感病毒，遗传物质是RNA。RNA聚聚合酶缺乏合酶缺乏5 3外切酶活性，所以复制时外切酶活性，所以复制时比比DNA复制容易出现错误，这也是流感病复制容易出现错误，这也是流感病毒和毒和HIV等等RNA病毒经常出现变种的原因。病毒经常出现变种的原因。第13页，本讲稿共37页DNA和和RNA的结构的结构DNA的变性、复性和杂交的变性、复性和杂交RNA和和D

7、NA 的区别的区别人的人的DNA和病毒和病毒/细菌的细菌的DNA或或RNA的区别。的区别。碱基互补配对，查盖夫定则，双螺旋结构，碱基互补配对，查盖夫定则，双螺旋结构，核苷，核苷酸，聚合酶。核苷，核苷酸，聚合酶。第二章第二章 核苷酸、核酸的代谢和疾病核苷酸、核酸的代谢和疾病第14页，本讲稿共37页案例案例2 一名一名46岁中年男性患者到急诊室自述严重的右脚岁中年男性患者到急诊室自述严重的右脚趾疼痛。病人身体一直很健康，他半夜因为大脚趾剧烈趾疼痛。病人身体一直很健康，他半夜因为大脚趾剧烈疼痛而醒。病人回忆脚趾没受过任何机械损伤，其它关疼痛而醒。病人回忆脚趾没受过任何机械损伤，其它关节以前也没有这样

8、的疼痛。他昨晚喝一些朋友喝了一些节以前也没有这样的疼痛。他昨晚喝一些朋友喝了一些啤酒。医生给他进行了一些检查，他体温啤酒。医生给他进行了一些检查，他体温38.2 C，右，右脚趾红肿，有压痛。其余正常。抽取病人关节液在脚趾红肿，有压痛。其余正常。抽取病人关节液在偏振光显微镜下可以见到呈白色的针状晶体。偏振光显微镜下可以见到呈白色的针状晶体。第15页，本讲稿共37页病人可能患了那种疾病病人可能患了那种疾病?如何确诊如何确诊?这种疾病的病理是什么？这种疾病的病理是什么？痛风 在偏振光显微镜下，确认关节液中白细胞内或关节结石中的尿酸钠晶体。嘌呤碱代谢生成尿酸的增加或肾脏尿酸排泄的降低导致高浓度的尿酸。

9、结果不溶于水的尿酸结晶沉积在关节。第16页，本讲稿共37页 痛风是人嘌呤的新陈代谢发生了紊乱，痛风是人嘌呤的新陈代谢发生了紊乱，尿酸（嘌呤的氧化代谢产物）的合成增加尿酸（嘌呤的氧化代谢产物）的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸或排出减少，造成高尿酸血症，当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎性反应，就叫痛风。痛风往往首的异物炎性反应，就叫痛风。痛风往往首发于末端关节，与这些关节温度较低，利发于末端关节，与这些关节温度较低，利于尿酸沉淀。于尿酸沉淀。第17页，本讲稿

10、共37页第18页，本讲稿共37页 嘌呤碱具有非常重要的生物学功能。嘌呤碱具有非常重要的生物学功能。如核酸合成、能量通货、辅助因子、细胞如核酸合成、能量通货、辅助因子、细胞信号转导。嘌呤可以通过食物摄取或从头信号转导。嘌呤可以通过食物摄取或从头合成。嘌呤的降解是广泛存在的过程。嘌合成。嘌呤的降解是广泛存在的过程。嘌呤合成和降解的异常会导致很多疾病，意呤合成和降解的异常会导致很多疾病，意味着嘌呤水平的调节非常重要。嘌呤碱在味着嘌呤水平的调节非常重要。嘌呤碱在人体内降解成尿酸，尿酸的溶解度不高，人体内降解成尿酸，尿酸的溶解度不高，在人体内接近饱和。所以当尿酸合成增加在人体内接近饱和。所以当尿酸合成增

11、加时会导致痛风。时会导致痛风。第19页，本讲稿共37页NNNNNH2HNNNNOHHNNNNOHOHNNNNOHHNH2NNNNOHOHHO嘌呤的分解：尿酸尿酸第20页，本讲稿共37页别嘌呤醇的作用别嘌呤醇的作用：竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；竞争性抑制黄嘌呤氧化酶；与与PRPPPRPP结合生成别嘌呤醇核苷酸，降低结合生成别嘌呤醇核苷酸，降低PRPP PRPPPRPP PRPP，别嘌，别嘌呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成。呤醇核苷酸反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成。NNNNOHHHNNNNOHHHHC别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤第21页，本讲稿共37页 秋水仙素抑制微管的形成，抑制白秋水仙素抑

12、制微管的形成，抑制白细胞吞噬尿酸晶体，减少炎症的发生。细胞吞噬尿酸晶体，减少炎症的发生。第22页，本讲稿共37页次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRTHGPRT）次黄嘌呤次黄嘌呤 PRPPIMP PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 PRPPGMP PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 PRPPGMP PPiHGPRT第23页，本讲稿共37页 嘌呤的补救合成途径（嘌呤的补救合成途径（salvage pathwaysalvage pathway）v概念：细胞利用现成的嘌呤碱基或嘌呤核苷重新概念：细胞利用现成的嘌呤碱基或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。腺嘌合成

13、嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。腺嘌呤磷酸核糖转移酶（呤磷酸核糖转移酶（APRT），次黄嘌呤），次黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（磷酸核糖转移酶（HGPRT）。）。第24页，本讲稿共37页莱施莱施-尼汉综合征又称雷尼汉综合征又称雷-尼综合征、自毁容尼综合征、自毁容貌综合征、貌综合征、Lesch-Nyhan 综合征综合征(LNS)、先天性次黄嘌呤先天性次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷、高尿酸血症性尿酸代谢紊乱并神经系陷、高尿酸血症性尿酸代谢紊乱并神经系统异常综合征、高尿酸血症、精神发育不统异常综合征、高尿酸血症、精神发育不全自杀性咬伤、精神性强迫性自伤等。全自杀性

14、咬伤、精神性强迫性自伤等。Lesch 与与Nyhan 与与1964 年首次报道并描年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是男述本病的临床特点，本病的临床特点是男孩发病、智力低下、舞蹈状手足徐动、脑孩发病、智力低下、舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪、强迫性自残、攻击性行为和高尿性瘫痪、强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等。酸血症等。第25页，本讲稿共37页第26页，本讲稿共37页熟悉尿酸代谢熟悉尿酸代谢了解嘌呤碱的代谢了解嘌呤碱的代谢利用秋水仙碱（利用秋水仙碱（colchicine）和别嘌呤醇）和别嘌呤醇（Allopurinol）治疗痛风）治疗痛风别嘌呤醇、秋水仙素、别嘌呤醇、秋水仙素、HGPR

15、T、嘌呤的补救嘌呤的补救合成途径、尿酸、黄嘌呤氧化酶合成途径、尿酸、黄嘌呤氧化酶第27页，本讲稿共37页案例案例3 一名一名32岁的女性最近被诊断出卵巢岁的女性最近被诊断出卵巢绒毛膜上皮癌，5周前接受了外科手术切除卵巢，正在服用甲氨喋呤周前接受了外科手术切除卵巢，正在服用甲氨喋呤（methotrexate）进行治疗，已经服用）进行治疗，已经服用2个星期。医生个星期。医生根据病人情况要求在治疗过程中不要服用叶酸。病人发生根据病人情况要求在治疗过程中不要服用叶酸。病人发生了口腔粘膜溃疡，在此之前从未有上述症状。经检查，病了口腔粘膜溃疡，在此之前从未有上述症状。经检查，病人出现几个口腔粘膜溃疡。上腹

16、部有压痛感。她的血小板人出现几个口腔粘膜溃疡。上腹部有压痛感。她的血小板计数为计数为60,000/mL(正常值正常值150,000 450,000/mm3)。第28页，本讲稿共37页该患者产生这些症状的原因是什么该患者产生这些症状的原因是什么?利用生化知识解释她的症状。利用生化知识解释她的症状。甲氨喋呤作用于细胞周期的哪个阶段？甲氨喋呤作用于细胞周期的哪个阶段？第29页，本讲稿共37页化疗药物甲氨喋呤对象口腔黏膜细胞这样快化疗药物甲氨喋呤对象口腔黏膜细胞这样快速生长的细胞的副作用。速生长的细胞的副作用。甲氨喋呤抑制二氢叶酸还原酶。核苷酸的合甲氨喋呤抑制二氢叶酸还原酶。核苷酸的合成需要四氢叶酸。

17、成需要四氢叶酸。DNA合成期合成期第30页，本讲稿共37页 化疗药物用来治疗各种类型的癌症。虽然有一化疗药物用来治疗各种类型的癌症。虽然有一些专门作用于癌细胞，大多数化疗药物对正常细胞些专门作用于癌细胞，大多数化疗药物对正常细胞和癌细胞都是有毒的。甲氨喋呤作为一个叶酸拮抗和癌细胞都是有毒的。甲氨喋呤作为一个叶酸拮抗剂，影响剂，影响DNA合成。因为癌症细胞分裂的速度比正常合成。因为癌症细胞分裂的速度比正常的细胞快，所以更多的肿瘤细胞被杀死。然而，一些正的细胞快，所以更多的肿瘤细胞被杀死。然而，一些正快速分裂的正常细胞如胃肠道粘膜、口腔黏膜、骨髓细快速分裂的正常细胞如胃肠道粘膜、口腔黏膜、骨髓细胞

18、等可能会受到影响。医生建议病人在治疗期间避免服胞等可能会受到影响。医生建议病人在治疗期间避免服用叶酸，因为叶酸是一个用叶酸，因为叶酸是一个“解毒剂解毒剂”，并将使癌细胞逃，并将使癌细胞逃脱避死亡。脱避死亡。第31页，本讲稿共37页细胞周期包括哪些阶段？细胞周期包括哪些阶段？叶酸如何参与叶酸如何参与DNA的合成？的合成？核苷和核苷酸的合成核苷和核苷酸的合成第32页，本讲稿共37页第33页，本讲稿共37页第34页，本讲稿共37页第35页，本讲稿共37页细胞周期素依赖激酶细胞周期素依赖激酶 (cyclin-dependent kinase，CDK)细胞周期素细胞周期素(cyclin)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 （CDK inhibitory protein CKIS）细胞周期调控中的重要元素细胞周期调控中的重要元素 第36页，本讲稿共37页四氢叶酸是合成许多重要生物分子的一碳四氢叶酸是合成许多重要生物分子的一碳单位的来源单位的来源第37页，本讲稿共37页