第五章促动力药优秀课件.ppt

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1、第五章促动力药第五章促动力药第1页，本讲稿共58页2 2简介简介促动力药（促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内）是促使胃肠道内容物向前移动的药物容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等阻等阻等阻等 大都是常见病大都是常见病大都是常见病大都是常见病 第2页，本讲稿共58页3 3主要药物主要药物Metoclopramine（多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺D D2 2受体拮抗剂）受体拮抗剂）受体拮

2、抗剂）受体拮抗剂）多潘立酮（多潘立酮（外周性多巴胺外周性多巴胺外周性多巴胺外周性多巴胺D D2 2受体拮抗剂）受体拮抗剂）受体拮抗剂）受体拮抗剂）Cisapride（通过乙酰胆碱起作用）（通过乙酰胆碱起作用）（通过乙酰胆碱起作用）（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等以及抗生素类的红霉素等以及抗生素类的红霉素等以及抗生素类的红霉素等 第3页，本讲稿共58页4 4学习内容学习内容西沙必利（西沙必利（Cisapride）MetoclopramineDomperidone 后两个药也作为止吐药使用后两个药也作为止吐药使用后两个药也作为止吐药使用后两个药也作为止吐药使用第4页，本讲稿共58页5

3、5第5页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)促动力药（促动力药（促动力药（促动力药（ProkineticsProkineticsProkineticsProkinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠道内容物向前移动的药物）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性

4、食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。梗阻等，大都是常见病。梗阻等，大都是常见病。梗阻等，大都是常见病。一、多巴胺一、多巴胺一、多巴胺一、多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（受体拮抗剂（Dopamine DDopamine DDopamine DDopamine D2 2 2 2 Receptor AntagonistsReceptor AntagonistsReceptor AntagonistsReceptor Antagonists）甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺甲氧氯普胺 MetoclopramideMetoclopramideMetoclopra

5、mideMetoclopramide化学名：化学名：化学名：化学名：N-N-N-N-（2-2-2-2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-4-4-4-氨基氨基氨基氨基-2-2-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-5-5-氯氯氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-4-amino-5-chloro-N N-2-(diethylamino)ethyl-2-(diethylamino)ethyl-o o-anisamine-anisamine 第6页，本讲稿共58页 甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（metoclopra

6、midemetoclopramidemetoclopramidemetoclopramide），是临床上所使用的第一个胃动力药，是），是临床上所使用的第一个胃动力药，是），是临床上所使用的第一个胃动力药，是），是临床上所使用的第一个胃动力药，是20202020世世世世纪纪纪纪60606060年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。醉和抗心率失常的作用。

7、醉和抗心率失常的作用。醉和抗心率失常的作用。甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对改善糖尿病性胃轻瘫

8、和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺D D D D2 2 2 2受体和受体和受体和受体和5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体有相似的受体有相似的受体有相似的受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺分布，大剂量使用多巴胺分布，大剂量使用多巴胺分布，大剂量使用多巴胺D D D D2 2 2 2受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5-HT5-HT5

9、-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗剂的作用。本品有受体拮抗剂的作用。本品有受体拮抗剂的作用。本品有受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、甲氧氯普胺对胃肠的促动作用

10、可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)第7页，

11、本讲稿共58页8 8甲氧氯普胺甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵胃复安，灭吐灵 苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 第8页，本讲稿共58页9 9结构与化学名结构与化学名N-（2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-氨基氨基-2-甲氧甲氧基基-5-氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺第9页，本讲稿共58页1010结构特点结构特点结构与普鲁卡因胺（结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似）类似苯甲酰胺的类似物苯甲酰胺的类似物苯甲酰胺的类似物苯甲酰胺的类似物 但无局部麻醉和抗心率失常的活性但无局部麻醉和抗心率失常的活性第10页，本讲稿共58页1111合成路线合成路线第11页，本讲稿共58页1

12、212鉴别鉴别本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后本品与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失消失消失消失 可发生重氮化反应，用于鉴定可发生重氮化反应，用于鉴定可发生重氮化反应，用于鉴定可发生重氮化反应，用于鉴定 用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量用亚硝酸钠液永停滴定法测定含量第12页，本讲稿共58页1313临床应用临床应用中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D D2 2受

13、体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效对非溃疡性消化不良亦有效 对反流病效果不佳对反流病效果不佳对反流病效果不佳对反流病效果不佳 第13页，本讲稿共58页1414可作可作止吐药止吐药大剂量时用作止吐药大剂量时用作

14、止吐药 现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺现发现多巴胺D D2 2受体和受体和受体和受体和5-HT5-HT3 3受体有相似的分受体有相似的分受体有相似的分受体有相似的分布布布布大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D D2 2受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着受体拮抗剂实际起着5-5-HTHT3 3受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用 第14页，本讲稿共58页1515不良反应不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）症状）常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 第15页，本讲稿共58页

15、1616第16页，本讲稿共58页二、二、二、二、5-HT5-HT5-HT5-HT4 4 4 4受体激动剂（受体激动剂（受体激动剂（受体激动剂（5-HT5-HT5-HT5-HT4 4 4 4 receptor antagonist receptor antagonist receptor antagonist receptor antagonist）第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯在甲氧氯普胺的结构

16、改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（甲酰胺类化合物，如氯波比利（甲酰胺类化合物，如氯波比利（甲酰胺类化合物，如氯波比利（cleboprideclebopridecleboprideclebopride）、达佐必利（）、达佐必利（）、达佐必利（）、达佐必利（dazopridedazopridedazopridedazopride）、西沙必利）、西沙必利）、西沙必利）、西沙必利（cisapridecisapridecisapridecisapride）、

17、阿立必利）、阿立必利）、阿立必利）、阿立必利lizapridelizapridelizapridelizapride）、西尼必利（）、西尼必利（）、西尼必利（）、西尼必利（cilitapridecilitapridecilitapridecilitapride）等。其中几个已用于）等。其中几个已用于）等。其中几个已用于）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利 c

18、isapridecisapridecisapridecisapride 替加色罗替加色罗替加色罗替加色罗 tegaserodtegaserodtegaserodtegaserod 第17页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)普卡必利普卡必利普卡必利普卡必利 prucaloprideprucaloprideprucaloprideprucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CY

19、P3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4酶代谢。主酶代谢。主酶代谢。主酶代谢。主要代谢产物脱要代谢产物脱要代谢产物脱要代谢产物脱-4-4-4-4-氟氟氟氟-苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有苄基莫沙必利具有5-HT5-HT5-HT5-HT3 3 3 3受体拮抗作用。受体拮抗作用。受体拮抗作用。受体拮抗作用。mosapridemosapridemosapridemosapride主要经尿液和粪便主要经尿液和粪便主要经尿液和粪便主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅排泄，在尿中原形药仅排泄，在尿中原形药仅排泄，在尿中原形药仅0.1%0.1%0.1%0.1%，脱，脱，脱，脱-4-4-

20、4-4-氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为氟苄基莫沙必利为7.0%.7.0%.7.0%.7.0%.莫沙必利莫沙必利莫沙必利莫沙必利 mosapridemosapridemosapridemosapride 第18页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利CisaprideCisaprideCisaprideCisapride结构特点结构特点结构特点结构特点:苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物 顺式异构体顺式异构体顺式异构体顺式异构体分子中甲氧基和苯甲分子中甲氧基和苯甲分子中甲氧基和苯

21、甲分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的酰氨基均在哌啶环的酰氨基均在哌啶环的酰氨基均在哌啶环的同侧同侧同侧同侧4 4 4 4个异构体中的两个个异构体中的两个个异构体中的两个个异构体中的两个（两个反式）（两个反式）（两个反式）（两个反式）第19页，本讲稿共58页2020光学活性光学活性哌啶环上的碳原子哌啶环上的碳原子哌啶环上的碳原子哌啶环上的碳原子（C-3C-3，C-4C-4）均有手）均有手）均有手）均有手性性性性有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体有四个光学异构体药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外药用其顺式的两个外消旋体消旋体消旋体消旋体第20页，本讲稿共58页2

22、121发现发现CisaprideCisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺是从早期的止吐药甲氧氯普胺是从早期的止吐药甲氧氯普胺是从早期的止吐药甲氧氯普胺（MetoclopramineMetoclopramine）发展起来的）发展起来的）发展起来的）发展起来的 MetoclopramineMetoclopramine是多巴胺是多巴胺是多巴胺是多巴胺D D2 2受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用具有中枢锥体外系的副作用具有中枢锥体外系的副作用具有中枢锥体外系的副作用 第21页，本讲稿共58页2222结构改造结构改造考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的

23、考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（片断（片断（片断（-N-C-C-O-N-C-C-O-），选择了），选择了），选择了），选择了3 3位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对位氧代的哌嗪衍生物对MetoclopramineMetoclopramine的侧链进行替换。的侧链进行替换。的侧链进行替换。的侧链进行替换。第22页，本讲稿共58页2323大量合成大量合成得到一个新的合成子得到一个新的合成子得到一个新的合成子得到一个新的合成子3-3-羟基（或羟基（或羟基（或羟基（或3-

24、3-甲氧基）甲氧基）甲氧基）甲氧基）-4-4，4-4-二甲氧基二甲氧基二甲氧基二甲氧基-N-N-苄基哌嗪后苄基哌嗪后苄基哌嗪后苄基哌嗪后 利用该合成子合成了大量的哌嗪利用该合成子合成了大量的哌嗪利用该合成子合成了大量的哌嗪利用该合成子合成了大量的哌嗪1 1位不同取代的位不同取代的位不同取代的位不同取代的3-3-羟基（或羟基（或羟基（或羟基（或3-3-甲氧甲氧甲氧甲氧基）基）基）基）-4-4-哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的哌嗪酰胺的MetoclopramineMetoclopramine的衍生物的衍生物的衍生物的衍生物第23页，本讲稿共58页2424初步的药理实验初步的药理实验随后进行了初步的药

25、理实验随后进行了初步的药理实验随后进行了初步的药理实验随后进行了初步的药理实验 经多巴胺经多巴胺经多巴胺经多巴胺D D2 2受体，受体，受体，受体，S S2 2受体，受体，受体，受体，a a a a1 1受体的结合试验，受体的结合试验，受体的结合试验，受体的结合试验，coaxialcoaxial刺刺刺刺激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的激试验，胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡（致吐药）的拮抗试验后拮抗试验后拮抗试验后拮抗试验后 其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动

26、力作用，其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用，且不拮抗多巴胺受体且不拮抗多巴胺受体且不拮抗多巴胺受体且不拮抗多巴胺受体 第24页，本讲稿共58页2525构效关系研究构效关系研究可望得到无锥体外系副作用的该类药物可望得到无锥体外系副作用的该类药物可望得到无锥体外系副作用的该类药物可望得到无锥体外系副作用的该类药物 初步的构效关系研究初步的构效关系研究初步的构效关系研究初步的构效关系研究 从中选择了从中选择了从中选择了从中选择了CisaprideCisapride（L=L=（4-4-氟苯氧基）丙基，

27、氟苯氧基）丙基，氟苯氧基）丙基，氟苯氧基）丙基，OR=Cis-OR=Cis-甲氧基）甲氧基）甲氧基）甲氧基）和另一个化合物（和另一个化合物（和另一个化合物（和另一个化合物（L=L=乙酰丙基，乙酰丙基，乙酰丙基，乙酰丙基，OR=Cis-OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发甲氧基）作为促胃动力药物进行开发甲氧基）作为促胃动力药物进行开发甲氧基）作为促胃动力药物进行开发第25页，本讲稿共58页2626Cisapride最终得到了最终得到了最终得到了最终得到了“优秀的优秀的优秀的优秀的”促动力药促动力药促动力药促动力药Cisapride Cisapride 第26页，本讲稿共58页2727合

28、成合成第27页，本讲稿共58页2828鉴别鉴别含氟原子含氟原子可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别 试液：试液：试液：试液：黄色；黄色；黄色；黄色；空白：空白：空白：空白：红色红色红色红色第28页，本讲稿共58页2929代谢代谢在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应代谢产物：代谢产物：去烃基和氧化去烃基和氧化去烃基和氧化去烃基和氧化 第29页，本讲稿共58页3030消除消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排

29、出粪便中近等量排出 t1/2=7-10 hrs第30页，本讲稿共58页3131作用机制作用机制CisaprideCisapride不激活乙酰胆碱受体不激活乙酰胆碱受体不激活乙酰胆碱受体不激活乙酰胆碱受体 不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体作用不通过作用于目前人们熟知的受体作用不通过作用于目前人们熟知的受体作用不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺D D2 2受体受体受体受体 a a a a-、b b b

30、 b-肾上腺素能受体肾上腺素能受体肾上腺素能受体肾上腺素能受体 5-HT5-HT2 2受体受体受体受体 组胺组胺组胺组胺HH1 1和和和和HH2 2受体受体受体受体 阿片阿片阿片阿片 受体等受体等受体等受体等第31页，本讲稿共58页3232作用机制作用机制在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的的作用机理作用机理 新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激的作用可能是激活了一种新发现的活了一种新发现的5-羟基色胺受体（羟基色胺受体（5-HT4受体受体）而起作用）而起作用 第32页，本讲稿共58页3333作用特点作用特点Cisapride可选择性

31、地刺激肠肌间神经丛的可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择受体拮抗剂强，选择性高，少有性高，少有Metoclopramine的椎体外系的椎体外系的副作用。的副作用。第33页，本讲稿共58页3434临床应用临床应用Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效对反流病有效广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病第34页，本讲稿共58页不良反应监

32、测：不良反应监测：不良反应监测：不良反应监测：在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QTQTQTQT间隔，可导致罕见的，但危及间隔，可导致罕见的，但危及间隔，可导致罕见的，但危及间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。生命的心室心律失常。生命的心室心律失常。生命的心室心律失常。至至至至2000200020002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致

33、的严重的心血管系统反应年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386386386386例，其中例，其中例，其中例，其中125125125125例死亡。例死亡。例死亡。例死亡。取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可2000200020002000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，年美国和英国的药政部门权衡了利

34、弊，决定撤消该药品的上市许可，待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。待进一步全面评价后，再重新审查。我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用。第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)第35页，本讲稿共58页3636警告警告在服用其它药物和本来就有心血管疾病或在服用其它药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例的个别病例

35、第36页，本讲稿共58页3737同类药物同类药物在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征均为多巴胺受体拮抗剂均为多巴胺受体拮抗剂均为多巴胺受体拮抗剂均为多巴胺受体拮抗剂大都作为止吐药使用大都作为止吐药使用大都作为止吐药使用大都作为止吐药使用 第37页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利盐酸伊托必利盐酸伊托必利盐酸伊托必利 itopride hydrochlorideitopride hydrochlorideitopride hydrochlori

36、deitopride hydrochloride化学名：化学名：化学名：化学名：N N N N-4-2-4-2-4-2-4-2-（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基（二甲胺基）乙氧基 苯甲基苯甲基苯甲基苯甲基-3-3-3-3，4-4-4-4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐 （N N N N-4-4-4-4-（2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3phenylme

37、thyl-3phenylmethyl-3phenylmethyl-3，4-dimethoxy-benzamide 4-dimethoxy-benzamide 4-dimethoxy-benzamide 4-dimethoxy-benzamide hydrochloridehydrochloridehydrochloridehydrochloride）盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2 2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2 2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐

38、作用。第38页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢盐酸伊托必利的代谢 依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenaseflavine monoxygenaseflavine monoxygenaseflavine monoxygenase，FMOFMOFMOFMO）途径代谢。其二）途径代谢。其二）途径代谢。其二）途径代谢。其二甲氨基发生甲氨基发生甲氨基发生甲氨基发生N N N N-去甲基、脱氨基和去

39、甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和去甲基、脱氨基和N N N N-氧化反应。其中，氧化反应。其中，氧化反应。其中，氧化反应。其中，N N N N-氧化物为主要的代谢终产物，对氧化物为主要的代谢终产物，对氧化物为主要的代谢终产物，对氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素依托必利不经肝脏细胞色素P450P450P450P450代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（尤其是代谢，故与其他药物（

40、尤其是CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4代谢的药代谢的药代谢的药代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢 第39页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成盐酸伊托必利的合成第40页，本讲稿共58页4141辉煌的记录辉煌的记录 作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到到到到1

41、9951995年，该品已载入英国药典和欧洲药典年，该品已载入英国药典和欧洲药典年，该品已载入英国药典和欧洲药典年，该品已载入英国药典和欧洲药典在世界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市 在在在在19971997年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的500 500 名处方名处方名处方名处方药中，排名药中，排名药中，排名药中，排名2525位位位位销售额为销售额为销售额为销售额为10.410.4亿美元亿美元亿美元亿美元 第41页，本讲稿共58页4242不良反应监测不良反应监测在该品上市后的

42、不良反应监测中，发现西沙比利能在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长延长延长延长QTQT间隔间隔间隔间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至至至至20002000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应致的

43、严重的心血管系统反应致的严重的心血管系统反应致的严重的心血管系统反应386386例，其中例，其中例，其中例，其中125125例死亡例死亡例死亡例死亡 第42页，本讲稿共58页4343取销该药品的上市许可取销该药品的上市许可20002000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可定撤消该药品的上市许可定撤消该药品的上市许可定撤消该药品的上市许可 待进一步全面评价后，再重新审查待进一步全面评价后，再重新审查待进一步全面评价后，再重新审查待进一步全面评价后，再重新审查 我国也

44、把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用我国也把该品限制在医院使用 第43页，本讲稿共58页4444启示启示本品从上市到部份国家取销该药品的上市本品从上市到部份国家取销该药品的上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对许可，表明新药上市后的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的保证药品的安全性是不可缺少的 第44页，本讲稿共58页4545新的新的“必利必利”促动力药促动力药ItoprideItopride在在在在3030倍西沙倍西沙倍西沙倍西沙比利剂量不导致比利剂量不导致比利剂量不导致比利剂量不导致QTQT间间间间期延长和室性心律失期延长和室性心律失期延长和室

45、性心律失期延长和室性心律失常，代谢不依赖常，代谢不依赖常，代谢不依赖常，代谢不依赖P450P450MosaprideMosapride无导致尖无导致尖无导致尖无导致尖端扭转性室性行动过端扭转性室性行动过端扭转性室性行动过端扭转性室性行动过速的电生理特征速的电生理特征速的电生理特征速的电生理特征依托必利莫沙必利第45页，本讲稿共58页4646第46页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)多潘立酮多潘立酮多潘立酮多潘立酮 domperidonedomperidonedomperidonedomperidone 化学名：化学名：化学名：化学名：5-5-5-5-氯

46、氯氯氯-1-1-3-1-1-3-1-1-3-1-1-3-（2 2 2 2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-2-2-2-2-氧代氧代氧代氧代-1-1-1-1H H H H-苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-1-1-1-1-基）丙基基）丙基基）丙基基）丙基4-4-4-4-哌啶哌啶哌啶哌啶-2-2-2-2，3-3-3-3-二氢二氢二氢二氢-1-1-1-1H H H H-苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑-2-2-2-2-酮酮酮酮（5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-5-chloro-1-1-3-（2 2 2 2，3-dihydro-2-oxo-1

47、3-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-13-dihydro-2-oxo-1H H H H-benzimidazol-1-yl-benzimidazol-1-yl-benzimidazol-1-yl-benzimidazol-1-yl）propyl-4-propyl-4-propyl-4-propyl-4-piperidinyl-2piperidinyl-2piperidinyl-2piperidinyl-2，3-dihydro-13-dihydro-13-dihydro-13-dihydro-1H H H H-benzimidazol-2-one-benzimida

48、zol-2-one-benzimidazol-2-one-benzimidazol-2-one）第47页，本讲稿共58页第三节第三节 促胃动力药促胃动力药（prokinetics)多潘立酮为一作用较强的外周多潘立酮为一作用较强的外周D D2 2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。的消化不良症状，包括恶心

49、、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramidemetoclopramide的锥体外系症状。的锥体外系症状。多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%15%，半衰期约为，半衰期约为8h8h。domperidonedomperidone主要经主要经CYP3A4CYP3A4酶代谢，发生氧化及酶代谢，发生氧化及N N-去烃基化反应生去烃基化反应生5-5-羟基多潘立酮及羟基多潘立酮及2 2，3-3-二氢二氢-2-2-氧代氧代-1-1H H-苯并苯并咪唑咪唑-1-1

50、-丙酸和丙酸和5-5-氯氯-4-4-哌啶基哌啶基-1-1，3-3-二氢二氢-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-酮，代谢产物无活性。酮，代谢产物无活性。第48页，本讲稿共58页4949多潘立酮多潘立酮Domperidone吗丁啉吗丁啉 Motilium第49页，本讲稿共58页5050结构和化学名结构和化学名5-氯氯-1-1-3-（2，3-二氢二氢-2-氧代氧代-1H-苯并咪唑苯并咪唑-1-基）丙基基）丙基-4-哌啶哌啶-2，3-二二氢氢-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-酮酮第50页，本讲稿共58页5151结构特点结构特点苯并咪唑的衍生物苯并咪唑的衍生物第51页，本讲稿共58页5252作用特点作用特点较强的较