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1、动物模型的建立与物模型的建立与应用用第1页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用动物模型的建立与应用动物模型的定义动物模型的定义动物模型的分类动物模型的分类 按照模型功能的分类按照模型功能的分类 按照模型性质的分类按照模型性质的分类 动物疾病模型的分类动物疾病模型的分类 -诱发性疾病模型诱发性疾病模型 -自发性疾病模型自发性疾病模型 -基因工程动物模型基因工程动物模型常用模型动物简介常用模型动物简介 免疫缺陷动物免疫缺陷动物 悉生动物悉生动物肿瘤动物模型肿瘤动物模型 动物移植性肿瘤动物移植性肿瘤 人体肿瘤的异种移植人体肿瘤的异种移植 动物原发性肿瘤动物原发性肿瘤第2页，本讲稿共41页动物模型的建

2、立与应用：动物模型的建立与应用：动物模型的定义动物模型的定义临床研究束服了医学的发展临床研究束服了医学的发展 在时间和空间上存在着局限性在时间和空间上存在着局限性 在道义上和方法学上受到限制在道义上和方法学上受到限制 难于研究发病率低、潜伏期长和病程长的疾病难于研究发病率低、潜伏期长和病程长的疾病 病人本身条件差异大，样本采集困难病人本身条件差异大，样本采集困难应用动物模型克服了上述困难，推动了医学进步应用动物模型克服了上述困难，推动了医学进步 18 18世纪以后医学知识的迅速增长主要归功于实验动物的应用世纪以后医学知识的迅速增长主要归功于实验动物的应用,从从19011901年开始，年开始，2

3、/32/3的诺贝尔生理与医学奖的成果涉及应用实验动物的研究。的诺贝尔生理与医学奖的成果涉及应用实验动物的研究。第3页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：动物模型的定义动物模型的定义动物模型动物模型（animal models）是指在生物医学研究中所建立的可模拟人是指在生物医学研究中所建立的可模拟人类疾病或异常功能状态的动物实验对象和材料。类疾病或异常功能状态的动物实验对象和材料。The U.S.National Research Committee on Animal Models for Research on Aging attempted to define th

4、e term“laboratory animal model”as“an animal model in which normative biology or behavior can be studied,or in which a spontaneous or induced pathological process can be investigated,and in which the phenomenon in one or more respects resembles the same phenomenon in humans or other species of animal

5、”.第4页，本讲稿共41页 在生物医学研究中应用动物模型是利用不同种类动物之间生在生物医学研究中应用动物模型是利用不同种类动物之间生物学现象的一致性。例如，我们希望测试在一种动物中存在的物学现象的一致性。例如，我们希望测试在一种动物中存在的某个系统，将获得的知识外推到另一种动物，而模拟的目标通某个系统，将获得的知识外推到另一种动物，而模拟的目标通常为人类。常为人类。研究的焦点不是所用动物的情况，而是这一动物生研究的焦点不是所用动物的情况，而是这一动物生理学表现针对我们人类或其他动物种类的类推。因此，在这种理学表现针对我们人类或其他动物种类的类推。因此，在这种情况下称情况下称“人类模型人类模型”

6、将会更正确。将会更正确。动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：动物模型的定义动物模型的定义第5页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：动物模型的分类动物模型的分类动物模型的分类动物模型的分类 依据模型功能的分类依据模型功能的分类 依据模型性质的分类依据模型性质的分类 动物疾病模型的分类动物疾病模型的分类第6页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：动物模型的分类动物模型的分类依据模型的功能：依据模型的功能：exploratory；explanatory；predictive 探索性模型：探索性模型：用于探究生物学机制，探讨一个生物学机制是一个正常

7、的基用于探究生物学机制，探讨一个生物学机制是一个正常的基础生物学现象还是与异常生物学功能相关。础生物学现象还是与异常生物学功能相关。解释性模型：解释性模型：用于探究一个更加复杂或更简单的生物学问题。解释模用于探究一个更加复杂或更简单的生物学问题。解释模型不是必须依靠应用动物，也可以是物理或数学的模型系统。型不是必须依靠应用动物，也可以是物理或数学的模型系统。预言性模型：预言性模型：用于发现和评价治疗措施的影响，判断治疗措施是否有效用于发现和评价治疗措施的影响，判断治疗措施是否有效或评价某化合物是否有毒副作用。或评价某化合物是否有毒副作用。第7页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建

8、立与应用：动物模型的分类动物模型的分类依据模型的性质依据模型的性质：homologous；isomorphic；partial 同源性模型同源性模型：动物的症状和疾病的过程与人类的相同。动物的症状和疾病的过程与人类的相同。同形性模型同形性模型：动物的症状与人类相似，但其诱因不同。：动物的症状与人类相似，但其诱因不同。部分性模型：部分性模型：虽然不能模拟人类疾病的全部过程，却可用于研究虽然不能模拟人类疾病的全部过程，却可用于研究疾病的某些方面或用于疾病的治疗研究。疾病的某些方面或用于疾病的治疗研究。第8页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：动物模型的分类动物模型的分类动物

9、疾病模型的分类动物疾病模型的分类 诱发性（实验性）疾病模型诱发性（实验性）疾病模型 Induced(experimental)disease models 自发性（遗传性）疾病模型自发性（遗传性）疾病模型 Spontaneous(genetic)disease models 基因工程动物疾病模型基因工程动物疾病模型 Gene engineering animal disease models 阴性疾病模型阴性疾病模型 Negative disease models 罕见疾病模型罕见疾病模型 Orphan disease models第9页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应

10、用：诱发性疾病模型诱发性疾病模型诱发性疾病模型：诱发性疾病模型：是指动物的疾病是健康是指动物的疾病是健康动物经实验因素诱发而成。典型例子：动物经实验因素诱发而成。典型例子：药物性糖尿病模型药物性糖尿病模型 诱发性动脉粥样硬化模型诱发性动脉粥样硬化模型 豚鼠支气管痉挛模型豚鼠支气管痉挛模型 第10页，本讲稿共41页诱发性疾病模型的特点诱发性疾病模型的特点 模型复制时间短模型复制时间短 实验条件便于控制实验条件便于控制 可根据研究需要进行设计或改进可根据研究需要进行设计或改进 动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：诱发性疾病模型诱发性疾病模型第11页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物

11、模型的建立与应用：诱发性动物模型诱发性动物模型特别提示特别提示 大多数诱发性疾病模型是部分性或同形性模型，因为即使以相同的致病因素大多数诱发性疾病模型是部分性或同形性模型，因为即使以相同的致病因素作用于动物，所获结果通常与人类对应的疾病也不尽相同。几乎没有诱发性疾病作用于动物，所获结果通常与人类对应的疾病也不尽相同。几乎没有诱发性疾病模型能够完全模拟人类相应疾病的病因、病程和病理。模型能够完全模拟人类相应疾病的病因、病程和病理。诱发性疾病模型的关键是诱发性疾病（或异常）的病理和结果与模拟人类疾诱发性疾病模型的关键是诱发性疾病（或异常）的病理和结果与模拟人类疾病的情况相似。人类病的情况相似。人类

12、SARSSARS冠状病毒可以致恒河猴发病，但是其病变严重程度冠状病毒可以致恒河猴发病，但是其病变严重程度要明显轻，疾病的结局也显然不同。要明显轻，疾病的结局也显然不同。第12页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：自发性疾病模型自发性疾病模型自发性疾病模型自发性疾病模型：利用动物自然发生的遗传变异（突变）作：利用动物自然发生的遗传变异（突变）作为人类疾病的模型。现在已经记载和保存了数百个具有模拟人为人类疾病的模型。现在已经记载和保存了数百个具有模拟人类相似疾病状态的遗传性异常的品种和品系（类相似疾病状态的遗传性异常的品种和品系（see,e.g.,http:/www.jax

13、.org）。）。典型例子：典型例子：自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠 裸小鼠裸小鼠 第13页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：自发性疾病模型自发性疾病模型自发性疾病模型的特点自发性疾病模型的特点 自发性疾病模型通常是同源性模型，动物的疾病的表型表现与相应的人自发性疾病模型通常是同源性模型，动物的疾病的表型表现与相应的人类疾病相似。这种表型的相似性通常扩展到模型动物对治疗的反应与人类患类疾病相似。这种表型的相似性通常扩展到模型动物对治疗的反应与人类患者相似。自发性动物模型在人类疾病治疗方案的研发方面已经起到重要作用。者相似。自发性动物模型在人类疾病治疗方案的研发方面已经

14、起到重要作用。近交系小鼠的基因突变由于它们同时拥有相应的同类系或同品系，从而近交系小鼠的基因突变由于它们同时拥有相应的同类系或同品系，从而提供了优异的对照。因为近交系小鼠的疾病通常为一个受累基因或部位产生提供了优异的对照。因为近交系小鼠的疾病通常为一个受累基因或部位产生了变异，可同时研究与这些突变小鼠相同的遗传背景的参照品系。了变异，可同时研究与这些突变小鼠相同的遗传背景的参照品系。第14页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：自发性疾病模型自发性疾病模型特别提示特别提示 受损的基因或基因序列常常导致其他基因的激活，从而动员代偿代谢机制。这些受损的基因或基因序列常常导致其

15、他基因的激活，从而动员代偿代谢机制。这些代偿机制人类和动物模型之间可能不同。代偿机制人类和动物模型之间可能不同。多数情况下，具有自发性疾病的近交系动物的保种和繁殖困难，价格多数情况下，具有自发性疾病的近交系动物的保种和繁殖困难，价格较贵。较贵。有些自发性疾病模型不便于应用。例如，利用近交系动物自发性肿瘤模有些自发性疾病模型不便于应用。例如，利用近交系动物自发性肿瘤模型进行治疗研究，常常要观察型进行治疗研究，常常要观察1 1年才有肿瘤发生，而且肿瘤发生的时间、种年才有肿瘤发生，而且肿瘤发生的时间、种类和发生部位在个体之间常不一致，往往难于确诊和判定治疗效果。类和发生部位在个体之间常不一致，往往难

16、于确诊和判定治疗效果。第15页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：基因工程动物模型基因工程动物模型基因工程动物基因工程动物：指某些遗传性状通过基因工程手段而被人为：指某些遗传性状通过基因工程手段而被人为改造的动物。以对动物改造的手段不同可将其分为三种类型：改造的动物。以对动物改造的手段不同可将其分为三种类型：转基因动物（转基因动物（transgenic animal）基因敲除动物（基因敲除动物（gene knock-out animal）基因替换动物（基因替换动物（gene knock-in animal）第16页，本讲稿共41页转基因动物：通过实验手段将新的遗传物质导

17、入到动物胚胎细胞中，并能稳定遗传，转基因动物：通过实验手段将新的遗传物质导入到动物胚胎细胞中，并能稳定遗传，由此获得的动物称为转基因动物。由此获得的动物称为转基因动物。基因敲除动物：通过基因工程手段将已知基因去除，或用其他顺序相近基因取代，基因敲除动物：通过基因工程手段将已知基因去除，或用其他顺序相近基因取代，而获得的工程化动物。通常针对一个结构已知但功能未知的基因，通过观察基因而获得的工程化动物。通常针对一个结构已知但功能未知的基因，通过观察基因敲除动物的情况，推测相应基因的功能。敲除动物的情况，推测相应基因的功能。基因替换动物基因替换动物:与某个生理现象相关的两个基因中与某个生理现象相关的

18、两个基因中,一个基因的编码区被另一个基因的编码区被另一个基因的编码区所替代的工程化小鼠。一个基因的编码区所替代的工程化小鼠。动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：基因工程动物模型基因工程动物模型第17页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：基因工程动物模型基因工程动物模型基因工程动物模型的特点基因工程动物模型的特点 可按照研究目的进行设计和培育，其建立过程的本身就可可按照研究目的进行设计和培育，其建立过程的本身就可进行疾病机制的研究。进行疾病机制的研究。不但能从动物整体水平和组织器官水平上进行研究，而且不但能从动物整体水平和组织器官水平上进行研究，而且还可以深入到细

19、胞水平和分子水平，为发病机制、药物筛选还可以深入到细胞水平和分子水平，为发病机制、药物筛选和临床医学研究提供了比较理想的实验体系。和临床医学研究提供了比较理想的实验体系。转基因动物技术克服了物种之间的生殖隔离，实现了动物物种之转基因动物技术克服了物种之间的生殖隔离，实现了动物物种之间遗传物质的交换和重组。间遗传物质的交换和重组。第18页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：基因工程动物模型基因工程动物模型特别提示特别提示 从从理理论论上上讲讲，随随着着遗遗传传工工程程的的发发展展，已已有有可可能能在在体体外外培培育育的的哺哺乳乳动动物物细细胞胞中中对对任任何何一一个个或或

20、几几个个已已知知基基因因组组结结构构和和DNA序序列列的的位位点点进进行行各各种种类类型的遗传修饰。型的遗传修饰。基基因因调调控控机机制制十十分分复复杂杂，目目前前基基因因工工程程动动物物模模型型提提供供的的信信息息还还很很局局限限。例例如如，利利用用转转基基因因小小鼠鼠的的研研究究证证实实除除了了单单一一的的癌癌基基因因可可以以引引起起肿肿瘤瘤外外，癌癌基基因因之之间间的的协协同同作作用用也也可可能能导导致致肿肿瘤瘤的的发发生生。即即导导入入一一个个癌癌基基因因可可能能会会激激活活另另一一个个癌癌基基因因，从从而而导导致致了了特特异性肿瘤的发生。异性肿瘤的发生。第19页，本讲稿共41页阴性疾

21、病模型阴性疾病模型 Negative disease models 阴性疾病模型是指某一种类、品种或品系动物不发生某一疾病。例如，感染阴性疾病模型是指某一种类、品种或品系动物不发生某一疾病。例如，感染性疾病模型通常局限于有限的敏感动物，而其余的不反应动物种类可看作是这一性疾病模型通常局限于有限的敏感动物，而其余的不反应动物种类可看作是这一特殊人类病原微生物的阴性模型。阴性模型因此也包括表现对特定刺激缺乏反应特殊人类病原微生物的阴性模型。阴性模型因此也包括表现对特定刺激缺乏反应的动物。这类模型主要应用于探讨动物生理上对致病因素进行抵抗的机制。的动物。这类模型主要应用于探讨动物生理上对致病因素进行

22、抵抗的机制。动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：阴性疾病模型阴性疾病模型第20页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：罕见疾病模型罕见疾病模型罕见疾病模型罕见疾病模型 Orphan disease models 罕见疾病模型是指自然发生于动物体内的异常，以前在人类尚未发现，当人罕见疾病模型是指自然发生于动物体内的异常，以前在人类尚未发现，当人类出现相似的疾病后被确定为模型。类出现相似的疾病后被确定为模型。包括：马立克氏病（包括：马立克氏病（MarekMareks diseases disease）,多发性乳头瘤多发性乳头瘤（PapillomatosisPapill

23、omatosis）,牛海绵状脑病（牛海绵状脑病（bovine spongiform bovine spongiform encephalopathyencephalopathy）,绵羊脱髓鞘性脑白质炎（绵羊脱髓鞘性脑白质炎（Visna virus in sheepVisna virus in sheep）,和和猫白血病病毒感染（猫白血病病毒感染（feline leukemia virusfeline leukemia virus）。第21页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：动物实验结果的外推动物实验结果的外推从动物到人类的外推从动物到人类的外推 对动物实验结果不加批判

24、地应用是危险的。在动物体内无毒或无对动物实验结果不加批判地应用是危险的。在动物体内无毒或无效的药物在人类体内可能有毒或有效，反之亦然。效的药物在人类体内可能有毒或有效，反之亦然。人类在遗传上是高度变异的，同时伴随着文化、饮食和环境的差人类在遗传上是高度变异的，同时伴随着文化、饮食和环境的差异。很多实验动物在遗传变异性上与人类不同，尤其对于药理学和毒异。很多实验动物在遗传变异性上与人类不同，尤其对于药理学和毒理学模型可成为重要因素。理学模型可成为重要因素。第22页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：常用模型动物简介常用模型动物简介常用模型动物简介常用模型动物简介免免疫疫缺

25、缺陷陷动动物物（immunodeficient immunodeficient animalanimal）：指指由由于于先先天天遗遗传传突变或用人工方法造成免疫系统某种或多种成份缺陷的动物。突变或用人工方法造成免疫系统某种或多种成份缺陷的动物。悉悉生生动动物物（gnotobiotic gnotobiotic animalanimal）：体体内内带带有有确确知知的的微微生生物物的的动动物。为将已知微生物投入无菌动物体内形成。物。为将已知微生物投入无菌动物体内形成。第23页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：免疫缺陷动物免疫缺陷动物免疫缺陷动物分类免疫缺陷动物分类 先天性免

26、疫缺陷动物：先天性免疫缺陷动物：T淋巴细胞免疫缺陷；淋巴细胞免疫缺陷；B淋巴细胞淋巴细胞免疫缺陷；免疫缺陷；NK细胞免疫缺陷；联合免疫缺陷细胞免疫缺陷；联合免疫缺陷 获得性免疫缺陷动物：获得性免疫缺陷动物：黑猩猩黑猩猩HIV感染；有蹄动物慢病毒感染；有蹄动物慢病毒感染；猴感染；猴AIDS；猫猫FeLV病毒感染；小鼠病毒感染；小鼠AIDS模型模型 第24页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：免疫缺陷动物免疫缺陷动物裸小鼠（裸小鼠（nude mice）裸体（裸体（nude）、无胸腺（、无胸腺（athymus）。）。缺乏成熟缺乏成熟T细胞的辅助、抑制及杀伤功能，因而细胞免疫力

27、低细胞的辅助、抑制及杀伤功能，因而细胞免疫力低下。下。B淋巴细胞正常，但功能不完善。淋巴细胞正常，但功能不完善。成年裸小鼠（成年裸小鼠（6 68 8weekweek）较普通小鼠有较高水平的较普通小鼠有较高水平的NKNK细胞活细胞活性，但幼鼠（性，但幼鼠（3 34 4weekweek）的的NKNK细胞活性低下。细胞活性低下。采用屏障环境或隔离器饲养，采用屏障环境或隔离器饲养，生产上一般采用纯合型雄鼠与生产上一般采用纯合型雄鼠与杂合型雌鼠交配，可获杂合型雌鼠交配，可获1/21/2纯合型仔代。纯合型仔代。第25页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：免疫缺陷动物免疫缺陷动物SC

28、ID小鼠（小鼠（severe combined immune deficiency）SCID小鼠小鼠T淋巴淋巴细胞和细胞和B淋巴淋巴细胞大大减少，细胞和体液免疫功细胞大大减少，细胞和体液免疫功能均缺陷，但巨噬细胞和能均缺陷，但巨噬细胞和NK细胞功能未受影响。细胞功能未受影响。SCID小鼠极易死于感染，因而必须饲养在屏障环境或隔离器小鼠极易死于感染，因而必须饲养在屏障环境或隔离器内，两性均可生育，寿命可达内，两性均可生育，寿命可达1年以上。年以上。广泛应用于免疫细胞分化和功能，异种免疫功能重建，人单抗生产，广泛应用于免疫细胞分化和功能，异种免疫功能重建，人单抗生产，人类自身免疫性疾病及免疫缺陷性

29、疾病，病毒学及肿瘤学等方面的研人类自身免疫性疾病及免疫缺陷性疾病，病毒学及肿瘤学等方面的研究。究。第26页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：免疫缺陷动物免疫缺陷动物CBA/NCBA/N小鼠小鼠 B B淋巴细胞功能减退，为淋巴细胞功能减退，为X-X-链隐性突变系，基因符号链隐性突变系，基因符号xidxid。纯和型雌鼠（纯和型雌鼠（xid/xidxid/xid）和杂和型雄鼠（）和杂和型雄鼠（xid/yxid/y）对）对IIII型抗原型抗原（非胸腺依赖性抗原，葡聚糖、肺炎球菌脂多糖以及双链（非胸腺依赖性抗原，葡聚糖、肺炎球菌脂多糖以及双链DNADNA等）等）没有反应；对胸腺

30、依赖性抗原缺乏抗体反应；血清中没有反应；对胸腺依赖性抗原缺乏抗体反应；血清中IgG3IgG3、IgMIgM低下。低下。T T淋巴细胞功能正常，是研究淋巴细胞功能正常，是研究B B淋巴细胞发生、功能与异质性的理想淋巴细胞发生、功能与异质性的理想模型。模型。第27页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：悉生动物动物模型的建立与应用：悉生动物悉生动物学悉生动物学是专门研究实验动物在生产与应用过程中的是专门研究实验动物在生产与应用过程中的生物控制，研究寄生体对实验动物宿主的生物学特征、生物控制，研究寄生体对实验动物宿主的生物学特征、生产繁殖和科学实验的影响，以及悉生动物在生命科学生产繁殖和科学实验的影

31、响，以及悉生动物在生命科学研究中的应用等，它是从实验动物学中新崛起的一个学研究中的应用等，它是从实验动物学中新崛起的一个学科。科。第28页，本讲稿共41页19451945年，年，ReyniersReyniers等率先人工培育繁殖无菌大鼠获得成功。此后，相等率先人工培育繁殖无菌大鼠获得成功。此后，相继有人工培育成功无菌鸡、小鼠、豚鼠、兔、猪、马、牛等的报道。继有人工培育成功无菌鸡、小鼠、豚鼠、兔、猪、马、牛等的报道。二十世纪二十世纪8080年代初，我国实验动物工作者开始涉足悉生动物学技术领年代初，我国实验动物工作者开始涉足悉生动物学技术领域，相继自行培育出无菌大鼠、豚鼠、金黄地鼠、兔和犬等动物，

32、在域，相继自行培育出无菌大鼠、豚鼠、金黄地鼠、兔和犬等动物，在某些领域达到国际先进水平。某些领域达到国际先进水平。二十世纪六十年代开始，由对无菌动物的人工培育、保持及其生物学二十世纪六十年代开始，由对无菌动物的人工培育、保持及其生物学特性的研究，逐步转向以无菌动物为模型的医学研究。特别是在免疫特性的研究，逐步转向以无菌动物为模型的医学研究。特别是在免疫学、微生态学方面起到开创性作用。学、微生态学方面起到开创性作用。动物模型的建立与应用：动物模型的建立与应用：悉生动物悉生动物第29页，本讲稿共41页无菌动物的生物学特征无菌动物的生物学特征 普通动物长期与寄生体相互作用，成为生物复合体，并形成自身

33、的生物普通动物长期与寄生体相互作用，成为生物复合体，并形成自身的生物学特性。排除了寄生体作用的无菌动物，其生物学特性又与普通动物形成明学特性。排除了寄生体作用的无菌动物，其生物学特性又与普通动物形成明显差别。显差别。寿命比普通动物延长近寿命比普通动物延长近1/3，产子数少，而成活率高。，产子数少，而成活率高。肠壁薄、肌层欠发达，肠绒毛稀疏、粘膜固有层网状内皮细胞稀少，肠壁肠壁薄、肌层欠发达，肠绒毛稀疏、粘膜固有层网状内皮细胞稀少，肠壁组织胺含量低，肠蠕动弱缓、易患肠套叠，盲肠巨大。组织胺含量低，肠蠕动弱缓、易患肠套叠，盲肠巨大。动物模型的建立与应用：悉生动物动物模型的建立与应用：悉生动物第30

34、页，本讲稿共41页无菌动物的生物学特征无菌动物的生物学特征 胸腺、脾脏和淋巴结重量轻，淋巴小结界限不明显，生发中心不发达，淋巴细胞稀少。胸腺、脾脏和淋巴结重量轻，淋巴小结界限不明显，生发中心不发达，淋巴细胞稀少。血液白细胞总数、血液白细胞总数、球蛋白、溶菌酶、嗜中性粒白细胞、球蛋白、溶菌酶、嗜中性粒白细胞、CO2分压均低于普分压均低于普通动物，而通动物，而O2分压却较高。心脏较小，心血输出量明显低。耗氧量低，肺分压却较高。心脏较小，心血输出量明显低。耗氧量低，肺泡和微血管壁薄。泡和微血管壁薄。抗辐射能力强，无肠道菌辐射损伤后的影响。抗辐射能力强，无肠道菌辐射损伤后的影响。动物模型的建立与应用：

35、悉生动物动物模型的建立与应用：悉生动物第31页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：肿瘤动物模型动物模型的建立与应用：肿瘤动物模型 肿瘤动物模型肿瘤动物模型 实验肿瘤学的创立已有近百年的历史，实验动物肿瘤模型在肿瘤的病实验肿瘤学的创立已有近百年的历史，实验动物肿瘤模型在肿瘤的病因学、发病机理、实验治疗和新抗癌药物的研究中发挥了重要作用。实验因学、发病机理、实验治疗和新抗癌药物的研究中发挥了重要作用。实验动物的肿瘤模型可以概括地分为以下三类：动物的肿瘤模型可以概括地分为以下三类：动物移植性肿瘤动物移植性肿瘤 人体肿瘤的异种移植人体肿瘤的异种移植 原位发生的动物肿瘤原位发生的动物肿瘤第32页，本讲

36、稿共41页动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤移植性肿瘤的研究最早见于移植性肿瘤的研究最早见于1889年，至今已建立年，至今已建立500多个动物移多个动物移植性肿瘤的瘤株，但常用的只有植性肿瘤的瘤株，但常用的只有40余种，国内常用的有余种，国内常用的有10余种。余种。目前临床上所用的抗肿瘤药物中，大多数是经动物移植目前临床上所用的抗肿瘤药物中，大多数是经动物移植性肿瘤治疗试验而筛选出来的，所有在临床上对人体肿瘤有性肿瘤治疗试验而筛选出来的，所有在临床上对人体肿瘤有抑制作用的物质，对动物移植性肿瘤均有作用，反之，在动抑制作用的物质，对动物移植性肿瘤均有作用，反

37、之，在动物移植性肿瘤上得到的结果，经常做为药物临床试验的基础。物移植性肿瘤上得到的结果，经常做为药物临床试验的基础。第33页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤常用动物移植性肿瘤常用动物移植性肿瘤肿瘤名称肿瘤名称 代号宿主代号宿主 取瘤时间（取瘤时间（d）接种量（接种量（ml）艾氏腹水癌艾氏腹水癌EACEAC KMKM小鼠或小鼠或 6-96-9 0.20.2（1:1-41:1-4）其他小白鼠其他小白鼠肉瘤肉瘤180180 S180S180 同上同上 同上同上 0.20.2（1:3-41:3-4）或）或 瘤块瘤块(直径直径2-3mm)2-3mm

38、)肝癌肝癌H22 H22 H22 H22 同上同上 7-11 7-11 同上同上LewisLewis肺癌肺癌 Lewis C57BL/6Lewis C57BL/6小鼠小鼠 10-14 0.210-14 0.2（1:1-31:1-3）或）或 瘤块瘤块(直径直径2-3mm)2-3mm)第34页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤常用动物移植性肿瘤常用动物移植性肿瘤(续续)肿瘤名称肿瘤名称 代号宿主代号宿主 取瘤时间（取瘤时间（d）接种量（接种量（ml）黑色素瘤黑色素瘤16 B16 C57BL/6小鼠小鼠 15-200.2（1:1-3）或）或 瘤块

39、瘤块(直径直径2-3mm)白血病白血病 615 L615 615小鼠小鼠 6-7 0.1-0.2白血病白血病 388 P388 DBA/2小鼠小鼠 6-8 0.2（1:3-4）白血病白血病 1210 L1210 同上同上 同上同上 同上同上瓦克氏肉瘤瓦克氏肉瘤 W256 Wistar大鼠或大鼠或 同上同上 0.2-0.5（1:3）256 其他大白鼠其他大白鼠第35页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤动物模型的建立与应用：动物移植性肿瘤动物移植性肿瘤的特点动物移植性肿瘤的特点 模型复制简便。模型复制简便。接种成活率高，可以同种或同品系动物中连续接种成活率高，可以同种或同品系动物

40、中连续移植，长期供实验用，也可以以液氮保存瘤种。移植，长期供实验用，也可以以液氮保存瘤种。实验周期短。实验周期短。生长特性与人体肿瘤有差别。生长特性与人体肿瘤有差别。没有单一的瘤株对所有的抗肿瘤药物都敏感。没有单一的瘤株对所有的抗肿瘤药物都敏感。第36页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：人体肿瘤异种移植动物模型的建立与应用：人体肿瘤异种移植人体肿瘤的异种移植模型人体肿瘤的异种移植模型 将将人人体体肿肿瘤瘤移移植植于于免免疫疫缺缺陷陷的的动动物物体体内内，因因为为保保持持着着人人体体肿肿瘤瘤的的组组织织学学、免疫学及生物学特性，用于研究药物对人体肿瘤的作用将更有代表性。免疫学及生物学特性，用

41、于研究药物对人体肿瘤的作用将更有代表性。用人癌组织移植裸鼠，移植的成功率是用人癌组织移植裸鼠，移植的成功率是28.3%。由由成成株株的的人人癌癌细细胞胞移移植植裸裸鼠鼠，成成功功率率一一般般可可达达90%，目目前前世世界界上上已已建建立立的的人人恶恶性性肿肿瘤瘤细细胞胞系系不不胜胜可可数数，这这种种途途径径是是现现在在最最常常采采用用的的建建立立人人类类肿肿瘤瘤异异种种移移植模型的方法。植模型的方法。SCID小小鼠鼠等等联联合合免免疫疫缺缺陷陷小小鼠鼠、裸裸大大鼠鼠等等也也常常用用于于人人体体肿肿瘤瘤的的异异种种移移植植研研究。究。第37页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：原发性动物肿瘤模

42、型动物模型的建立与应用：原发性动物肿瘤模型原位发生的动物肿瘤原位发生的动物肿瘤 动物自发性肿瘤动物自发性肿瘤 化学致癌物诱发的动物肿瘤化学致癌物诱发的动物肿瘤 动物移植性肿瘤的原位移植动物移植性肿瘤的原位移植 第38页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：原发性动物肿瘤模型动物模型的建立与应用：原发性动物肿瘤模型动物自发性肿瘤的特点动物自发性肿瘤的特点 肿肿瘤瘤发发生生学学及及细细胞胞动动力力学学特特点点与与人人类类肿肿瘤瘤较较接接近近，而而且且这这类类模型便于进行慢性治疗和综合治疗研究。模型便于进行慢性治疗和综合治疗研究。其其病病因因与与遗遗传传有有关关，而而人人类类肿肿瘤瘤很很少少由由遗遗

43、传传起起决决定定性性多多用。用。通通常常动动物物个个体体之之间间肿肿瘤瘤的的生生长长速速度度差差异异较较大大，难难于于评评价价治治疗疗效效果。果。第39页，本讲稿共41页动物模型的建立与应用：原发性动物肿瘤模型动物模型的建立与应用：原发性动物肿瘤模型化学致癌物诱发动物肿瘤化学致癌物诱发动物肿瘤的特点的特点 瘤瘤细细胞胞增增殖殖动动力力学学与与人人类类肿肿瘤瘤较较接接近近，是是癌癌变变机机理理及及癌癌前阻断研究的理想模型。前阻断研究的理想模型。难难于于观观察察肿肿瘤瘤的的动动态态发发生生、发发展展，常常缺缺乏乏客客观观测测量量肿肿瘤瘤发发生生、发发展或退缩的指标。展或退缩的指标。诱发肿瘤需时较长，动物肿瘤的发生往往先后不齐。诱发肿瘤需时较长，动物肿瘤的发生往往先后不齐。第40页，本讲稿共41页谢谢！谢谢！第41页，本讲稿共41页