第四章注射剂与滴眼剂优秀PPT.ppt
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1、第四章 注射剂与滴眼剂第一页,本课件共有79页重点内容重点内容1 1、掌握注射剂的定义、特点和分类;注射剂的、掌握注射剂的定义、特点和分类;注射剂的质量要求;热原的概念、组成和性质;污染热质量要求;热原的概念、组成和性质;污染热源的途径、去除热原的方法和检查热原的方法;源的途径、去除热原的方法和检查热原的方法;注射剂的生产工艺流程滴眼剂的质量要求。注射剂的生产工艺流程滴眼剂的质量要求。2 2、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、注、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、注射剂的制备环节;输液剂生产中常出现的问题及射剂的制备环节;输液剂生产中常出现的问题及解决办法。解决办法。3 3、了解空气净化技
2、术、滴眼剂的制备方法及、了解空气净化技术、滴眼剂的制备方法及各种附加剂。各种附加剂。第二页,本课件共有79页一、注射剂的定义、特点和分类一、注射剂的定义、特点和分类定义定义:注射剂(:注射剂(injectioninjection)是指药物制成的)是指药物制成的供供注入人体内注入人体内的的灭菌灭菌溶液、乳状液或混悬溶液、乳状液或混悬液,以及供临用前配成溶液或混悬液的液,以及供临用前配成溶液或混悬液的无无菌菌粉末或浓溶液的无菌制剂。粉末或浓溶液的无菌制剂。第三页,本课件共有79页注射剂的特点注射剂的特点优点:优点:1 1、给药剂量准确、药物作用迅速可靠、给药剂量准确、药物作用迅速可靠2 2、适用于
3、不宜口服的药物、适用于不宜口服的药物3 3、适用于不能口服给药的病人、适用于不能口服给药的病人4 4、局部定位作用、局部定位作用缺点:缺点:1 1、不如口服给药安全、不如口服给药安全2 2、使用不便且产生疼痛、使用不便且产生疼痛3 3、制备过程复杂、制备过程复杂第四页,本课件共有79页按分散系统按分散系统分类分类溶液型溶液型注射用无菌粉末注射用无菌粉末乳浊型乳浊型混悬型混悬型 水难溶性药物或注射后要求延长药效水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物,可制成水或油的混悬液,作用的药物,可制成水或油的混悬液,如醋酸可的松注射液。这类注射剂一如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。般仅供肌
4、内注射。水不溶性液体药物,根水不溶性液体药物,根据医疗需要可以制成乳据医疗需要可以制成乳剂型注射剂,例如胶丁剂型注射剂,例如胶丁钙注射液和静脉注射脂钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。肪乳剂等。第五页,本课件共有79页注射剂的给药途径注射剂的给药途径根据医疗上的需要,注射剂的给药途径主根据医疗上的需要,注射剂的给药途径主要有:要有:静脉注射静脉注射椎管注射椎管注射肌内注射肌内注射皮下注射皮下注射皮内注射皮内注射第六页,本课件共有79页1 1、静脉注射:、静脉注射:分为静脉推注和静脉滴注。分为静脉推注和静脉滴注。静脉推注用量小,一般静脉推注用量小,一般550ml550ml;静脉滴注;静脉滴注用量大,多
5、达数千毫升。用量大,多达数千毫升。静脉注射药效快,常作急救、补充体液以及静脉注射药效快,常作急救、补充体液以及供给营养的手段,大多为水溶液。供给营养的手段,大多为水溶液。油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注射。油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注射。凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性的药物均不宜作静脉注射。的药物均不宜作静脉注射。第七页,本课件共有79页2 2、椎管腔注射、椎管腔注射 由于神经组织比较敏感,脊由于神经组织比较敏感,脊髓液循环较慢,渗透压的紊乱,能很快引起髓液循环较慢,渗透压的紊乱,能很快引起头痛和呕吐,所以椎管腔注射质量应严格控头痛和呕吐,所以
6、椎管腔注射质量应严格控制,其渗透压应与脊椎液相等,体积在制,其渗透压应与脊椎液相等,体积在10ml10ml以下。以下。第八页,本课件共有79页3 3、肌内注射、肌内注射 肌内注射一次剂量一般在肌内注射一次剂量一般在5ml5ml以下,除水溶液外,油溶液、混悬液和以下,除水溶液外,油溶液、混悬液和中药注射剂均可作肌内注射。中药注射剂均可作肌内注射。第九页,本课件共有79页4 4、皮下注射、皮下注射 注射于真皮和肌内之间,药注射于真皮和肌内之间,药物吸收速度稍慢,物吸收速度稍慢,注射剂量通常为注射剂量通常为12ml12ml,皮下注射剂主要是皮下注射剂主要是水溶液水溶液。第十页,本课件共有79页 5
7、5皮内注射皮内注射 皮内注射系将药液注射于表皮皮内注射系将药液注射于表皮和真皮之间,一次注射量在和真皮之间,一次注射量在0.2ml0.2ml以下,常以下,常用于用于过敏性试验或疾病诊断过敏性试验或疾病诊断,如青霉素皮试,如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。液和旧结核菌素稀释液。第十一页,本课件共有79页注射剂的质量要求注射剂的质量要求无菌无菌无热原无热原澄明澄明安全安全渗透压合适渗透压合适pHpH适宜适宜稳定性好稳定性好降压物质符合规定降压物质符合规定第十二页,本课件共有79页 由于注射剂直接注入人体内部,所以必由于注射剂直接注入人体内部,所以必须确保注射剂的质量,注射剂的质量要求有:须确保注射
8、剂的质量,注射剂的质量要求有:1 1无菌无菌 注射剂成品中不应含有任何活的注射剂成品中不应含有任何活的微生物,不管用什么方法制备都必须达到药微生物,不管用什么方法制备都必须达到药典无菌检查的要求。典无菌检查的要求。第十三页,本课件共有79页2 2无热原无热原 无热原是注射剂的重要质量指标,无热原是注射剂的重要质量指标,特别是用量大的,供静脉注射及脊椎腔注射特别是用量大的,供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂,均需进行热原检查,合格后方的药物制剂,均需进行热原检查,合格后方能使用。能使用。3 3澄明度澄明度 注射溶液要在规定的条件下检查,注射溶液要在规定的条件下检查,不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于
9、微粒引不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害,目前对澄明度的要求入人体所造成的危害,目前对澄明度的要求愈来愈严。愈来愈严。4 4安全性安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应,特别是非水溶媒及一些附加剂,生毒性反应,特别是非水溶媒及一些附加剂,必须经过必要的动物实验,确保使用安全。必须经过必要的动物实验,确保使用安全。第十四页,本课件共有79页5 5渗透压渗透压 注射剂要有一定的渗透压,其渗透压要求注射剂要有一定的渗透压,其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。与血浆的渗透压相等或接近。6 6pHpH 注射剂的注射剂的pHpH要求与血液相等或接
10、近,血液要求与血液相等或接近,血液pH 7.4pH 7.4,注射剂一般控制在,注射剂一般控制在4949的范围内。的范围内。7 7稳定性稳定性 注射剂多系水溶液,而且从制造到使用需注射剂多系水溶液,而且从制造到使用需要经过一段时间,所以稳定性问题比其它剂型突出,要经过一段时间,所以稳定性问题比其它剂型突出,故要求注射剂具有必要的故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性物理稳定性和化学稳定性,确保产品在贮存期内安全有效。确保产品在贮存期内安全有效。8 8降压物质降压物质 有些注射液,如复方氨基酸注射液,有些注射液,如复方氨基酸注射液,其降压物质必须符合规定,以保证用药安全。其降压物质必须符合规
11、定,以保证用药安全。第十五页,本课件共有79页第二节第二节 热原热原(pyrogens)(pyrogens)定义:是微生物的代谢产物,能引起定义:是微生物的代谢产物,能引起恒温恒温动物和人体体温异常升高动物和人体体温异常升高的致热性物质。的致热性物质。当含有热原的输液注入人体,约当含有热原的输液注入人体,约30min30min后,人体即产生发冷、寒战、体温后,人体即产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应。升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应。第十六页,本课件共有79页安徽华源公司安徽华源公司20062006年年6 6月份以后生产了约月份以后生产了约368368万万瓶瓶欣弗欣弗
12、,其中约,其中约318318万万瓶销往全国瓶销往全国2626个省个省,当时有,当时有140140多万多万瓶得到控制,还有瓶得到控制,还有178178万瓶万瓶不在控制范围内,共造成不在控制范围内,共造成7 7人死亡人死亡:哈尔滨一名哈尔滨一名6 6岁女孩导致死亡;湖北宜昌岁女孩导致死亡;湖北宜昌1 1人死亡;河北沧州一人死亡;河北沧州一7070多岁男性死亡;陕多岁男性死亡;陕西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡;湖南西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡;湖南张家界市一老教师注射张家界市一老教师注射“欣弗欣弗”后死亡,后死亡,四川一老人输液后死亡;辽宁一老人滴注四川一老人输液后死亡;辽宁一老人滴注欣弗身亡。欣
13、弗身亡。第十七页,本课件共有79页第十八页,本课件共有79页关于此次事件处理的结果:一、由安徽省关于此次事件处理的结果:一、由安徽省食品药品监督管理局没收该企业违法所得,食品药品监督管理局没收该企业违法所得,并处并处2 2倍罚款;二、责成安徽省食品药品监倍罚款;二、责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿,收回该企督管理局监督该企业停产整顿,收回该企业的大容量注射剂业的大容量注射剂药品药品GMPGMP证书证书;三、;三、由国家食品药品监督管理局撤销该企业的由国家食品药品监督管理局撤销该企业的“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”(欣弗)(欣弗)药品的批准文号,委托安徽省
14、食品药品监药品的批准文号,委托安徽省食品药品监督管理局收回批件;四、对安徽华源召回督管理局收回批件;四、对安徽华源召回的的“欣弗欣弗”药品,由安徽省药监部门依法药品,由安徽省药监部门依法监督销毁。监督销毁。第十九页,本课件共有79页对责任人的处理:安徽华源生物药业有限公司对责任人的处理:安徽华源生物药业有限公司总经理裘祖贻、常务副总经理周仓等人对不良总经理裘祖贻、常务副总经理周仓等人对不良事件负有主要领导责任和直接责任,给予撤销事件负有主要领导责任和直接责任,给予撤销职务处分。企业法人代表孙莹对职务处分。企业法人代表孙莹对“欣弗欣弗”不良不良事件负有重要领导责任,给予记大过处分。事件负有重要领
15、导责任,给予记大过处分。安徽省阜阳市食品药品监督管理局局长张安徽省阜阳市食品药品监督管理局局长张国栋,对事件的发生负有重要领导责任,给予国栋,对事件的发生负有重要领导责任,给予行政警告处分。副局长尚文学给予行政记过处行政警告处分。副局长尚文学给予行政记过处分,药品安全监管科科长宁宇南,给予行政记分,药品安全监管科科长宁宇南,给予行政记大过处分。大过处分。第二十页,本课件共有79页第二十一页,本课件共有79页一、热原的组成和性质一、热原的组成和性质(一)、(一)、热原的组成热原的组成 热原是微生物的一热原是微生物的一种内毒素,它存在于细菌的细胞和固体膜种内毒素,它存在于细菌的细胞和固体膜之间。内
16、毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物,其中脂多糖是内毒素的所组成的复合物,其中脂多糖是内毒素的主要成分,具有特别强的热压活性,因而主要成分,具有特别强的热压活性,因而大致可以认为大致可以认为内毒素热原脂多糖。内毒素热原脂多糖。第二十二页,本课件共有79页脂多糖的化学组成因菌种不同而异,脂多糖的化学组成因菌种不同而异,从大肠杆菌分出来的脂多糖中有从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68696869的糖的糖(葡萄糖、半乳糖、庚葡萄糖、半乳糖、庚糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)。12131213的类脂化合物。的类脂化合物。7 7的有机磷和其的有机磷
17、和其它一些成分。热原的分子量一般为它一些成分。热原的分子量一般为101010105 5左右。左右。第二十三页,本课件共有79页(二)热原的性质(二)热原的性质(1 1)耐热性)耐热性 热原在热原在6060加热加热1h1h不受影响,不受影响,100100也不会发生热解,在也不会发生热解,在2803428034小小时,时,25030452503045分钟或分钟或65016501分钟可分钟可使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热使热原彻底破坏。虽然已经发现某些热原具有热不稳定性,但在通常注射剂灭原具有热不稳定性,但在通常注射剂灭菌的条件下,往往不足以使热原破坏,菌的条件下,往往不足以使热原破坏,这点必须
18、引起注意。这点必须引起注意。第二十四页,本课件共有79页(2 2)滤过性)滤过性 热原体积小,约在热原体积小,约在15nm15nm之之间,故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜,间,故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜,也不能截留。但活性炭可以吸附热原。也不能截留。但活性炭可以吸附热原。(3)(3)水溶性水溶性 热原能溶于水。热原能溶于水。(4)(4)不挥发性不挥发性 热原本身不挥发,但在蒸馏时,热原本身不挥发,但在蒸馏时,往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水,故应设往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水,故应设法防止。法防止。(5)(5)其它其它 热原能被强酸、强碱所破坏,也能热原能被强酸、强碱所破坏,也能被强氧化剂如
19、高锰酸钾或过氧化氢所钝化,被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化,超声波也能破坏热原超声波也能破坏热原第二十五页,本课件共有79页二、污染热原的途径二、污染热原的途径 (1)(1)从溶剂中带入:从溶剂中带入:这是注射剂出现热原的这是注射剂出现热原的主要原因。蒸馏器结构不合理,操作不当,主要原因。蒸馏器结构不合理,操作不当,注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水,最好随蒸随用。使用新鲜注射用水,最好随蒸随用。(2)(2)从原料中带入:从原料中带入:容易滋长微生物的药物容易滋长微生物的药物如葡萄糖因贮存年久包装损坏经常污染热如葡萄糖因贮存年久包装
20、损坏经常污染热原。用生物方法制造的品种如右旋糖苷、水原。用生物方法制造的品种如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物常因致热物质末除尽解蛋白或抗生素等药物常因致热物质末除尽而引起发热反应而引起发热反应。第二十六页,本课件共有79页第二十七页,本课件共有79页(3 3)从容器、用具、管道和装置等带入:)从容器、用具、管道和装置等带入:因此在生产中对这些容器用具等物要认真处因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理,合格后方能使用。理,合格后方能使用。(4 4)制备过程中的污染:)制备过程中的污染:制备过程中,由制备过程中,由于室内卫生条件差,操作时间过长,装置不于室内卫生条件差,操作时间过长,装置不密闭
21、,均增加污染细菌的机会,而可能产生密闭,均增加污染细菌的机会,而可能产生热原。热原。(5)(5)从输液器带入:从输液器带入:有时输液本身不含热原,有时输液本身不含热原,但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具(如输液瓶、输液管等如输液瓶、输液管等)污染所致。污染所致。第二十八页,本课件共有79页三、去除热原的方法三、去除热原的方法(1)(1)高温法高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃对于注射用的针筒或其他玻璃器皿,在洗涤干燥后,于器皿,在洗涤干燥后,于250250加热加热3030分分钟以上,可以破坏热原。钟以上,可以破坏热原。(2)(2)酸碱法酸碱法 玻璃容器
22、、用具还可用重铬酸玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,可将热钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,可将热原破坏。原破坏。第二十九页,本课件共有79页(3)(3)吸附法吸附法 常用的吸附剂有活性炭,活常用的吸附剂有活性炭,活性炭对热原较强的吸附作用,同时有功性炭对热原较强的吸附作用,同时有功滤脱色作用,所以在注射剂中使用较广。滤脱色作用,所以在注射剂中使用较广。常用量为常用量为0.10.50.10.5。此外还可用活性此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原。炭与白陶土合用除去热原。(4 4)离子交换法)离子交换法 国内有用国内有用301301#弱碱性弱碱性阳离子交换树脂阳离子交换树脂10
23、10与与122122#弱酸性阳离弱酸性阳离子交换树脂子交换树脂8 8成功地除去丙种胎盘球蛋成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。白注射液中的热原。第三十页,本课件共有79页(5)(5)凝胶滤过法凝胶滤过法 国内有用二乙氨基乙基国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶(分子筛分子筛)制备无热原去离子制备无热原去离子水。水。(6 6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜或聚)用反渗透法通过三醋酸纤维膜或聚酰胺膜除去热原酰胺膜除去热原 是近几年发展起来有实是近几年发展起来有实用价值的新方法。此外,超过滤法也能用价值的新方法。此外,超过滤法也能除去热原。除去热原。第三十一页,本课件共有79页四、检查热原的方法
24、四、检查热原的方法(一)热原检查法:(一)热原检查法:热原检查目前各国药热原检查目前各国药典法定的办法仍为典法定的办法仍为家家兔法兔法。选用家兔作试。选用家兔作试验动物,是因为家兔验动物,是因为家兔对热原的反应和人是对热原的反应和人是相同的。具体试验方相同的。具体试验方法和结果判断标准参法和结果判断标准参看看中国药典中国药典20102010年年版版二部附录。二部附录。第三十二页,本课件共有79页为了对试验家兔得到一致的结果,关键为了对试验家兔得到一致的结果,关键是是动物状况、房屋条件和操作动物状况、房屋条件和操作。为此目前。为此目前已采用已采用直肠热电偶直肠热电偶代替代替直肠温度计直肠温度计,
25、热电,热电偶在整个实验中固定在直肠内,其温度偶在整个实验中固定在直肠内,其温度可在仪表中显示出来。因而免除对单个可在仪表中显示出来。因而免除对单个家兔温度多次测量操作。家兔温度多次测量操作。第三十三页,本课件共有79页(二)细菌内毒素检查法(二)细菌内毒素检查法定义定义:利用鲎试剂与细菌内毒素产生:利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理,以判断供试品中凝集反应的机理,以判断供试品中细细菌内毒素的限量菌内毒素的限量是否符合规定的一种是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位(方法。内毒素的量用内毒素单位(EUEU)表示。)表示。第三十四页,本课件共有79页中国药典中国药典20102010年
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