氨基糖苷大环内酯精选课件.ppt
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1、关于氨基糖苷大环内酯第一页,本课件共有83页(16元环)元环)大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素是一类具有是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类:红霉素第一代大环内酯类:红霉素乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素麦迪霉素吉他霉素吉他霉素交沙霉素交沙霉素(14元环)元环)第二代大环内酯类:克拉霉素第二代大环内酯类:克拉霉素罗红霉素罗红霉素阿奇霉素阿奇霉素罗他霉素罗他霉素(14元环)元环)(15元环)元环)(16元环)元环)第三代大环内酯类第三代大环内酯类泰利霉素泰利霉素第二页,本课件共有83页14元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素第三页,本课
2、件共有83页15元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素阿奇霉素阿奇霉素第四页,本课件共有83页16元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素第五页,本课件共有83页1.抗菌谱:与青霉素相似而略广抗菌谱:与青霉素相似而略广G+球菌球菌:金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等:金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等G+杆菌杆菌:白喉杆菌、破伤风杆菌等:白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌等:脑膜炎双球菌、淋球菌等螺旋体螺旋体放线菌放线菌某些某些G-杆菌杆菌:百日咳杆菌、弯曲杆菌等:百日咳杆菌、弯曲杆菌等军团菌首选军团菌首选支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体厌氧菌厌氧菌
3、相似:略广:抗菌作用 第六页,本课件共有83页抗菌机制抗菌机制14元大环内酯类阻断肽酰基元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位移位16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应不可逆地结合到细菌核糖体不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上,抑制细菌蛋白质的合成亚基的靶位上,抑制细菌蛋白质的合成第七页,本课件共有83页抗菌机制抗菌机制抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成林可霉素林可霉素、克林霉素克林霉素、氯霉素氯霉素在细菌核糖体在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近,亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近,合用时可能发生拮抗作用合用时可能发生拮抗作用通常为抑菌
4、作用,高浓度时为杀菌作用。通常为抑菌作用,高浓度时为杀菌作用。第八页,本课件共有83页耐药机制耐药机制n产生灭活酶产生灭活酶:酯酶、磷酸化酶、葡萄糖:酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶酶、乙酰转移酶n靶位的结构改变靶位的结构改变:药物结合部位甲基化:药物结合部位甲基化n摄入减少摄入减少n外排增多外排增多对大环内酯类对大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳菌素耐药链阳菌素耐药第九页,本课件共有83页药代动力学药代动力学n吸收吸收:红霉素红霉素不耐酸,不能口服,其他均不耐酸,不能口服,其他均能口服。食物干扰能口服。食物干扰红霉素红霉素和和阿奇霉素阿奇霉素的吸的吸收,但能增加收,但能增加克拉霉素克
5、拉霉素的吸收的吸收n分布分布:能广泛分布到除脑脊液以外的各种:能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织体液和组织n代谢代谢:红霉素红霉素在肝脏代谢;在肝脏代谢;阿奇霉素阿奇霉素不在不在肝内代谢,胆汁、尿液排泄肝内代谢,胆汁、尿液排泄n排泄排泄:红霉素红霉素和和阿奇霉素阿奇霉素主要以活性形式主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中聚积和分泌在胆汁中第十页,本课件共有83页红霉素红霉素体内过程体内过程n口服不耐酸口服不耐酸n体内分布广泛,可透过胎盘进入胎儿,但体内分布广泛,可透过胎盘进入胎儿,但难进入脑脊液难进入脑脊液n主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢n胆汁排泄胆汁排泄 第十一页,本课件共有83页红霉素红霉素
6、抗菌谱:抗菌谱:nG+菌菌如耐药金葡菌、链球菌如耐药金葡菌、链球菌nG-菌菌如脑膜炎球菌、布氏杆菌及军团菌如脑膜炎球菌、布氏杆菌及军团菌n肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、螺肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、螺旋体、衣原体旋体、衣原体n厌氧菌(除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外)厌氧菌(除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外)抗菌效力抗菌效力红霉素红霉素(对对G+菌菌)2.不良反应发生率低不良反应发生率低血中浓度血中浓度第十八页,本课件共有83页阿奇霉素阿奇霉素1.抗菌活性强抗菌活性强红霉素红霉素(对(对G-菌)菌)2.耐酸,口服易吸收;分布广,组织浓度高耐酸,口服易吸收;分布广,组织浓度高3.t1/2最长(最长(3
7、548h)4.大部分以原形由粪便排泄大部分以原形由粪便排泄二代大环内酯类二代大环内酯类第十九页,本课件共有83页第二节第二节 林可霉素类林可霉素类 包括包括 林可霉素(洁霉素)林可霉素(洁霉素)克林霉素(氯洁霉素)克林霉素(氯洁霉素)n前者由链丝菌产生,后者为林可霉素分子的羟前者由链丝菌产生,后者为林可霉素分子的羟基已氯离子取代的半合成品。基已氯离子取代的半合成品。n两者抗菌机制和抗菌谱相同。两者抗菌机制和抗菌谱相同。n克林霉素克林霉素的药动学特点、抗菌活性和临床作用的药动学特点、抗菌活性和临床作用均优于均优于林可霉素林可霉素。第二十页,本课件共有83页林可霉素类林可霉素类抗菌谱:抗菌谱:nG
8、+菌菌如耐青霉素如耐青霉素G+金葡菌、链球菌、肺金葡菌、链球菌、肺炎球菌和白喉杆菌等炎球菌和白喉杆菌等n厌氧菌厌氧菌第二十一页,本课件共有83页林可霉素类林可霉素类抗菌机制:抗菌机制:与与核蛋白体核蛋白体50s亚基结合亚基结合,抑制肽酰基转,抑制肽酰基转移酶的活性,使肽链延伸受阻而抑制细移酶的活性,使肽链延伸受阻而抑制细菌蛋白质合成。菌蛋白质合成。易与易与G+菌的核糖体形成复合物菌的核糖体形成复合物 第二十二页,本课件共有83页林可霉素类林可霉素类耐药性:耐药性:n改变核糖体结合点改变核糖体结合点n药物的酶解灭活药物的酶解灭活第二十三页,本课件共有83页林可霉素类林可霉素类体内过程体内过程 n
9、口服吸收迅速完全口服吸收迅速完全n分布广泛,分布广泛,骨组织中的药物浓度尤其高骨组织中的药物浓度尤其高,能,能透过胎盘,但不能透过正常血脑屏障透过胎盘,但不能透过正常血脑屏障n在肝脏代谢在肝脏代谢n主要经胆汁和粪便排泄主要经胆汁和粪便排泄 第二十四页,本课件共有83页林可霉素类林可霉素类临床应用临床应用n需氧革兰阳性球菌感染:需氧革兰阳性球菌感染:用于对用于对-内酰胺内酰胺类抗生素无效或对青霉素过敏的金葡菌感染,类抗生素无效或对青霉素过敏的金葡菌感染,特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染节感染n厌氧菌感染:厌氧菌感染:各种厌氧菌或与需氧菌的混合各种
10、厌氧菌或与需氧菌的混合感染感染 n其他:其他:鼠弓形虫在艾滋病患者引起的脑炎鼠弓形虫在艾滋病患者引起的脑炎第二十五页,本课件共有83页不良反应不良反应1.胃肠反应胃肠反应恶心、呕吐、腹泻,口服药多见恶心、呕吐、腹泻,口服药多见长期应用可引起二重感染、伪膜性肠炎。长期应用可引起二重感染、伪膜性肠炎。2.过敏反应过敏反应轻度皮疹、瘙痒或药热轻度皮疹、瘙痒或药热3.其他其他偶见黄疸及肝损伤。偶见黄疸及肝损伤。第二十六页,本课件共有83页万古霉素类万古霉素类多粘菌素类多粘菌素类杆菌肽类杆菌肽类多肽类抗生素多肽类抗生素第二十七页,本课件共有83页万古霉素类万古霉素类属糖肽类抗生素。属糖肽类抗生素。含含万
11、古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁第二十八页,本课件共有83页万古霉素万古霉素抗菌谱:抗菌谱:对对G+菌有强大的杀菌作用,尤其对耐药菌有强大的杀菌作用,尤其对耐药金葡菌杀菌作用强大,而且不易产生耐金葡菌杀菌作用强大,而且不易产生耐药性药性抗菌机制:抗菌机制:与细胞壁前体肽聚糖结合,阻断细胞壁合与细胞壁前体肽聚糖结合,阻断细胞壁合成,造成细胞壁缺陷而杀灭细菌成,造成细胞壁缺陷而杀灭细菌第二十九页,本课件共有83页万古霉素万古霉素临床应用:临床应用:仅用于耐药金葡菌和仅用于耐药金葡菌和G+菌导致的严重感染菌导致的严重感染,特别,特别是是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感
12、染,如败和肠球菌属所致感染,如败血症、骨髓炎、心内膜炎、呼吸道感染等血症、骨髓炎、心内膜炎、呼吸道感染等 MRSA:甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌MRSE:甲氧西林耐药表皮葡萄球菌:甲氧西林耐药表皮葡萄球菌第三十页,本课件共有83页万古霉素万古霉素不良反应:不良反应:n耳毒性耳毒性n肾毒性肾毒性:损伤肾小管:损伤肾小管n过敏反应过敏反应 快速静注万古霉素时,出现极度皮肤潮红、快速静注万古霉素时,出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状,称为性症状,称为“红人综合征红人综合征”n其他:恶心、呕吐、金属异味感等其他:恶心、呕吐、金属异味
13、感等第三十一页,本课件共有83页小小 结(一)结(一)1.红霉素在红霉素在中浓度最高,主要排泄经中浓度最高,主要排泄经2.红霉素抗菌谱的特点:红霉素抗菌谱的特点:“广广”在对某些在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理:红霉素的抗菌机理:4.红霉素首选用于红霉素首选用于5.红霉素主要不良反应红霉素主要不良反应:胆汁胆汁胆汁胆汁与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者体感染、白喉带菌者胃肠道反应胃肠道
14、反应第三十二页,本课件共有83页6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是7.林可霉素类主要作用于林可霉素类主要作用于对对无效无效8.林可霉素类的抗菌机理:林可霉素类的抗菌机理:9.林可霉素类主要特点:林可霉素类主要特点:10.林可霉素类首选用于:林可霉素类首选用于:11.林可霉素类主要不良反应:林可霉素类主要不良反应:小结(二)不良反应较红霉素轻不良反应较红霉素轻G+菌G-杆菌 与红霉素相同骨组织浓度高金葡菌性急、慢性骨髓炎胃肠道反应第三十三页,本课件共有83页小小 结(三)结(三)12.万古霉素类对万古霉素类对作用强大,对作用强大,对无效无效1
15、3.万古霉素类的抗菌机理:万古霉素类的抗菌机理:14.万古霉素类禁与万古霉素类禁与合用合用G+菌G-菌抑制细胞壁粘肽的合成氨基苷类、高效利尿药第三十四页,本课件共有83页大纲大纲1.红霉素红霉素(1)抗菌作用)抗菌作用(2)临床应用)临床应用2.林可霉素类林可霉素类林可霉素、克林霉素的抗菌作用及临床应用林可霉素、克林霉素的抗菌作用及临床应用第三十五页,本课件共有83页氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素Aminoglycosides南京医科大学药理学系南京医科大学药理学系王芳王芳第三十六页,本课件共有83页氨基糖苷类抗生素的基本结构是由氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖通过氧桥连接而成。苷
16、元和氨基糖通过氧桥连接而成。氨基糖氨基糖 +氨基环醇(苷元)氨基环醇(苷元)氨基糖苷氨基糖苷本类药物为有机碱,制剂为硫酸盐,除链霉素外水溶液性质不稳本类药物为有机碱,制剂为硫酸盐,除链霉素外水溶液性质不稳定外,其他水溶液性质均稳定。不能与定外,其他水溶液性质均稳定。不能与内酰胺类混和用。内酰胺类混和用。第三十七页,本课件共有83页氨基糖苷类抗生素分类氨基糖苷类抗生素分类天然来源天然来源由链霉菌产生:由链霉菌产生:链霉素链霉素、卡那霉素卡那霉素、妥布霉素妥布霉素、大观霉素、巴龙霉素、新霉素大观霉素、巴龙霉素、新霉素由小单孢菌产生:由小单孢菌产生:庆大霉素庆大霉素、西索米星、西索米星、小诺米星、阿
17、司米星小诺米星、阿司米星半合成品半合成品奈替米星、依替米星、奈替米星、依替米星、阿米卡星阿米卡星第三十八页,本课件共有83页氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素的共性(1)化学结构相似)化学结构相似(2)体内过程相似)体内过程相似(3)抗菌谱相似)抗菌谱相似(4)抗菌机理相似)抗菌机理相似(5)耐药性相似)耐药性相似(6)不良反应相似)不良反应相似六 个 相 似第三十九页,本课件共有83页抗菌谱抗菌谱n对革兰阴性杆菌作用较强对革兰阴性杆菌作用较强:大肠杆菌、克雷大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属、变形杆菌伯杆菌、肠杆菌属、变形杆菌n对革兰阴性球菌作用差对革兰阴性球菌作用差,但对金黄色葡萄球但对金
18、黄色葡萄球菌有效菌有效n对铜绿假单胞菌有效的有对铜绿假单胞菌有效的有:妥布霉素、庆大妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星霉素、阿米卡星n对结核杆菌有效的有对结核杆菌有效的有:链霉素、卡那霉素、阿链霉素、卡那霉素、阿米卡星米卡星第四十页,本课件共有83页抗菌机制抗菌机制1.抑制蛋白质合成的全过程抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止)(起始、延伸、终止)静止期杀菌药静止期杀菌药(1)起始阶段起始阶段:抑制:抑制70S亚基始动复合物的形成;亚基始动复合物的形成;(2)延伸阶段延伸阶段:与:与30S亚基的亚基的P10蛋白结合,致蛋白结合,致A位歪曲,位歪曲,mRNA错译,阻止移位;错译,阻止移位;(3)终
19、止阶段终止阶段:阻止终止密码子与:阻止终止密码子与A位结合;位结合;阻止阻止70S亚基的解离。亚基的解离。第四十一页,本课件共有83页氨基苷类抗菌作用机制氨基苷类抗菌作用机制(上图为细菌正常蛋白质合成示意图,下图为氨基苷类药物作用示意图)药物导致错误编码药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S 亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断移位药物阻断核糖体药物阻断核糖体70S解解离及肽链释放离及肽链释放30S亚基-50S亚基第四十二页,本课件共有83页抗菌机
20、制抗菌机制2.使细胞膜通透性增加使细胞膜通透性增加第四十三页,本课件共有83页抗菌特点抗菌特点n杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性n仅对需氧菌有效仅对需氧菌有效n具有较长时间具有较长时间PAEn具有初次接触效应具有初次接触效应n在碱性环境中抗菌活性增强在碱性环境中抗菌活性增强为静止期杀菌药为静止期杀菌药第四十四页,本课件共有83页耐药机制耐药机制n细菌产生钝化酶,此为耐药性的主要机制。细菌产生钝化酶,此为耐药性的主要机制。乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶n膜通透性的改变膜通透性的改变膜孔蛋白结构的改变膜孔蛋白结构的改变n靶位的修饰靶位的修饰30
21、S亚基靶蛋白上亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个蛋白质中一个氨基酸被替代氨基酸被替代第四十五页,本课件共有83页体内过程体内过程n吸收:吸收:口服或直肠给药不能吸收口服或直肠给药不能吸收多采用肌内注射多采用肌内注射n分布:分布:穿透力弱,主要分布于细胞外液穿透力弱,主要分布于细胞外液在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积,且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢蓄积,且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢n排泄:排泄:几乎全部经肾小球滤过排出几乎全部经肾小球滤过排出组织半衰期长,易引起蓄积组织半衰期长,易引起蓄积肾功能减退时血药浓度与半衰期均明显延长肾功能减退时血药浓度与半衰期均明
22、显延长第四十六页,本课件共有83页临床应用临床应用n需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等伤及骨关节感染等n治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药等等n链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物第四十七页,本课件共有83页不良反应不良反应n耳毒性耳毒性:包括前庭神经和耳蜗听神经损伤包括前庭神经和耳蜗听神经损伤前庭神经损害:眩晕、头昏、恶心、呕吐和共济失调前庭神经损害:眩晕、头昏、恶心、呕
23、吐和共济失调新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素链霉素链霉素西索米星西索米星阿米卡星阿米卡星庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素奈替米星奈替米星耳蜗神经损害:耳鸣、听力降低耳蜗神经损害:耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星西索米星西索米星庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素奈替米星奈替米星链霉素链霉素避免与其他有耳毒性的药物合用,如避免与其他有耳毒性的药物合用,如万古霉素、高效利尿药、万古霉素、高效利尿药、甘露醇等甘露醇等第四十八页,本课件共有83页耳毒性的预防耳毒性的预防:询问询问早期症状早期症状(眩晕、耳鸣),检查听力(眩晕、耳鸣),检查听力避免与有耳
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