慢性收缩性心力衰竭资料建议课件.ppt
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1、慢性收缩性心力衰竭治疗建议心衰的治疗概念有了根本性的改变:l一向认为:慢性心肌衰竭是一不可逆的、终末期过程l目前的观点:慢性衰竭心肌结构和功能的内源性缺陷,可以有真正的生物学的改善Braunwald E,Bristow M.Circulation 2000血液动力学的变化(CO、LVEP)心衰临床症状的基础心衰临床症状的基础 心室重塑(心室结构、功能的变化)心衰发生发展的基础心衰发生发展的基础心力衰竭的病理生理是临床“充血”症状的病理生理基础,是心力衰竭的结果。血流动力学异常肺淤血 PWP18mmHg体循环 CVP 瘀血 12cm水柱 外周循环阻力 终末器官异常中心弱泵COCOLVEDPLVE
2、DP EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC HEART FAILURE:LARGE CONTROLLED STUDIES HEART FAILURE:LARGE CONTROLLED STUDIESImproves mortalityImproves mortalityin IHD and IDCMin IHD and IDCMNitrates and Nitrates and hydralazinehydralazineACE inhibitors ACE inh
3、ibitors CarvedilolCarvedilolBisoprololBisoprolol(CIBIS II)(CIBIS II)MetoprololMetoprolol(MERIT-HF)(MERIT-HF)No effect onNo effect onmortalitymortalityPrazosinePrazosineDigoxinDigoxinAmlodipineAmlodipine(PRAISE II)(PRAISE II)FelodipineFelodipine(V-(V-HeFT HeFT III)III)Increases mortalityIncreases mor
4、talityMilrinoneMilrinoneAmrinoneAmrinoneVesnarinoneVesnarinoneDobutamineDobutamineEnoximoneEnoximoneIbopamineIbopamineProstaglandin derivativesProstaglandin derivativesFlosequinanFlosequinanXamoterolXamoterolNifedipineNifedipineMoxonidineMoxonidineIHD,IHD,ischaemic ischaemic heart disease;IDCM,idiop
5、athic dilated cardiomyopathy,heart disease;IDCM,idiopathic dilated cardiomyopathy,ACE,ACE,angiotensinangiotensin-converting enzyme,CIBIS,Cardiac Insufficiency-converting enzyme,CIBIS,Cardiac Insufficiency BisoproloBisoprolol Study;MERIT,l Study;MERIT,MetoprololMetoprolol Randomized Intervention Tria
6、l.Randomized Intervention Trial.心室重塑(心肌重塑)是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括:这些变化包括:l心肌细胞肥大、凋亡:胚胎基因和蛋白的再表达l心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化临床表现为:临床表现为:l心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变(横径增加球状)Colucci ws 1998Myocardial injuryActivation ofANS,RAASendothelin,AVPinflammatory cytokinesoxidative stressCardiac functionBlockers
7、 of ACEaldo,adren,AT1,ETA,TNF-a,receptorsHypertrophy,remodeling,apoptosisAcute(adaptive)神经内分泌细胞因子系统的激活与心肌重塑之间形成恶性循环阻断神经内分泌细胞因子系统的激活从而阻断恶性循环是治疗心力衰竭的关键在过去的十年中,心力衰竭治疗的概念有了根本性的转变,就是:从短期的、血液动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略,目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质。Bristow MR,Circulation,2000已列为标准治疗或常规治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.受体阻滞剂 4.地高辛 13
8、联合应用,或14联合应用 利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者,除非有禁忌症 受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者,除非有禁忌症 地高辛 为缓解症状时加用 l迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验:l8308例心衰,1361例死亡,不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭,EF3月时)则一致改善心功能,LVEF明显增加l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”,而且是一种时间依赖性生物学效应。l人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射
9、血分数*P0.05*P0.0001#P=0.013,与标准治疗比较Hall SA,et al.J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数()标准治疗美托洛尔基线第一天第一月第三月*#l受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分,就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区,认识到了长期治疗的“生物学效应”,这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据,即:修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。受体阻滞剂治疗心力衰竭选择性1阻滞或全受体阻滞?l人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体1、2 和 a1l正常人体左或右室,1与2
10、受体之比为:7080/2030%l衰竭心脏,由于1受体选择性下调,2受体占3 5 4 0%,a1受 体 上 调,因 而 最 后 衰竭心脏 1:2:a1受体之比约为2:1:1l慢性心力衰竭时,肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害l人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤l人体衰竭心脏由于NE持续释放增加和再摄取减少使心肌组织贮藏的NE耗竭,导致心肌固定的暴露于致心脏毒性的NE水平lNE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达lNE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成lNE通过1受体产生心肌细胞凋亡l2受体激活对心肌细胞凋亡反可能起保护作用体外试验Cummunnal C等,Circul
11、ation 2000l过度表达人体1受体,Gas蛋白的转基因小鼠模型,产生显著的心肌病表型,最终心腔扩大,收缩功能障碍。慢性受体阻滞,可防止心肌病的发展l过度表达人体2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速l健康动物仅有轻度1受体过度表达者,就可引起心肌肥厚和心力衰竭l2受体必需有很多倍的表达增加,才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。l某些心衰动物模型的实验研究提示,2受体的过度表达,有时反可缓解心肌病Ligett Ligett SBSB等等,Circulation 2000Circulation 2000la1受体的过度表达,虽可引起显著的心肌肥厚,但未见心
12、衰或生存时间缩短的报道Dorn GWDorn GW等等,19991999Milano Milano CACA等等,19941994Biological Response Mediated by AdrenergicReceptors in the Human HeartBiological ResponseReceptors MediatedCardiac myocyte growth1,2,a1Positive inotropic response1,2,a1(minimal)Positive chronotropic response1,2 Myocyte toxicity1,2(?1)M
13、yocyte apoptosis1 Bristow MR 2000研究资料已充分表明:l慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑l1受体信号转导的致病性明显大于2、a1受体。1受体通路是最主要的心脏毒性通路l这就是受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础l非选择性1和2受体阻滞剂,如普奈洛尔。由于抑制心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少,耐受性较差。l选择性1受体阻滞剂,如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔1/2选择性约75倍;比索洛尔约120倍。此类制 剂因2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留,因而耐受性较好。有三类受体阻滞剂l非选择性、a1受体阻滞剂,如卡维地洛,布辛洛尔。卡维地洛1/2选择性
14、约7倍;1/a1选择性约23倍,具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量时,易有体位性低血压,多为自限性,或减少利尿剂的剂量即可解决。布辛洛尔是一完全的非选择性受体阻滞剂,1/2约 1.4:1,在人体心肌无内源性拟交感胺作用,具 较弱的扩血管作用。与其它阻滞剂比较,布辛洛 尔使激活的受体失活的拮抗作用较弱。l衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是:心脏神经元衍生的去甲肾上腺素lNE是一种1选择性激动剂NE对人的1受体的选择性为2受体的20倍 为a1受体的10倍l衰竭心脏 1/2/a1 约2:1:1因而:因而:l1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路l治疗心衰的有益效应是1肾上腺素能受体拮抗的
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