药物代谢动力学 (2)课件课件精选课件.ppt

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1、关于药物代谢动力学(2)课件第一页，本课件共有52页本章本章掌掌握握：1 1、药药物物的的吸吸收收、分分布布及及其其影影响响因素；因素；2 2、酶系及其诱导剂和抑制剂；、酶系及其诱导剂和抑制剂；3 3、药药物物排排泄泄途途径径及及其其影影响响肾肾排排泄泄的的因因素；素；4 4、血浆蛋白结合率、肝肠循环。、血浆蛋白结合率、肝肠循环。第二页，本课件共有52页掌握：掌握：5 5、药药动动学学基基本本概概念念及及其其重重要要参参数数之之间的相互关系；间的相互关系；6 6、首关消除；、首关消除；7 7、药药峰峰时时间间、药药峰峰浓浓度度、表表观观分分布布容容积积、消消除除半半衰衰期期、药药-时时曲曲线线

2、下面积、生物利用度、清除率。下面积、生物利用度、清除率。第三页，本课件共有52页1 1、被动转运、被动转运(顺梯度转运顺梯度转运):):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。物属于被动转运。(1)(1)特点：不需要载体，不消耗能量，无饱特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。和现象和竞争性抑制。第一节第一节 药物体内过程药物体内过程一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运第四页，本课件共有52页生物膜的基本结构生物膜的基本结构细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜

3、、微细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜、微粒体、细胞核膜、小囊泡膜）总称粒体、细胞核膜、小囊泡膜）总称为生物膜为生物膜。第五页，本课件共有52页生物膜主要由蛋白质（生物膜主要由蛋白质（60-75%）与不连）与不连续的脂质双分子层（续的脂质双分子层（25-40%，主要是，主要是磷脂）所组成。磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部。膜上有膜孔（直径约入膜内部。膜上有膜孔（直径约8）及）及特殊转运特殊转运系统。第六页，本课件共有52页由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；物易通过；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非

4、极性小由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小 分子药物也能通过；分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。质也能选择性地通过生物膜。第七页，本课件共有52页第八页，本课件共有52页(2)2)影响扩散速度的因素：影响扩散速度的因素：膜两侧的药物浓度差。膜两侧的药物浓度差。药物的理化性质：分子量小、脂溶药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。物膜转运，反之难跨膜转运。第九页，本课件共有52页2 2、主动转运：是一种逆浓度、主动转运

5、：是一种逆浓度(或电位或电位)差的转运。差的转运。特点：需要载体，消耗能量，有饱和特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。现象和竞争性抑制。第十页，本课件共有52页二、二、药物的体内过程药物的体内过程体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)第十一页，本课件共有52页血管血管组织药物蛋白肾排泄肝代谢吸收分布药物体内过程第十二页，本课件共有52页（一）药物的吸收（一）药物的吸收(ab

6、sorption)1、胃肠道给药、胃肠道给药 方式方式 口服口服(per os)舌下舌下(sublingual)直肠直肠(per rectum)吸收部位吸收部位 口服口服 小肠粘膜小肠粘膜 舌下舌下 颊粘膜颊粘膜 直肠直肠 直肠粘膜直肠粘膜 首关消除首关消除(first pass elimination)第十三页，本课件共有52页2、注射给药注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)(intravenous injection,iv)静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)(intravenous infusion,

7、iv in drop)肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im)(intramuscular injection,im)皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc(subcutaneous injection,sc)第十四页，本课件共有52页3、呼吸道给药呼吸道给药 肺泡吸收肺泡吸收 5 5 m m左右微粒左右微粒 小支气管沉积小支气管沉积 10 10 m m左右微粒左右微粒 鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂4 4、经皮给药、经皮给药 脂溶性脂溶性 促皮吸收剂促皮吸收剂第十五页，本课件共有52页第十六页，本课件共有52页吸收速度与程度主要取决于

8、药物的理吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。化性质、剂型、剂量和给药途径。1 1）消化道吸收）消化道吸收(1)(1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌舌下给药下给药)以简单扩散方式被吸收。以简单扩散方式被吸收。(2)(2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。粘膜吸收。(3)(3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被小肠、大肠：大多数药物在小肠被吸收。吸收。第十七页，本课件共有52页(4)4)影响药物在胃和肠中吸收的因素：影响药物在胃和肠中吸收的因素：溶解度溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被：多数药物以脂溶扩散的

9、方式被吸收。吸收。PHPH:PH:PH主要通过改变解离与非解离分子主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收。的比值而影响吸收。弱酸性药物在酸性环境中非解离型多弱酸性药物在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型脂溶性大，吸收多；但在碱性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收小。多，脂溶性小，吸收小。弱碱性药物在碱性环境中非解离型多弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，脂，脂溶性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型溶性大，吸收多；但在酸性环境中，解离型多，脂溶性小，吸收少。多，脂溶性小，吸收少。第十八页，本课件共有52页某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外

10、周,并从尿内排出？问问 题题第十九页，本课件共有52页(5)5)首过消除首过消除：某些药物通过肠粘膜及肝：某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，进入体循脏时经受药物代谢酶灭活代谢，进入体循环的药量减少。环的药量减少。2 2）皮下和肌肉组织吸收：药物脂溶性）皮下和肌肉组织吸收：药物脂溶性高、局部血流量大易吸收。高、局部血流量大易吸收。第二十页，本课件共有52页代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位 检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)第二十一页，本

11、课件共有52页（二）分布（二）分布(distribution(distribution)与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D+P DPD+P DP 竞争置换竞争置换 结合型结合型99%99%游离型游离型1%1%结合型结合型98%98%游离型游离型2%2%再分布再分布胞内外分布胞内外分布 pH7.4pH7.4 pH7.pH7.0 0 第二十二页，本课件共有52页决定药物在体内分布的因素：决定药物在体内分布的因素：1 1、药物的理化性质：如分子大小，脂、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。溶性。2 2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，性疏

12、松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，某些药物可在血浆蛋失去药理活性，某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象白结合部位上发生竞争排挤现象第二十三页，本课件共有52页3 3、药物与组织的亲和力，如碘在甲状腺中浓、药物与组织的亲和力，如碘在甲状腺中浓度比血浆高度比血浆高1 1万倍。万倍。4 4、特殊屏障：、特殊屏障：(1)(1)血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊血脑屏障：血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。脂溶性高的药物易通过血

13、脑屏障。(2)(2)胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应。儿不良反应。5 5、体液、体液PH:PH:如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从进巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄。尿排泄。第二十四页，本课件共有52页（三）生物转化（三）生物转化（biotransformation;biotransformation;药药物代谢物代谢 drug metabolismdrug metabolism）定义定义 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤：步骤：相反

14、应（第一步）相反应（第一步）氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加 相反应（第二步）结合反应相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 第二十五页，本课件共有52页1 1、生物转化类型及其催化酶：、生物转化类型及其催化酶：(1)(1)生物转化类型：生物转化类型：第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如药加入极性基因如-OH-OH，产物的多数是灭活，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。性代谢物。

15、第二相反应：结合反应，是母药或代谢第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失药物活性减弱或消失。第二十六页，本课件共有52页部位：肝脏部位：肝脏 微粒体微粒体主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450P450酶系统酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）临床意义：临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂药物相互作用第二十七页，本课件共有52页第二十八页，本课件共有52页(2)2)催化

16、酶：催化酶：专一性酶：如乙酰胆碱酯酶专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)(AchE)、单胺、单胺氧化酶、它们分别转化氧化酶、它们分别转化AchAch和单胺类药物。和单胺类药物。非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶肝药酶)。组成：细胞色素组成：细胞色素P450P450，细胞色素，细胞色素b b5 5和辅酶和辅酶(NADPH)(NADPH)。功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。化。第二十九页，本课件共有52页2 2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：、肝药酶的诱导剂和抑制剂：(1)(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱诱

17、导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。生耐受性。(2)(2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。化。第三十页，本课件共有52页（四）排泄（四）排泄(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径第三十一页，本课件共有52页1 1、肾排泄、肾排泄(主要排泄途径主要排泄

18、途径):):(1)(1)药物从肾小管中重吸收量与尿液药物从肾小管中重吸收量与尿液PHPH有有关。弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易关。弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快，如弱酸性巴比妥类中重吸收少，排泄快，如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。(2)(2)同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。第三十二页，本课件共有52页2 2、胆汁排泄：、胆汁排泄：许多药物如

19、洋地黄毒甙或其它代谢物从许多药物如洋地黄毒甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。形成肝肠循环。3 3、乳汁排泄：、乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。用药时应注意。第三十三页，本课件共有52页LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第三十四页，本课件共有52页

20、一、药物浓度和时间曲线一、药物浓度和时间曲线血浆药物浓度随时间的变化过程称时血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。为横坐标作图为时量曲线。第二节第二节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程第三十五页，本课件共有52页时量关系与时量曲线时量关系与时量曲线时量关系与时量曲线时量关系与时量曲线 峰值峰值(C(Cmaxmax)达峰时间达峰时间(T(Tpeakpeak)血浆半衰期血浆半衰期(t(t1/21/2)曲线下面积曲线下面积(AUC)第三十六页，本课件共有52页第三十七页，本课件共有52页三、

21、药物消除动力学三、药物消除动力学1 1、恒量消除、恒量消除(零级动力学消除零级动力学消除):):每单每单位时间内消除恒定数量的药物，这是由位时间内消除恒定数量的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。当血药浓度下降至最大消除能的极限。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。力以下时，则按一级动力学消除。特点：特点：(1)(1)药物血浆半衰期（药物血浆半衰期（t t1/21/2)随血浆浓度随血浆浓度 高低而变化；高低而变化；(2)(2)时量曲线用普通坐标时为直线。时量曲线用普通坐标时为直线。第三十八页，本课件共有52页2 2、恒比消

22、除、恒比消除(一级动力学一级动力学)：每单位时：每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓间内消除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。度较低，未超出机体消除能力的极限。特点：特点：(1)(1)药物血浆药物血浆t t1/2 1/2 恒定，不随血药浓度恒定，不随血药浓度 高低而变化；高低而变化；(2)(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线浓度改为对数尺度时呈直线。第三十九页，本课件共有52页第四十页，本课件共有52页四、药代动力学重要参数四、药代动力学重要参数生物利用度生物利用度表观分布容积表观分布容积血浆清除率血浆清

23、除率血浆半衰期血浆半衰期第四十一页，本课件共有52页（一）（一）生物利用度：生物利用度：不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进不同剂型的药物能吸收并经首过消除后进入体循环的相对份量及速度。入体循环的相对份量及速度。A(A(进入体循环药物量）进入体循环药物量）F(F(生物利用度生物利用度)=)=100100 D D（服药剂量）（服药剂量）第四十二页，本课件共有52页绝对生物利用度绝对生物利用度F=F=口服等量药物口服等量药物AUCAUC 100%100%静注等量药物静注等量药物AUCAUC 相对生物利用度相对生物利用度F=F=受试药受试药AUC 100%100%标准药标准药AUC第四十三页，本课件

24、共有52页（二）（二）表观分布容积表观分布容积(V(Vd d)药在体内达到平衡时，按血药浓度药在体内达到平衡时，按血药浓度(C)(C)推推算体内药物总量算体内药物总量(A)(A)在理论上应占有的在理论上应占有的体液容积。体液容积。V Vd d(L)=A(mg)/C(mg/L)(L)=A(mg)/C(mg/L)第四十四页，本课件共有52页静静脉脉注注射射2g2g磺磺胺胺药药，其其血血药药浓浓度度为为10mg%10mg%，经计算其表观分布容积为，经计算其表观分布容积为A A、0.5L 0.5L B B、2L 2L C C、5L 5L D D、20L 20L E E、200L 200L D第四十五页

25、，本课件共有52页（三）（三）血浆清除率血浆清除率每单位时间内能将多少升血中的某药全部每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除消除(L/min(L/min或或h)h)。消除速率常数消除速率常数(K)(K)某单位时间内药物被消除的百分速率数。某单位时间内药物被消除的百分速率数。（四）（四）半衰期半衰期(t(t1 1/2/2)血浆血药浓度下降一半所需的时间，血浆血药浓度下降一半所需的时间，t t1/21/2=0.693/K=0.693/K。t t1/21/2是决定给药间隔时间的重要是决定给药间隔时间的重要依据。依据。第四十六页，本课件共有52页1 1、连续分次给药，即每隔一定时间、连续分次给药，即

26、每隔一定时间(如一个如一个t1/2)t1/2)给予等量的药物时，血药给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，经浓度波动地上升，经5 5个个t t1/21/2达达Css.Css.当首当首次剂量加倍次剂量加倍(负荷剂量负荷剂量)时，血药浓度迅时，血药浓度迅速达到速达到Css.Css.2 2、单次给药时，经、单次给药时，经5 5个个t t1/21/2体内药量基体内药量基本消除本消除(96%).(96%).五、连续多次给药的血药浓度变化五、连续多次给药的血药浓度变化第四十七页，本课件共有52页连续多次给药或单次给药血浆药物浓度连续多次给药或单次给药血浆药物浓度的变化和稳态血药浓度的变化和稳态血药浓度3

27、3、恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有、恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，波动地逐渐上升，经经5 5个个t t1/21/2达到稳态浓达到稳态浓度度(Css,(Css,坪值坪值)。第四十八页，本课件共有52页某某药药消消除除符符合合一一级级动动力力学学，t t1/21/24 4小小时时，在在定定时时定定量量多多次次给给药药时时经经过过下下述述时时间间达到血浆坪值达到血浆坪值A A、约、约1010小时小时 B B、约、约2020小时小时 C C、约、约3030小时小时 D D、约、约4040小时小时 E E、约、约5050小时小时B第四十九页，本课件共有52页第五十页，本课件共有52页第五十一页，本课件共有52页感谢大家观看第五十二页，本课件共有52页