药理学——第十五章--镇静催眠药课件.ppt

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1、第十五章第十五章 镇静催眠药镇静催眠药概述概述镇静催眠药镇静催眠药(sedatives and hypnotics)(sedatives and hypnotics)指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物镇静和催眠作用的药物小剂量时引起安静和嗜睡的镇静作用，较大剂量小剂量时引起安静和嗜睡的镇静作用，较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用时引起类似生理性睡眠的催眠作用理想的催眠药应能纠正各种类型的失眠理想的催眠药应能纠正各种类型的失眠(难入睡、难入睡、易醒、早醒易醒、早醒)，引起类似于生理性睡眠，引起类似于生理性睡眠分类：分类：苯二氮

2、卓类苯二氮卓类(benzodiazepines,BDZsbenzodiazepines,BDZs)，代表药，代表药为地西泮为地西泮巴比妥类巴比妥类(barbiturates)(barbiturates)，如异戊巴比妥，如异戊巴比妥非苯二氮卓类非苯二氮卓类如丁螺环酮、佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦如丁螺环酮、佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦其他：如水合氯醛其他：如水合氯醛概述概述生理性睡眠生理性睡眠，分为，分为2 2个时相个时相快动眼睡眠快动眼睡眠(rapid-eye movement sleep,REMS)(rapid-eye movement sleep,REMS)，眼动活眼动活跃、多梦、呼吸和心率快

3、、血压波动、骨骼肌极松弛，跃、多梦、呼吸和心率快、血压波动、骨骼肌极松弛，与智力发育、与智力发育、学习记忆等有关学习记忆等有关非快动眼睡眠非快动眼睡眠(non-rapid-eye movement sleep,NREMS)(non-rapid-eye movement sleep,NREMS)，分为分为1 1、2(2(浅睡眠浅睡眠)、3 3、4(4(深睡眠深睡眠)期，期，3 3、4 4期又合称为期又合称为慢波睡眠慢波睡眠(slow wave sleep,SWS)(slow wave sleep,SWS)，与大脑皮层休息、躯，与大脑皮层休息、躯体生长发育、消耗物质的补充有关，夜惊或梦游症发生于体

4、生长发育、消耗物质的补充有关，夜惊或梦游症发生于SWSSWSREMSREMS和和NREMSNREMS交替出现叫一个睡眠周期交替出现叫一个睡眠周期(4-5(4-5个睡眠周期个睡眠周期/夜夜)药物性睡眠药物性睡眠，缩短缩短REMSREMS时相和时相和/或深睡眠或深睡眠，主要延长，主要延长浅睡眠，停药后浅睡眠，停药后REMSREMS时相反跳性延长，产生多梦、时相反跳性延长，产生多梦、焦虑等；佐匹克隆相对延长深睡眠，少或不影响焦虑等；佐匹克隆相对延长深睡眠，少或不影响REMSREMS概述概述第一节第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类苯二氮卓类苯二氮卓类(benzodiazepines(benzodiazepi

5、nes，BDZs,BZsBDZs,BZs)基本化学结构：基本化学结构：1,4-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓分类分类：长效类：地西泮长效类：地西泮(diazepam(diazepam，安定，安定)氟西泮氟西泮(flurazepamflurazepam，氟安定，氟安定)中效类：劳拉西泮中效类：劳拉西泮(lorazepamlorazepam)短效类：三唑仑短效类：三唑仑(triazolamtriazolam)地西泮地西泮(diazepam)(diazepam)又称安定又称安定(valium)(valium)药理作用和临床应用药理作用和临床应用1.1.抗焦虑抗焦虑作用特点作用特点作用快而确实作用快而确

6、实，作用时间长，作用时间长显著改善恐惧、紧张、激动、焦虑、不安等显著改善恐惧、紧张、激动、焦虑、不安等小于镇静剂量即有效小于镇静剂量即有效选择性高选择性高，对多种原因所致者均有效对多种原因所致者均有效机制机制选择性作用于边缘系统选择性作用于边缘系统BDZBDZ受体受体用途用途各种焦虑症各种焦虑症2.2.镇静催眠镇静催眠作用特点作用特点镇静作用温和镇静作用温和镇静催眠作用明显：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续镇静催眠作用明显：缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数时间，提高觉醒阈，减少觉醒次数对对REMSREMS影响较小影响较小，主要延长，主要延长NREMSNREMS的第的第

7、2 2期，期，催眠作用较催眠作用较近似生理性睡眠近似生理性睡眠安全、无肝药酶诱导作用、安全、无肝药酶诱导作用、REMSREMS“反跳反跳”现象轻、嗜睡现象轻、嗜睡及运动失调等较轻及运动失调等较轻用途用途各类失眠各类失眠减少夜惊和梦游症减少夜惊和梦游症 (因使因使NREMSNREMS的第的第3 3、4 4期缩短期缩短)地西泮地西泮3.3.抗惊厥抗惊厥、抗癫痫抗癫痫作用作用地西泮、三唑仑：抗惊厥作用明显地西泮、三唑仑：抗惊厥作用明显用途用途辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒性惊辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥、药物中毒性惊厥厥癫痫持续状态：首选地西泮静脉注射癫痫持续状态：首选地西泮静脉

8、注射其它类型的癫痫：硝西泮和氯硝西泮的疗效较好其它类型的癫痫：硝西泮和氯硝西泮的疗效较好地西泮地西泮4.4.中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛作用作用对动物去大脑僵直有肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致对动物去大脑僵直有肌肉松弛作用，对人类大脑损伤所致肌肉僵直有缓解作用肌肉僵直有缓解作用地西泮静脉给药时作用明显，氯硝西泮作用最明显地西泮静脉给药时作用明显，氯硝西泮作用最明显机制机制小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓小剂量抑制脑干网状结构下行系统对脊髓 神经元的易化作神经元的易化作用用较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制抑制多突触反射抑制多突触反射用途用途用于大脑麻痹、

9、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直用于大脑麻痹、脑血管意外或脊髓损伤引起的肌肉僵直缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛地西泮地西泮5.5.其他其他作用作用较大剂量引起较大剂量引起暂时性记忆缺失暂时性记忆缺失较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒吸性酸中毒较大剂量可降低血压、减慢心率较大剂量可降低血压、减慢心率用途用途麻醉前、心脏电击复律、内镜检查前给药麻醉前、心脏电击复律、内镜检查前给药多用地西泮静注多用地西泮静注地西泮地西泮作用机制作用机制GABAGABAA A受体是氯离子通道的门控受体受体是氯离

10、子通道的门控受体，其其亚单位亚单位上有上有GABAGABA结合位点结合位点，GABAGABA与之结合时，与之结合时，ClCl-通道开通道开放，放，ClCl-内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑内流，使神经细胞超极化，产生突触后抑制效应制效应(与与G G蛋白偶联蛋白偶联)在在 亚单位上有苯二氮卓结合位点亚单位上有苯二氮卓结合位点，苯二氮卓与之，苯二氮卓与之结合后，导致受体蛋白构象变化，结合后，导致受体蛋白构象变化，促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合，使受体结合，使ClCl-通道开放频率增加通道开放频率增加，更多，更多C1C1-内流内流增强增强GABAGABA能神经传递功能

11、和突触抑制效应能神经传递功能和突触抑制效应BDZsBDZs发挥作用必须依赖于发挥作用必须依赖于GABAGABA的释放的释放脑内有地西泮高亲和性的特异结合位点脑内有地西泮高亲和性的特异结合位点BDZ受体，其密度：皮层受体，其密度：皮层大脑边缘系统和中脑大脑边缘系统和中脑脑脑干和脊髓，与干和脊髓，与GABA亚型受体亚型受体GABAA受体分受体分布基本一致布基本一致GABA是是CNS内重要的抑制性递质内重要的抑制性递质地西泮地西泮GABAGABAA A受体及药物作用部位受体及药物作用部位体内过程体内过程口口服服吸吸收收迅迅速速而而完完全全，TmaxTmax 0.5-1.5h0.5-1.5h，三三唑唑

12、仑仑吸吸收收最最快快，奥奥沙沙西西泮泮和和氯氯氮氮卓卓口口服服吸吸收收较较慢慢；肌肌注注吸吸收收慢慢而而不不规规则则；静注可快速显效静注可快速显效血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，地地西西泮泮达达9999，但但与与其其它它高高血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率药药之之间间并并无无明明显显相相互互影影响响；脂脂溶溶性性很很高高，静静注注后后迅迅速速透透过过血血脑脑屏屏障障，随后再分布脂肪组织并蓄积随后再分布脂肪组织并蓄积通通过过肝肝药药酶酶进进行行生生物物转转化化(N N位位去去甲甲基基)，易易受受肝肝功功能能、年年龄龄和和同同时时饮饮酒酒的的影影响响；多多数数代代谢谢物物的的活活性性与与母母体体药药

13、物物相相似似，t tl/2l/2更更长长，如如氟氟西西泮泮的的血血浆浆t t1/2 1/2 2 23h3h，而而N-N-去去烷烷基基氟氟西西泮泮的的血血浆浆t tl/2l/2在在50h50h以以上上，活活性性代代谢谢物物在在体体内内蓄蓄积积；结结构构中中含含羟羟基或基或7 7位上有硝基者，受其他因素影响位上有硝基者，受其他因素影响与与葡萄糖醛酸结合而失活葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出，经肾排出地西泮地西泮普拉西泮普拉西泮劳拉西泮劳拉西泮不良反应不良反应BZsBZs毒性较小，安全范围较大，过量致死者很少毒性较小，安全范围较大，过量致死者很少治治疗疗量量连连续续用用药药可可见见头头昏昏、嗜嗜睡睡、

14、乏乏力力等等，大大剂剂量量偶偶致致共共济济失调，过量可致谵妄、昏迷和呼吸抑制，静注可抑制心血管失调，过量可致谵妄、昏迷和呼吸抑制，静注可抑制心血管长长期期(数数周周数数月月)应应用用可可产产生生依依赖赖性性，突突然然停停药药时时出出现现戒戒断断症症状状(失失眠眠、焦焦虑虑、激激动动、震震颤颤、惊惊厥厥)，但但较较巴巴比比妥妥类类的的发发生生迟迟而轻而轻禁忌症和注意事项禁忌症和注意事项可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，孕妇和哺乳妇女忌用同用吗啡、乙醇等可增强其毒性同用吗啡、乙醇等可增强其毒性地西泮地西泮。氯硝西泮氯硝西泮（clonazepamclonaze

15、pam)抗抗癫癫痫痫作作用用最最强强的的药药物物之之一一，对对各各型型癫癫痫痫均均有有效效，对小发作和肌阵挛发作疗效最佳对小发作和肌阵挛发作疗效最佳艾司唑仑艾司唑仑（estazolamestazolam)催眠作用强，毒副作用较小催眠作用强，毒副作用较小用于各型失眠、麻醉前给药和焦虑用于各型失眠、麻醉前给药和焦虑咪达唑仑咪达唑仑(midazolammidazolam)用于催眠，睡眠质量高，醒后无宿醉现象用于催眠，睡眠质量高，醒后无宿醉现象术前术前30min30min内肌注给药内肌注给药诱导麻醉，需静注诱导麻醉，需静注三唑仑三唑仑（triazolamtriazolam)优点是速效、强效、极少蓄积优

16、点是速效、强效、极少蓄积镇静催眠作用显著，用于各类失眠镇静催眠作用显著，用于各类失眠不良反应主要是嗜睡不良反应主要是嗜睡作用及其机制作用及其机制苯二氮卓结合位点的拮抗药苯二氮卓结合位点的拮抗药竞争性拮抗苯二氮卓类衍生物与竞争性拮抗苯二氮卓类衍生物与GABAGABAA A受体上特异受体上特异性位点结合性位点结合也拮抗反相激动剂也拮抗反相激动剂(如如DBIDBI、卡波林类化合物卡波林类化合物)的效应的效应本身单用并无明显药理作用本身单用并无明显药理作用用途用途苯苯二二氮氮卓卓类类药药物物的的过过量量中中毒毒可可用用氟氟马马西西尼尼(flumazenilflumazenil，安易醒，安易醒)进行鉴别

17、诊断和抢救，进行鉴别诊断和抢救，iviv主主要要用用于于BDZsBDZs过过量量引引起起的的中中枢枢深深度度抑抑制制，但但对对巴巴比比妥类及其他中枢抑制药所致中毒无效妥类及其他中枢抑制药所致中毒无效氟马西尼氟马西尼化学：是巴比妥酸的衍生物化学：是巴比妥酸的衍生物作用机制作用机制抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制通过通过延长延长C1C1-通道开放时间通道开放时间而增加而增加C1C1-内流，引起超极化内流，引起超极化拟拟GABAGABA作用作用抑制抑制CaCa2+2+依赖性递质释放依赖性递质释放减弱减弱/阻断谷阻断谷aaaa作用于受体后去极化导致的兴奋性反应作用于

18、受体后去极化导致的兴奋性反应药理作用及主要药物药理作用及主要药物镇静催眠：巴比妥、异戊巴比妥镇静催眠：巴比妥、异戊巴比妥抗惊厥：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥抗惊厥：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥麻醉：硫喷妥钠麻醉：硫喷妥钠第二节第二节 巴比妥类巴比妥类 (barbiturates)不良反应不良反应催眠剂量时可致眩晕和困倦，精细运动不协调；催眠剂量时可致眩晕和困倦，精细运动不协调；偶致剥脱性皮炎等偶致剥脱性皮炎等中等剂量可轻度抑制呼吸中枢；诱导肝药酶，中等剂量可轻度抑制呼吸中枢；诱导肝药酶，加速其他药物代谢加速其他药物代谢连续久服引起依赖性，终致成瘾；突然停药出连续久服引起依赖性，终致成瘾；突

19、然停药出现反跳、戒断症状现反跳、戒断症状REMSREMS时间延长，梦魇增多时间延长，梦魇增多巴比妥类巴比妥类第三节第三节 非苯二氮卓类镇静催眠药非苯二氮卓类镇静催眠药水合氯醛水合氯醛（chloral hydrate)chloral hydrate)药理作用药理作用催眠作用催眠作用 特点：作用温和，可使病人安然入睡，醒后头脑清爽特点：作用温和，可使病人安然入睡，醒后头脑清爽不缩短不缩短REMSREMS时间，停药后无代偿性时间，停药后无代偿性REMSREMS时间延长时间延长抗惊厥作用抗惊厥作用大剂量可产生抗惊厥作用，但安全范围比巴比妥类小大剂量可产生抗惊厥作用，但安全范围比巴比妥类小灌肠灌肠临床应

20、用临床应用顽固性失眠顽固性失眠治疗多种原因所致的惊厥治疗多种原因所致的惊厥不良反应不良反应对对胃胃的的刺刺激激性性大大，气气味味难难闻闻，易易引引起起恶恶心心、呕呕吐吐，加重胃炎和胃溃疡加重胃炎和胃溃疡过量可损害心、肝、肾过量可损害心、肝、肾久用可产生耐受性和依赖性久用可产生耐受性和依赖性甲丙氨酯甲丙氨酯(meprobamatemeprobamate，眠尔通，眠尔通)格鲁米特格鲁米特(glutethimideglutethimide)甲喹酮甲喹酮(methaqualonemethaqualone)均有镇静催眠作用均有镇静催眠作用久服皆可成瘾久服皆可成瘾丁螺环酮丁螺环酮(buspironebus

21、pirone)药理作用药理作用抗抗焦焦虑虑作作用用显显著著，需需1 1周周才才发发挥挥作作用用，机机制制：激激动突触前膜动突触前膜5-HT1A5-HT1A受体，反馈抑制受体，反馈抑制5-HT5-HT释放释放镇静作用镇静作用对精神运动系统的影响比苯二氮卓类轻对精神运动系统的影响比苯二氮卓类轻临床应用临床应用治疗普通焦虑状态治疗普通焦虑状态不良反应不良反应心悸、神经过敏、胃肠功能紊乱、知觉异常心悸、神经过敏、胃肠功能紊乱、知觉异常血压升高血压升高(同服同服MAOMAO抑制剂时抑制剂时)佐匹克隆佐匹克隆（zopiclonezopiclone)()(唑吡酮唑吡酮)第三代镇静催眠药，疗效确切，不良反应少

22、第三代镇静催眠药，疗效确切，不良反应少药理作用药理作用作作用用于于GABAGABAA A受受体体-ClCl-通通道道复复合合物物的的结结合合位位点点，产产生生与与苯苯二二氮氮卓卓类类相相似似的的作作用用（抗抗焦焦虑虑、镇镇静静、催眠、抗惊厥和肌松作用催眠、抗惊厥和肌松作用)后后遗遗效效应应和和宿宿醉醉现现象象更更轻轻，无无明明显显耐耐药药和和停停药药反跳反跳右旋体作用增强右旋体作用增强1 1倍，剂量减半倍，剂量减半催催眠眠作作用用特特点点：入入睡睡快快；使使睡睡眠眠时时间间延延长长、深深睡睡眠明显增加；睡眠质量高，醒后舒适眠明显增加；睡眠质量高，醒后舒适用途用途：催眠：催眠不良反应不良反应：常

23、见口苦和头痛，久用成瘾：常见口苦和头痛，久用成瘾禁忌症禁忌症：乳母禁用；老年人及肝功能不良者慎用：乳母禁用；老年人及肝功能不良者慎用唑吡坦唑吡坦（zolpidemzolpidem)药理作用药理作用催眠作用特点：基本与佐吡克隆相同催眠作用特点：基本与佐吡克隆相同与与佐佐吡吡克克隆隆比比较较，镇镇静静催催眠眠作作用用较较强强，而而抗抗焦焦虑、抗惊厥和肌松作用较弱虑、抗惊厥和肌松作用较弱不良反应不良反应少，但老年人和肝功不良者应减量、短期应用少，但老年人和肝功不良者应减量、短期应用扎来普隆扎来普隆(zaleplonzaleplon)药理作用药理作用抗焦虑抗焦虑镇静催眠：有效缩短入睡时间镇静催眠：有效缩短入睡时间抗惊厥抗惊厥肌肉松弛作用肌肉松弛作用作作用用机机制制：选选择择性性激激动动GABAGABAA A受受体体复复合合物物的的1 1和和2 2位点而产生中枢抑制作用位点而产生中枢抑制作用用用途途：成成人人入入睡睡困困难难的的短短期期治治疗疗，几几无无依依赖赖性性依赖性：依赖性：BDZsBDZs 佐匹克隆佐匹克隆 唑吡坦唑吡坦 扎来普隆扎来普隆