药物性肝损伤--课件.ppt

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1、 药物性肝损伤药物性肝损伤（Drug-inducedDrug-induced liver liver injury,DILIinjury,DILI)概念药药物物性性肝肝损损伤伤（DILIDILI）是是指指由由药药物物或或其其代代谢谢产产物物引引起的肝损伤；起的肝损伤；可可以以发发生生在在原原来来没没有有肝肝脏脏疾疾病病的的人人群群或或以以往往有有基基础础肝脏疾病的患者中；肝脏疾病的患者中；常发生在用药后常发生在用药后5-90d5-90d。Dig Dis Sci,2007,52:2463-2471DILIDILI的流行病学目前已知有目前已知有目前已知有目前已知有1100110011001100多

2、种药物可引起多种药物可引起多种药物可引起多种药物可引起DILIDILIDILIDILIDILIDILIDILIDILI占药物不良反应的占药物不良反应的占药物不良反应的占药物不良反应的6%6%6%6%在我国，在我国，在我国，在我国，DILIDILIDILIDILI约占黄疸住院病人的约占黄疸住院病人的约占黄疸住院病人的约占黄疸住院病人的2%2%2%2%5%5%5%5%；约占约占约占约占“急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎”住院病人中住院病人中住院病人中住院病人中10%10%10%10%；在老年肝病中可达在老年肝病中可达在老年肝病中可达在老年肝病中可达20%20%20%20%以上；以上；以上；以上；药

3、物和毒素所致的暴发性肝衰竭占药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%20-40%20-40%20-40%.Eur J Clin Pharmacol 2005;61:135-143DILIDILI的流行病学美美国国疾疾控控中中心心资资料料显显示示，近近5 5年年美美国国每每年年发发生生急急性性肝肝衰衰竭竭（AHFAHF）16001600例例，对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚所所致致的的DILIDILI占占41%41%，在在引引发发小小儿儿AHFAHF的的病病例例中中，其其高高居居第第二二位位；抗抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的生素则是非对乙酰氨

4、基酚所致的DILIDILI的主要原因；的主要原因；在亚洲，中草药是最常见的引起在亚洲，中草药是最常见的引起DILIDILI的原因；的原因；接受药物治疗患者住院期间约接受药物治疗患者住院期间约接受药物治疗患者住院期间约接受药物治疗患者住院期间约1%1%1%1%可发可发可发可发DILIDILIDILIDILI。Curr Opion Gastroenterlo,2008,24(3):287-297Curr Opion Gastroenterlo,2008,24(3):287-2971687168716871687起药物性肝病药物分类起药物性肝病药物分类起药物性肝病药物分类起药物性肝病药物分类抗生素抗

5、生素抗生素抗生素 371 (21.99%371 (21.99%371 (21.99%371 (21.99%）抗结核药抗结核药抗结核药抗结核药 200 (11.86%)200 (11.86%)200 (11.86%)200 (11.86%)解热镇痛剂解热镇痛剂解热镇痛剂解热镇痛剂 124 (7.35%)124 (7.35%)124 (7.35%)124 (7.35%)化疗药化疗药化疗药化疗药 122 (7.23%)122 (7.23%)122 (7.23%)122 (7.23%)心血管用药心血管用药心血管用药心血管用药 109 (6.46%)109 (6.46%)109 (6.46%)109 (

6、6.46%)精神科用药精神科用药精神科用药精神科用药 1 1 1 101 (5.99%)01 (5.99%)01 (5.99%)01 (5.99%)一般市售药一般市售药一般市售药一般市售药 97 (5.75%)97 (5.75%)97 (5.75%)97 (5.75%)中药中药中药中药 80 (4.74%)80 (4.74%)80 (4.74%)80 (4.74%)激素制剂激素制剂激素制剂激素制剂 78 (4.62%)78 (4.62%)78 (4.62%)78 (4.62%)抗过敏剂抗过敏剂抗过敏剂抗过敏剂 63 (3.73%)63 (3.73%)63 (3.73%)63 (3.73%)其它

7、其它其它其它 68 (4.03%)68 (4.03%)68 (4.03%)68 (4.03%)实实实实用用用用肝肝肝肝脏脏脏脏病病病病杂杂杂杂志志志志，2008,112008,112008,112008,11（3 3 3 3）：191-191-191-191-192192192192抗凝药抗凝药抗凝药抗凝药 61 (3.62%)61 (3.62%)61 (3.62%)61 (3.62%)抗癌中药抗癌中药抗癌中药抗癌中药 48 (2.85%)48 (2.85%)48 (2.85%)48 (2.85%)糖尿病用药糖尿病用药糖尿病用药糖尿病用药 47 (2.79%)47 (2.79%)47 (2.7

8、9%)47 (2.79%)神经科用药神经科用药神经科用药神经科用药 30 (1.78%)30 (1.78%)30 (1.78%)30 (1.78%)维生素制剂维生素制剂维生素制剂维生素制剂 13 (0.77%)13 (0.77%)13 (0.77%)13 (0.77%)抗真菌剂抗真菌剂抗真菌剂抗真菌剂 13 (0.77%)13 (0.77%)13 (0.77%)13 (0.77%)保健药保健药保健药保健药 12 (0.71%)12 (0.71%)12 (0.71%)12 (0.71%)痛风用药痛风用药痛风用药痛风用药 12 (0.71%)12 (0.71%)12 (0.71%)12 (0.71

9、%)降血脂药降血脂药降血脂药降血脂药 11 (0.65%)11 (0.65%)11 (0.65%)11 (0.65%)非治疗药非治疗药非治疗药非治疗药 9 (0.53%)9 (0.53%)9 (0.53%)9 (0.53%)呼吸病用药呼吸病用药呼吸病用药呼吸病用药 6 (0.36%)6 (0.36%)6 (0.36%)6 (0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂 6 (0.36%)6 (0.36%)6 (0.36%)6 (0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药 4 (0.24%)4 (0.24%)4 (0.24%)4 (0.24%)骨代谢改善药骨代谢

10、改善药骨代谢改善药骨代谢改善药 2 (0.12%)2 (0.12%)2 (0.12%)2 (0.12%)常见肝损伤的药物常见肝损伤的药物常见肝损害的中草药雷公藤雷公藤昆明山海棠昆明山海棠千里光千里光苍耳子苍耳子艾叶艾叶蓖麻子蓖麻子一叶秋一叶秋油桐子油桐子黑面叶黑面叶相思子相思子望江南子望江南子野百合野百合鱼藤鱼藤合欢皮合欢皮猪屎豆猪屎豆n n苦楝子苦楝子苦楝子苦楝子n n苦楝皮苦楝皮苦楝皮苦楝皮n n贯众贯众贯众贯众n n钩吻钩吻钩吻钩吻n n及己及己及己及己n n黄药子黄药子黄药子黄药子n n藤黄藤黄藤黄藤黄n n大风子大风子大风子大风子n n常山常山常山常山n n薄荷薄荷薄荷薄荷n n棉花

11、子棉花子棉花子棉花子n n喜树喜树喜树喜树n n马桑叶马桑叶马桑叶马桑叶n n冬青叶冬青叶冬青叶冬青叶n n地地地地榆榆榆榆 麻黄麻黄麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶番泻叶番泻叶 芫花芫花芫花芫花 土荆芥土荆芥土荆芥土荆芥 萱草根萱草根萱草根萱草根 丁香丁香丁香丁香 天花粉天花粉天花粉天花粉 小柴胡汤小柴胡汤小柴胡汤小柴胡汤常见肝损伤药物1 1、国国外外报报道道常常见见引引起起肝肝损损伤伤药药物物为为对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚、抗生素、抗

12、生素、NSAIDNSAID、胺碘酮、抗结核药、胺碘酮、抗结核药；2 2、大大陆陆主主要要为为抗抗生生素素、解解热热镇镇痛痛药药、抗抗结结核核药药、中中草药、抗肿瘤药草药、抗肿瘤药；3 3、美美国国引引起起急急性性肝肝炎炎的的药药物物中中，对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚约约占占半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原因；半数，同时也是引起肝损伤、肝移植的第一位原因；4 4、大大陆陆引引起起重重型型药药物物性性肝肝损损害害的的药药物物分分别别是是中中药药、抗结核联用药、抗生素抗结核联用药、抗生素；Liver Liver IntInt 2007;27:465-4742007;27:465-474 实实用

13、用医医技技杂志杂志20082008；15:1728-173015:1728-1730DILI临床特点（1）1 1、临临床床表表现现不不典典型型、实实验验室室检检验验无无特特异异性性，与与药药物物关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较大。关系较为隐蔽，用药后出现症状的时间差异性较大。2 2、临临床床表表现现多多样样，不不具具有有特特异异性性，其其表表现现与与急急性性病病毒性肝炎、胆囊炎、毒性肝炎、胆囊炎、PBCPBC、AIHAIH等可能相似；等可能相似；3 3、从从无无临临床床症症状状只只有有转转氨氨酶酶升升高高到到暴暴发发性性肝肝衰衰竭竭都都可以出现，临床最常见的类型是急性肝炎；可以出现，

14、临床最常见的类型是急性肝炎；4 4、应根据可能的临床线索早期识别。、应根据可能的临床线索早期识别。临床特点（2）根据药物和肝脏的特点，根据药物和肝脏的特点，DILIDILI可分为两大类：可分为两大类：1 1、可可预预测测性性：也也称称本本质质性性肝肝损损伤伤，可可复复制制动动物物模模型型，肝肝损损伤伤的的发发生生和和严严重重程程度度与与药药物物剂剂量量呈呈正正相相关关，潜潜伏期短，伏期短，如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤如对乙酰氨基酚、氨甲喋呤等；等；2 2、不不可可预预测测性性：也也称称特特异异性性肝肝损损伤伤，其其发发病病不不可可预预测测，不不能能复复制制动动物物模模型型，肝肝损损害害与与药药物物

15、剂剂量量无无关关，潜潜伏伏期期长长短短不不一一，常常发发生生在在用用药药后后5-90d5-90d，任任何何药药物物都可能发生。都可能发生。Gut Gut 2009;58:155515642009;58:15551564药物性肝病的发病机制致病药物致病药物个体状况个体状况遗传因素遗传因素DILI的基本发病机制1 1、中毒性肝损害、中毒性肝损害 直接损害直接损害 间接损害间接损害 免疫介导性肝损害免疫介导性肝损害 炎症反应炎症反应 线粒体失能线粒体失能2 2、机体对药物的特异质反应、机体对药物的特异质反应正常肝脏的药物代谢过程（生物转化）胆道排出胆道排出胆道排出胆道排出P450P450结合结合结合

16、结合 代谢产代谢产代谢产代谢产 物物物物 (水溶性水溶性水溶性水溶性)CYP1CYP1CYP1CYP1CYP2CYP2CYP2CYP2CYP3CYP3CYP3CYP3氧化氧化氧化氧化还原还原还原还原水解水解水解水解葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸硫酸基硫酸基硫酸基硫酸基谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化甲基化甲基化甲基化甲基化l l药物药物药物药物非极性非极性非极性非极性(脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性)相相相相 相相相相肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄药物和代谢产物的直接作用（1）（一）直接损伤（一）直接损伤（1 1）正正常常情情况况下下经经过过 CYPCYP4504

17、50 催催化化后后失失活活的的药药物物，因因种种种种原原因因导导致致 CYPCYP450450 活活性性降降低低或或消消失失的的情情况况下下，那那些些未未经经代代谢谢的的原原药药势势必必在在体体内内过过量量蓄蓄积积形形成成中中毒毒。药药物物本身对本身对 CYPCYP450450 的抑制是产生这类中毒的最常见因素；的抑制是产生这类中毒的最常见因素；（2 2）CYPCYP450450代代谢谢产产物物与与细细胞胞大大分分子子如如蛋蛋白白质质等等相相互互作作用用，可可导导致致蛋蛋白白质质结结构构破破坏坏、失失活活，脂脂质质过过氧氧化化、DNADNA损伤等；损伤等；（3 3）活活性性代代谢谢产产物物还还

18、可可能能破破坏坏离离子子梯梯度度，使使钙钙离离子子转转运运障障碍碍；还还可可能能损损伤伤线线粒粒体体蛋蛋白白，抑抑制制ATPATP合合成成，致致肝肝细细胞胞脂脂肪肪变变性性等等，这这些些细细胞胞损损害害最最终终导导致致肝肝细细胞胞坏坏死、凋亡、甚至肝衰竭。死、凋亡、甚至肝衰竭。药物直接肝毒性特点 药物或其代谢产物药物或其代谢产物直接损伤肝脏直接损伤肝脏 1.1.可预测可预测 2.2.直接毒性直接毒性 3.3.剂量依赖剂量依赖 4.4.在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制 代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、代表药物：扑热息痛、四氯化碳、氟烷、2-2-硝基丙烷、硝基丙烷、三氯乙烷三氯乙烷

19、药物和代谢产物的直接作用（2）（二）间接损伤（二）间接损伤主主要要通通过过药药物物对对肝肝细细胞胞正正常常代代谢谢的的干干扰扰，继继之之发发生生结结构构的的改改变变导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：导致，根据干扰代谢的环节不同，分为：1 1、细细胞胞毒毒型型：药药物物选选择择性性地地干干扰扰肝肝细细胞胞的的某某个个环环节节，最最终终影影响响蛋蛋白白质质的的合合成成，导导致致肝肝细细胞胞脂脂肪肪变变性性或或坏坏死死，如如四四环环素素、硫硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等；唑嘌呤、甲氨蝶呤等；2 2、胆胆汁汁淤淤积积型型：改改变变肝肝细细胞胞的的超超微微结结构构，影影响响膜膜流流动动性性，抑抑制制肝肝窦窦Na

20、-K-ATPNa-K-ATP酶酶，使使胆胆盐盐依依赖赖性性胆胆汁汁流流减减少少，造造成成淤淤胆胆，并并使肝细胞受损，如甲睾类激素、口服避孕药、氯丙嗪等。使肝细胞受损，如甲睾类激素、口服避孕药、氯丙嗪等。免疫介导的肝细胞损伤1 1、药药物物或或其其代代谢谢产产物物与与蛋蛋白白或或细细胞胞大大分分子子结结合合形形成成抗抗原原，激活免疫细胞产生抗原抗体反应，导致免疫源性肝损伤；激活免疫细胞产生抗原抗体反应，导致免疫源性肝损伤；2 2、药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当、药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当肝细胞破坏时，此种蛋白释放到细胞外，被吞噬细胞吞噬肝细胞破坏时，此种蛋

21、白释放到细胞外，被吞噬细胞吞噬表达于细胞表面后，可被表达于细胞表面后，可被CD4CD4细胞识别，刺激其产生细胞因细胞识别，刺激其产生细胞因子，激活效应细胞的子，激活效应细胞的CD8TCD8T细胞，产生细胞毒性反应，主要细胞，产生细胞毒性反应，主要通过通过FasFas或穿孔素介导肝细胞凋亡。或穿孔素介导肝细胞凋亡。3 3、细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用，、细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用，CD8CD8细细胞分泌的干扰素胞分泌的干扰素 与肝细胞损伤有关，与肝细胞损伤有关，CD4CD4细胞分泌的细胞分泌的TNFTNF则与淤胆性损伤有关。则与淤胆性损伤有关。免疫源性肝损害 过敏性

22、过敏性(免疫特异质免疫特异质):):代代谢谢产产物物与与蛋蛋白白、多多肽肽结结合合形形成成新新抗抗原原导导致致肝肝损损伤伤，多多伴伴过过敏敏症症状状，往往往往同同时时发发生生皮皮疹疹、发发热热和和嗜嗜酸酸细细胞胞增增多多,初次反应发生晚初次反应发生晚(1-8(1-8周周)，再次给药时快速发生。，再次给药时快速发生。代谢性代谢性(代谢特异质代谢特异质):):不不伴伴过过敏敏症症状状，多多数数给给药药时时间间较较长长,其其出出现现与与药药物物代代谢谢酶遗传多态性相关，因代谢低下致药物蓄积而发病。酶遗传多态性相关，因代谢低下致药物蓄积而发病。个体因素（环境因素）年龄年龄性别性别营养状态营养状态过敏体

23、质过敏体质合并疾病合并疾病如如合合并并糖糖尿尿病病、既既往往肝肝炎炎病病史史、乙乙肝肝病病毒毒标标志志物物阳阳性性、年年龄龄6060岁岁以以上上、乙乙醇醇依依赖赖等等明明显显增增加加抗抗结结核核药药物的肝损害几率。物的肝损害几率。遗传因素HLA-B*5701HLA-B*5701单单倍倍体体患患者者使使用用flucloxacillinflucloxacillin 会会增增加加8080倍倍发发生生肝损害的危险性；肝损害的危险性；检检测测血血清清化化合合物物（如如测测出出对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚蛋蛋白白化化合合物物NAPQINAPQI，对证实，对证实acetaminophenacetaminophe

24、n所致所致DILIDILI有意义；有意义；淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性DILIDILI。CYP450酶的基因的遗传变异 CYP450CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族酶基因不仅表现在分类上的家族、亚家族和个体酶的多样性，药物代谢和个体酶的多样性，药物代谢CYP450CYP450酶基因的遗传多酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异；态性具有明显的种族和地域差异；当当某某种种P450P450酶酶基基因因变变异异时时，便便会会使使其其表表达达异异常常，酶酶活性变异，如当活性变异，如当P450 IP450 I一一D6D6基因突变导致表达异常基因

25、突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使时，可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低，并使-受体阻滞剂、受体阻滞剂、a a-受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。药物性肝病的病理 肝活组织检查：肝活组织检查：1 1、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性）、小叶中央边界较为明显的坏死（局灶性）2 2、肝脏炎症较轻、肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显小胆管胆汁淤积较明显 3 3、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润、多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润 4 4、发现麦氏小体、色素颗粒、发现麦氏

26、小体、色素颗粒 5 5、类上皮肉芽肿形成、类上皮肉芽肿形成 6 6、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎、微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎 Liver biopsy interpretation.7th ed.Philadelphia:Elsevier Saunders,2006:125-1442015年药物性肝损伤诊治指南 急性药物性肝损伤分为急性药物性肝损伤分为3 3型型(1)(1)肝肝细细胞胞损损伤伤型型：A AL LTT3 3倍倍正正常常上上限限且且R5(R=ALTR5(R=ALT为为正常上限的倍数正常上限的倍数ALPALP为正常上限的倍数为正常上限的倍数)；(2)(2)胆汁淤

27、积型：胆汁淤积型：ALP2ALP2倍正常上限且倍正常上限且R2R2；(3)(3)混混合合型型：ALTALT3 3倍倍正正常常上上限限和和ALP2ALP2倍倍正正常常上上限限且且R R介于介于2 25 5之间。之间。临床分型一、肝细胞损伤型：一、肝细胞损伤型：血血清清ALT3ALT3倍倍ULNULN且且R5R5，临临床床表表现现可可不不典典型型，黄疸不明显，可伴过敏症状，黄疸不明显，可伴过敏症状，ALTALT升高为其主要特征。升高为其主要特征。临床分型二、胆汁淤积型二、胆汁淤积型 血清血清ALP2ALP2倍倍ULNULN或或R R2 2，又分，又分1.1.毛毛细细胆胆管管型型，患患者者血血清清又

28、又结结合合胆胆红红素素、ALPALP、-谷谷氨氨酰酰转转移移酶酶升升高高，ALT/ASTALT/AST轻轻微微升升高高，肝肝组组织织学学示示肝细胞内胆汁淤积。肝细胞内胆汁淤积。2.2.肝肝毛毛细细血血管管型型，患患者者有有腹腹痛痛、发发热热、类类似似急急性性黄黄疸疸型型肝肝炎炎或或胆胆道道梗梗阻阻表表现现，还还可可有有超超敏敏反反应应。肝肝组组织织学学示示以以肝肝小小叶叶中中央央为为主主的的胆胆汁汁淤淤积积或或汇汇管管区区炎炎症症、坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。坏死。年龄较大的患者易发生此类肝损。临床分型三、混合型三、混合型 临临床床及及生生化化指指标标介介于于肝肝细细胞胞损损伤伤型型与

29、与淤淤胆胆型型间间，患患者者同同样样也也可可有有超超敏敏反反应应，ALT ALT 33倍倍ULN ULN 且且ALP2ALP2倍倍ULNULN，R R在在2-52-5之之间间，肝肝组组织织学学提提示示肉肉芽芽肿肿生生成成。患患者者一一旦旦表表现现为为混混合合型型肝肝损损伤伤，则则应应告告诉诉怀怀疑疑药物导致，其他病毒性肝炎很少有此特征。药物导致，其他病毒性肝炎很少有此特征。DILI诊断的基本思路1 1、不不具具有有特特异异性性临临床床表表现现和和组组织织学学表表现现，诊诊断断较较困困难，需要排除性诊断；难，需要排除性诊断；2 2、有明确用药史，对、有明确用药史，对DILIDILI诊断有重要意义

30、；诊断有重要意义；3 3、用用药药时时间间与与肝肝损损害害的的关关系系及及停停药药后后肝肝功功能能迅迅速速恢恢复是判断复是判断DILIDILI的关键因素；的关键因素；4 4、当当患患者者有有肝肝脏脏基基础础疾疾病病如如病病毒毒性性肝肝炎炎、脂脂肪肪性性肝肝炎炎等等情情况况时时，很很难难判判断断肝肝功功能能恶恶化化是是慢慢性性疾疾病病所所致致还还是是药药物物造造成成；此此时时需需要要借借助助相相关关的的实实验验室室检检查查或或病理检查辅助诊断；病理检查辅助诊断；5 5、应应详详细细询询问问既既往往用用药药史史、是是否否存存在在肝肝脏脏基基础础疾疾病病、家家族族史史等等，因因为为特特异异性性药药物

31、物性性肝肝损损害害常常具具有有家家族族聚聚集现象。集现象。thethe RousselRoussel UclafUclaf Causality Assessment Method Causality Assessment Method中华消化杂志，中华消化杂志，2007，27：765-7671 1、从服药到起病的时间、从服药到起病的时间、从服药到起病的时间、从服药到起病的时间2 2、病程、病程、病程、病程3 3、危险因素、危险因素、危险因素、危险因素4 4、同时应用药物、同时应用药物、同时应用药物、同时应用药物5 5、除外其他原因、除外其他原因、除外其他原因、除外其他原因6 6、非药物性肝损因

32、素和该药物以往肝损信息、非药物性肝损因素和该药物以往肝损信息、非药物性肝损因素和该药物以往肝损信息、非药物性肝损因素和该药物以往肝损信息7 7、对药物再刺激的应答情况、对药物再刺激的应答情况、对药物再刺激的应答情况、对药物再刺激的应答情况分值解释：分值解释：分值解释：分值解释：0 0：无关，表示排除；：无关，表示排除；：无关，表示排除；：无关，表示排除；1 12 2：不可能（：不可能（：不可能（：不可能（unlikelyunlikely）；）；）；）；3 35 5：可能（：可能（：可能（：可能（possiblepossible）6 68 8：很可能（：很可能（：很可能（：很可能（probabl

33、eprobable）；）；）；）；8:8:高度可能（高度可能（高度可能（高度可能（highly probablehighly probable）RUCAM总分由总分由DILI相关相关7类独立因素构成类独立因素构成诊断过程中应注意的危险因素年龄：高龄：阿莫西林年龄：高龄：阿莫西林/克拉维酸钾克拉维酸钾 儿童：红霉素类儿童：红霉素类性别：女性性别：女性基础肝病：酒精性肝病基础肝病：酒精性肝病 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝 慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎 AIDSAIDS特异体质特异体质合并用药合并用药Gut 2009;58:15551564诊断过程中应早期识别DILI1.1.三个月内有新开始使用的药

34、物三个月内有新开始使用的药物2.2.出现皮疹、嗜酸性粒细胞增多出现皮疹、嗜酸性粒细胞增多3.3.混合性肝损伤混合性肝损伤 （肝细胞性与胆汁淤积性）（肝细胞性与胆汁淤积性）4.4.胆汁淤积但影像学肝胆管正常胆汁淤积但影像学肝胆管正常5.5.肝肝炎炎表表现现为为急急性性或或慢慢性性，不不伴伴有有自自免免性性肝肝炎炎抗抗体体及及 球蛋白升高球蛋白升高Schiffs diseases of the liver.9th ed.2003:10591127肝穿刺病理检查的意义1.在诊断不明确时，肝病理有助于确立诊断；在诊断不明确时，肝病理有助于确立诊断；2.2.明确肝损伤的程度，有利于判断预后；明确肝损伤的

35、程度，有利于判断预后；3.3.根据肝病理分型，对选择治疗方案有一定意义。根据肝病理分型，对选择治疗方案有一定意义。药物性肝病的诊断思路DILI的的诊诊断断流流程程DILI的治疗治疗基本原则：治疗基本原则：1 1、停用有潜在肝损害的药物、停用有潜在肝损害的药物2 2、如果不能停药：严密监测，支持对症治疗、如果不能停药：严密监测，支持对症治疗3 3、早期清除和排泄体内药物及代谢物、早期清除和排泄体内药物及代谢物4 4、特异性药物治疗、特异性药物治疗5 5、人工肝支持治疗、人工肝支持治疗6 6、肝移植、肝移植中国肝病学会的建议 治治疗疗的的关关键键是是停停用用和和防防止止再再使使用用引引起起肝肝损损

36、伤伤的的药药物物，且且也也应应尽尽可可能能避避免免使用与致病药物在生化结构和使用与致病药物在生化结构和(或或)药物作用属于同一类的药物。药物作用属于同一类的药物。误误服服大大量量肝肝毒毒性性药药物物的的患患者者，宜宜早早期期洗洗胃胃、导导泻泻，并并加加用用吸吸附附剂剂，以以清清除除胃胃肠肠内内残残留留的的药药物物，可可采采取取血血液液透透析析、利利尿尿等等措措施施，以以促促进进其其排排泄泄和和清除。清除。加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。应应用用特特殊殊解解毒毒剂剂和和(或或)防防治治肝肝损损伤伤药药

37、物物(如如还还原原型型谷谷胱胱甘甘肽肽、腺腺苷苷蛋蛋氨氨酸酸、甘甘草草酸酸铵铵、必必需需磷磷脂脂等等)。目目前前认认为为，早早期期应应用用N-N-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸可可有有效效治治疗疗乙乙酰酰氨氨基基酚酚中中毒毒性性肝肝损损伤伤，对对于于明明显显淤淤胆胆或或瘙瘙痒痒患患者者可可应应用用熊熊去去氧氧胆胆酸酸。防防治治肝肝损损伤伤药药物物种种类类繁繁多多，但但多多数数药药物物的的治治疗疗效效果果尚尚需需进进行行循循证医学研究评价。证医学研究评价。重重症症患患者者出出现现肝肝功功能能衰衰竭竭时时，除除积积极极监监测测和和纠纠正正其其并并发发症症外外，建建议议采采用用人人工工肝肝支支持持疗疗法法

38、，对对于于预预期期有有可可能能发发生生死死亡亡的的高高危危患患者者，应应考考虑虑紧紧急急肝肝移植治疗移植治疗中华消化杂志，中华消化杂志，2007，27：765-767DILI药物治疗的原则DILIDILI治治疗疗原原则则应应为为维维护护肝肝细细胞胞功功能能的的稳稳定定性性，减减少少肝肝细细胞胞组组织的炎症程度；织的炎症程度；应应选选择择抗抗炎炎保保肝肝类类药药物物；修修复复肝肝细细胞胞膜膜性性结结构构、抑抑制制凋凋亡亡类类药药物物；解解毒毒保保肝肝类类药药物物；抗抗炎炎及及抗抗肝肝纤纤维维化化类类药药物物；利利胆胆保保肝类药物等。肝类药物等。常用保肝药物及其作用机制常用保肝药物及其作用机制常用

39、保肝药物常用保肝药物主要作用机制主要作用机制还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症、稳定细胞膜控制肝脏炎症、稳定细胞膜硫普罗宁硫普罗宁解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，抗自由基，免疫调节促进胆汁酸转运，抗自由基，免疫调节腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸*转甲基和转硫基和丙氨化作用转甲基和转硫基和丙氨化作用*Ikegami T，Hepatol Res.2008 Jan 9;38(2):123-31.*

40、郑培良郑培良中国临床医生中国临床医生2001 年第年第29 卷第卷第4 期期 特效解毒药物乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸：乙酰氨基酚（扑热息痛）：乙酰氨基酚（扑热息痛）主主要要是是增增加加谷谷胱胱甘甘肽肽在在肝肝脏脏的的储储备备以以建建立立对对肝肝脏脏的的保护作用；保护作用；近近年年研研究究表表明明对对非非乙乙酰酰氨氨基基酚酚肝肝脏脏损损害害引引起起的的昏昏迷迷，早早期期使使用用乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸可可明明显显提提高高急急性性肝肝衰衰竭竭的的自自发存活率；发存活率；乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸被被推推荐荐在在非非乙乙酰酰氨氨基基酚酚引引起起的的急急性性肝肝衰竭中早期使用。衰竭中早期使用。Hepato

41、logy,2010,51(1):227-236Hepatology,2010,51(1):227-236抗炎保肝类药物可选择甘草酸苷类制剂，如复方甘草酸苷；可选择甘草酸苷类制剂，如复方甘草酸苷；具有抗炎、抗脂质过氧化、调节免疫和稳定溶酶体等作用。具有抗炎、抗脂质过氧化、调节免疫和稳定溶酶体等作用。稳定肝细胞膜性结构药物可选择多烯磷脂酰胆碱；可选择多烯磷脂酰胆碱；具有稳定肝细胞膜性结构、抑制细胞凋亡的作用；具有稳定肝细胞膜性结构、抑制细胞凋亡的作用；由由于于多多元元不不饱饱和和磷磷脂脂胆胆碱碱是是肝肝细细胞胞膜膜的的天天然然成成分分，目目前前尚尚未未见该药物的不良反应。见该药物的不良反应。解毒保

42、肝拮抗氧化应激类药物可选择还原型谷胱甘肽（可选择还原型谷胱甘肽（GSHGSH）；）；DILIDILI时时补补充充GSHGSH可可减减轻轻氧氧化化应应激激和和脂脂质质过过氧氧化化反反应应，减减轻轻药药物物代代谢谢过过程程中中产产生生的的活活性性氧氧对对TNFTNF的的诱诱导导表表达达、降降低低BaxBax、Caspase-3Caspase-3蛋蛋白白的的表表达达，抑抑制制肝肝细细胞胞凋亡，减轻肝细胞损害。凋亡，减轻肝细胞损害。不不推推荐荐 2 2 种种以以上上保保肝肝抗抗炎炎药药物物联联合合应应用用，也也不不推推荐荐预防性用药来减少预防性用药来减少 DILI DILI 的发生。的发生。抗炎及抗肝

43、纤维化类药物可选择水飞蓟制剂；可选择水飞蓟制剂；可可通通过过抗抗氧氧化化和和直直接接抑抑制制各各种种细细胞胞因因子子对对星星状状细细胞胞的的激激活活，从而达到抗纤维化的作用。从而达到抗纤维化的作用。糖皮质激素DILIDILI应用糖皮质激素不是必须的；应用糖皮质激素不是必须的；激激素素应应用用的的指指征征为为TBIL171mol/L,DTBIL171mol/L,DB B/T/TB B50%50%，可可用用甲甲强强龙龙120mg120mg日日一一次次静静滴滴，第第3 3天天TBILTBIL下下降降10%10%以以上上或或第第7 7天天下下降降30%30%以以视视为为有有效效，然然后后根根据据TBI

44、LTBIL的的水水平平改改为为口口服服强强的的松松30-60mg30-60mg，否否则则即即时时停停药药再再寻找原因；寻找原因；机机理理：减减轻轻炎炎症症反反应应，改改善善细细胞胞膜膜流流动动性性，提提高高Na+/K+ATP Na+/K+ATP 酶活性。酶活性。预后1 1、大大部部分分DILIDILI停停药药后后肝肝功功能能多多在在3 3月月内内恢恢复复，很很少少会慢性化、脂肪化或肝硬化，大多预后良好；会慢性化、脂肪化或肝硬化，大多预后良好；2 2、对对于于胆胆汁汁淤淤积积型型DILIDILI，如如果果停停药药后后4 4周周内内黄黄疸疸消消退退，肝肝功功能能监监测测在在3 3个个月月内内恢恢复

45、复，不不伴伴明明显显胆胆管管损损伤伤，几乎完全可以恢复正常；几乎完全可以恢复正常；3 3、组组织织学学诊诊断断的的DILIDILI，约约24%24%病病例例5 5年年内内仍仍存存在在肝肝功功能能异异常常，伴伴有有胆胆汁汁淤淤积积脂脂肪肪变变或或纤纤维维化化的的病病例例将将可可能发展为慢性肝病；能发展为慢性肝病；4 4、DILIDILI没没有有早早期期诊诊断断且且持持续续应应用用肝肝脏脏损损害害药药物物超超过过6 6个月将可能导致不可逆的肝脏损伤。个月将可能导致不可逆的肝脏损伤。Dig Dig DisDis Sci,2007,52:2463-2471 Sci,2007,52:2463-2471影

46、响预后的因素1 1、高高龄龄、特特异异体体质质、合合并并基基础础疾疾病病（如如结结核核、糖糖尿尿病病）者者预后不良；预后不良；2 2、如如果果转转氨氨酶酶升升高高合合并并胆胆红红素素、INRINR升升高高，或或临临床床表表现现为为急急性性肝肝炎炎，病病死死率率可可达达10-50%10-50%（但但对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚引引起起的的急急性性肝肝炎除外）；炎除外）；3 3、大大部部分分死死亡亡由由暴暴发发性性肝肝衰衰竭竭或或肝肝硬硬化化并并发发症症引引起起，暴暴发发性肝衰竭如果不进行肝移植病死率可达性肝衰竭如果不进行肝移植病死率可达90%90%以上；以上；4 4、国国内内报报道道重重度度DILI

47、DILI常常见见的的并并发发症症为为电电解解质质紊紊乱乱、腹腹腔腔积积液、肝性脑病，病死率可达液、肝性脑病，病死率可达63.6%63.6%。Liver Transpl,2004,10:1018-1023Liver Transpl,2004,10:1018-1023监测及预防新用药物前检测肝功；新用药物前检测肝功；无无明明显显原原因因的的肝肝功功异异常常患患者者病病史史应应包包括括：各各种种用用药药史史，更更要包括植物药！或者添加剂！要包括植物药！或者添加剂！药药物物剂剂量量、给给药药途途径径、之之前前的的用用药药、合合并并用用药药、酒酒精精摄摄入入情况、慢性肝病史、关节痛史；情况、慢性肝病史、

48、关节痛史；药物不良反应的家族史；药物不良反应的家族史；体征：发热、皮疹、黄疸；体征：发热、皮疹、黄疸；预预防防：危危险险因因素素的的筛筛查查、ALTALT监监测测、药药品品说说明明书书（FDAFDA的的监监管）、合并用药的控制、患者的教育等。管）、合并用药的控制、患者的教育等。Gastroenterol 2008;14(44):6774-6785小结1 1、DILIDILI临床表现复杂、多变，无特异性表现；临床表现复杂、多变，无特异性表现；2 2、大大多多数数停停药药可可以以恢恢复复，但但部部分分可可很很严严重重甚甚至至死死亡；亡；3 3、早期识别、正确早期处置极其重要；、早期识别、正确早期处置极其重要；4 4、尽尽管管有有CIOMS/RUCAMCIOMS/RUCAM等等判判断断体体系系，但但仍仍缺缺乏乏诊诊断断的金标准；的金标准；5 5、要根据、要根据DILIDILI的临床分型进行治疗药物的选择。的临床分型进行治疗药物的选择。谢谢 谢谢 !