免疫耐受精选课件.ppt

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1、关于免疫耐受第一页，本课件共有29页概概 述述AgT/B细胞细胞活化活化正应答正应答特异性无应答特异性无应答1.1.免疫耐受免疫耐受概念概念 对抗原特异应答的对抗原特异应答的T与与B细胞，在抗原刺激下，不能细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受受。耐受原耐受原(toleragen):诱导免疫耐受形成的抗原。诱导免疫耐受形成的抗原。耐受原耐受原负应答负应答2第二页，本课件共有29页免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别免疫耐受与免

2、疫抑制、免疫缺陷的区别对特定抗原的免疫不应答状态，有对特定抗原的免疫不应答状态，有抗抗原特异性原特异性；只有适应性免疫应答才只有适应性免疫应答才具有免疫耐受。具有免疫耐受。外因作用下，对抗原的普遍无反应状外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，态，无无抗原特异性。抗原特异性。免疫功能障碍，对外来抗原低反应免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，或无反应，无无抗原特异性。抗原特异性。免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制免疫缺陷免疫缺陷3第三页，本课件共有29页2.免疫耐受的特点免疫耐受的特点l抗原特异性抗原特异性：仅对特定的抗原耐受，但对其：仅对特定的抗原耐受，但对其它抗原仍正常应答；自身耐受。它抗原仍

3、正常应答；自身耐受。l诱导性：所有的免疫耐受均为抗原诱导。诱导性：所有的免疫耐受均为抗原诱导。4第四页，本课件共有29页3.免疫耐受的分类免疫耐受的分类(1)根据抗原的不同分类根据抗原的不同分类(2)根据形成部位的不同分类根据形成部位的不同分类 自身耐受（自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受）：对自身成分耐受 诱导性耐受（诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐受，）：对非己异物耐受，需特定条件诱导需特定条件诱导中枢耐受中枢耐受（central tolerance）外周耐受（外周耐受（peripheral tolerance）5第五页，本课件共有29页

4、第一节第一节 免疫耐受的形成免疫耐受的形成胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 维持终生维持终生 -胚胎期嵌合体形成胚胎期嵌合体形成 -在胚胎期人工诱导形成在胚胎期人工诱导形成后天接触抗原导致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受 -有条件有条件6第六页，本课件共有29页一、胚胎期及新生期接触抗原所致的一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受免疫耐受OwenOwen的观察的观察的观察的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受7第七页，本课件共有29页AABB皮肤移植皮

5、肤移植 A B B A 无排斥无排斥红细胞嵌合体红细胞嵌合体1.1.胚胎期接触抗原所致的耐受胚胎期接触抗原所致的耐受个体发育早期，抗原进入机体被视为个体发育早期，抗原进入机体被视为“自己自己”而不被应答。而不被应答。Owen 于于1945年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象8第八页，本课件共有29页92.2.在在新生期新生期人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受Balb/cBalb/c8 8Medawar Medawar 观察人工诱导免疫耐受观察人工诱导免疫耐受观察人工诱导免疫耐受观察人工诱导免疫耐受H-2H-2k kH-2H-2a aH-2H-2d d9第九页，

6、本课件共有29页1.抗原剂量抗原剂量给小鼠注射不同剂量的给小鼠注射不同剂量的BSA10-8M10-7M10-5M产生高水平的产生高水平的Ab无无Ab产生产生无无Ab产生产生过低过低合适合适过高过高低带耐受低带耐受(low-zone)高带耐受高带耐受(high-zone)二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素（一）抗原因素10第十页，本课件共有29页特异性T、B细胞激活不足应答细胞凋亡或形成Ts（1）低带耐受与高带耐受低带耐受与高带耐受 第十一页，本课件共有29页（2）T细胞耐受与细胞耐受与B细胞耐受细胞耐受 T细胞细胞B细胞细胞耐受形成耐受形成较易较易较难较

7、难抗原抗原TD-Ag（低、高剂量）（低、高剂量）TD-Ag（高剂量）（高剂量）TI-Ag（高剂量）（高剂量）诱导期诱导期较短（较短（1-2d）较长（较长（1-2w）维持时间维持时间 较长（数月较长（数月数年）数年）较短（数周）较短（数周）12第十二页，本课件共有29页T细胞耐受细胞耐受免疫应答免疫应答T/B细胞耐受细胞耐受13第十三页，本课件共有29页2.抗原类型及剂型抗原类型及剂型 可溶、可溶、单体单体不易被不易被APCAPC摄取、处理摄取、处理3.抗原免疫途径抗原免疫途径 口服口服粘膜免疫，全身耐受粘膜免疫，全身耐受(耐受分离耐受分离)4.抗原持续存在抗原持续存在 无共刺激信号无共刺激信号

8、TT细胞活化后凋亡细胞活化后凋亡5.抗原表位特点抗原表位特点 有些决定基（有些决定基（耐受原表位耐受原表位）易诱导耐受）易诱导耐受 鸡鸡卵溶菌卵溶菌酶酶N端的端的3个氨基酸（耐受原表位）个氨基酸（耐受原表位）Treg；静脉注射；静脉注射14第十四页，本课件共有29页 1.年龄及发育阶段年龄及发育阶段胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。2.生理状态生理状态免疫抑制状态易诱导耐受免疫抑制状

9、态易诱导耐受-可延长移植物存活。可延长移植物存活。3.遗传背景遗传背景 一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。（二）机体因素（二）机体因素15第十五页，本课件共有29页第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制中枢耐受中枢耐受(central tolerance)：在胚胎期及出生后在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受外周耐受(peripheral tolerance)：成熟的成熟的T、B细胞，遇内源性或外源性抗细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。原

10、，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。16第十六页，本课件共有29页一一 、中枢耐受、中枢耐受部位：发生于中枢免疫器官部位：发生于中枢免疫器官包括：包括：T细胞中枢耐受细胞中枢耐受 B细胞中枢耐受细胞中枢耐受机制：胸腺和骨髓内的阴性选择机制：胸腺和骨髓内的阴性选择17第十七页，本课件共有29页（一）（一）T细胞中枢耐受的建立细胞中枢耐受的建立 克隆清除克隆清除（clonal deletion）18第十八页，本课件共有29页1.克隆清除克隆清除发生部位：骨髓发生部位：骨髓未成熟未成熟B细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原（二）（二）B细细胞中枢耐受的建立胞中枢耐受的建立1

11、9第十九页，本课件共有29页2.克隆无能克隆无能（Clonal anergy）发生部位：骨髓发生部位：骨髓未成熟未成熟 B 细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生胞细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生胞内抑制信号，抑制内抑制信号，抑制B细胞发育。细胞发育。20第二十页，本课件共有29页二、外周耐受二、外周耐受部位：部位：发发生于外周免疫器官。生于外周免疫器官。自身抗原：自身抗原：组织组织特异性抗原特异性抗原机制：机制：1.克隆清除克隆清除(clonal deletion)2.免疫忽免疫忽视视(immune ignore)3.克隆失能克隆失能(clonal anergy)4.免疫免疫调节细调节

12、细胞胞(immunoregulation cells)的作用的作用5.免疫豁免部位免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗原的抗原在生理条件下不引起免疫在生理条件下不引起免疫应应答答21第二十一页，本课件共有29页（二）免疫忽视（二）免疫忽视 TCR对对组织特异性抗原组织特异性抗原的亲和力的亲和力低低或抗原浓度或抗原浓度低低，自身应答，自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，细胞克隆与相应组织特异抗原并存，而在正常情况下而在正常情况下不不引起自身免疫病的发生，也不导致引起自身免疫病的发生，也不导致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）耐受的现象。（缺乏第

13、一、二信号）（一）克隆清除（一）克隆清除 TCR（自自身身反反应应性性T细细胞胞）对对组组织织特特异异性性自自身身抗抗原原的的亲亲和和力力高高，且且自自身身抗抗原原浓浓度度高高，经经APC提提呈呈，但但此此类类未未经经活活化化的的APC表表达达的的辅辅助助刺刺激激分分子子很很少少，致致此此类类T细细胞胞发发生凋亡，克隆清除。生凋亡，克隆清除。（缺乏第二信号）（缺乏第二信号）22第二十二页，本课件共有29页自身反应性自身反应性T细胞细胞相应的组织特异性相应的组织特异性抗原抗原无免疫应答无免疫应答无克隆清除无克隆清除无克隆无能无克隆无能Too low免疫忽视免疫忽视23第二十三页，本课件共有29页

14、自身反应性自身反应性T细胞细胞相应的组织特异性相应的组织特异性抗原抗原EnoughEnough（改变）（改变）T 细胞应答细胞应答24第二十四页，本课件共有29页（三）克隆失能（三）克隆失能 如抗原浓度适宜，自身反应性如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞自细胞与组织细胞自身身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞（复合物接触，产生第一信号，但组织细胞（iDC）低表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状）低表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态。（结局：清除或应答）态。（结局：清除或应答）（四）免疫调节细胞的作用（四）免疫调节细胞的作用-CD4+CD25+Treg细细胞：胞：

15、细细胞胞-细细胞直接接触、胞直接接触、分泌分泌 IL-10、TGF-调节调节性性B细细胞、胞、DC、髓源性抑制、髓源性抑制细细胞（胞（MDSC）25第二十五页，本课件共有29页（五）（五）免疫豁免部位的抗原在生理条件下免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答不引起免疫应答如脑、眼前房、睾丸、胎盘如脑、眼前房、睾丸、胎盘 生理屏障生理屏障 免疫偏离免疫偏离-促进促进Th2型反应，抑制型反应，抑制Th1 诱导凋亡诱导凋亡-FasL诱导表达诱导表达Fas淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡 TGF-或或PD-1的负调控作用的负调控作用26第二十六页，本课件共有29页免疫耐受的建立免疫耐受的建立生理性免疫耐受

16、生理性免疫耐受 保护机体不受损害保护机体不受损害病理性免疫耐受病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤导致感染、肿瘤人为诱导免疫耐受人为诱导免疫耐受 排斥反应防治、器官移植排斥反应防治、器官移植 第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学27第二十七页，本课件共有29页口服或静脉注射抗原口服或静脉注射抗原使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽阻断共刺激信号阻断共刺激信号诱导免疫偏离诱导免疫偏离骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺移植过继输入抑制性免疫细胞过继输入抑制性免疫细胞一、诱导免疫耐受一、诱导免疫耐受28第二十八页，本课件共有29页感感谢谢大大家家观观看看2/28/2023第二十九页，本课件共有29页