药化023抗精神病药.ppt

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1、抗精神失常药抗精神失常药 抗精神病药抗精神病药 抗抑郁药抗抑郁药 抗躁狂症抗躁狂症 抗焦虑药抗焦虑药 2抗精神病药抗精神病药又称抗精神分裂症药又称抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状 具有不同程度的具有不同程度的镇静作用镇静作用 长期应用一般不产生长期应用一般不产生成瘾性成瘾性3作用机制作用机制目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴多巴胺（胺（DADA）过多有关。过多有关。本类药物能阻断中脑本类药物能阻

2、断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。45化学结构分类化学结构分类吩噻嗪类吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）丁酰苯类丁酰苯类 二苯并二氮卓类二苯并二氮卓类其他类其他类 5一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类 典型药物典型药物同类药物同类药物构效关系构效关系6（一）典型药物（一）典型药物盐酸氯丙嗪（盐酸氯丙嗪（冬眠灵冬眠灵）Chlorpromazine HydrochlorideChlorpromazine Hydrochloride71 1、结构和命名、结构和命名 N N，N-N-二甲基二甲基-2-2-氯氯-10-10H H-

3、吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺丙胺 盐酸盐盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-102-Chloro-N,N-dimethyl-10H H-henothazine-henothazine-10-propanamine10-propanamine8结构特点结构特点母环为吩噻嗪的基本结构母环为吩噻嗪的基本结构三环结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）92.发现和发展发现和发展盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）异丙嗪（非那根）10合成分析合成分析113 3、合成路线、合成路线12Ullmann反应反应卤代芳香族化合物与卤代芳

4、香族化合物与Cu共热生成联芳类化合共热生成联芳类化合物的反应称乌尔曼反应（物的反应称乌尔曼反应（Ullmann）。）。乌尔曼缩合反应乌尔曼缩合反应 卤代芳烃在铜粉卤代芳烃在铜粉(或氯化或氯化亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等亚铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜等)存在下存在下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如于反应进行。除芳胺外，其他的亲核试剂如酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由酚、硫酚等也能参与本反应。可利用本法由芳胺制备高一级的芳胺。芳胺制备高

5、一级的芳胺。134 4、理化性质、理化性质氧化反应氧化反应鉴别反应鉴别反应141 1）氧化反应）氧化反应有有苯并噻嗪苯并噻嗪母环，易被氧化母环，易被氧化注射液注射液在日光作用下变质，在日光作用下变质，pHpH值下降值下降 部分用药病人在日光强烈照射下发生严重部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的的光化毒反应光化毒反应 15光化毒反应光化毒反应16用抗氧剂用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C C等等宜在宜在COCO2 2，或，或N N2 2流下灌装（避免流下灌装（避免O O2 2）172

6、 2）鉴别反应）鉴别反应a,a,本品水溶液遇氧化剂时本品水溶液遇氧化剂时氧化氧化变色变色 加加硝酸硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显后可能形成自由基或醌式结构而显红红色色（吩噻嗪类化合物的共有反应）（吩噻嗪类化合物的共有反应）b,b,与与三氯化铁三氯化铁试液作用显稳定的红色试液作用显稳定的红色 185 5、体内代谢、体内代谢硫原子氧化硫原子氧化苯核羟化苯核羟化去去N-N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化196 6、作用、作用多方面的药理作用多方面的药理作用治疗精神分裂症和狂躁症治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 20-SCH3NameR2R1氯丙

7、嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH7、其他同类药物21氟奋乃静的长效药物氟奋

8、乃静的长效药物 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间改变药物脂溶性，延长药物作用时间 供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者药不合作以及需要长期治疗的患者可保持药效可保持药效1-2周周可保持药效可保持药效2-3周周22（三）构效关系（三）构效关系ChlorpromazineChlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠和多巴胺的构象能部分重叠（X-X-X-X-线衍射结构测定）线衍

9、射结构测定）线衍射结构测定）线衍射结构测定）Chlorpromazine多巴胺多巴胺重叠的构象重叠的构象232 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用引起分子的不对称引起分子的不对称抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精神病作用药物的重要的结构特征l侧链倾斜于含氯原子的苯核侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用失去氯原子则无抗精神病作用24ChlorpromazineChlorpromazine类的构效关系类的构效关系25-SCH3NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COC

10、H3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物261、取代基：、取代基：1，3，4位取代活性降低，位取代活性降低，2，10位取代对活性影响较大位取代对活性影响较大（1）2位吸电子基位吸电子基（2）2位乙酰取代，降

11、低毒性和副作用位乙酰取代，降低毒性和副作用（3）2位引入含位引入含S取代基，镇静作用增强，锥取代基，镇静作用增强，锥体外系反应增强体外系反应增强（4）10位取代，母核与碱性氨基相隔位取代，母核与碱性氨基相隔3个碳原个碳原子，碱性氨基为叔胺，子，碱性氨基为叔胺，2、母核的改变、母核的改变27氯普噻吨氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixene泰尔登泰尔登二、噻吨类（硫杂蒽类）二、噻吨类（硫杂蒽类）281 1、结构特点、结构特点双键双键 存在顺式和反式存在顺式和反式 反式（反式（E E）：侧链与）：侧链与2 2位取代不在同侧位取代不在同侧顺式（顺式（Z Z）：）：侧链与侧链

12、与2 2位取代在同侧位取代在同侧；顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致292 2、作用、作用与与ChlorpromazineChlorpromazine相似相似 临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。症。303 3、结构改造、结构改造-泰尔登类似物泰尔登类似物珠氯噻醇珠氯噻醇（奋乃静）（奋乃静）氟哌噻吨氟哌噻吨（氟奋乃静）（氟奋乃静）31哌替啶哌替啶 pethidine pethidine 镇痛药镇痛药镇痛作用增强，抗精神失常作用镇痛作用增强，抗精神失常作用

13、镇痛作用减弱，中枢抑制作用镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强，无吗啡样成瘾性加强，无吗啡样成瘾性三、丁酰苯类丙酰苯类丁酰苯类32氟哌啶醇（氟哌啶醇（Haloperidol）镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；有锥体外系的副作用及致畸作用；作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。1、与吩噻嗪类相似的结构。2、与羰基相连的3个碳原子末端连有1个叔胺是必须的结构。33其他同类药物其他同类药物药物名称药物名称R匹莫齐特匹莫齐特pimozide 氟斯必林氟斯必林fluspirilene 五氟利多五氟利多penfluridol用4-氟苯甲基取代丁酰基部分的羰基-二苯丁基哌啶类3

14、4五、二苯并二氮卓类五、二苯并二氮卓类非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有氯氮平。X=NH 二苯并二氮卓类X=O 二苯并氧氮卓类X=S 二苯并硫氮杂卓类3536氯氮平氯氮平Clozapine属二苯并二氮卓类抗精神病药属二苯并二氮卓类抗精神病药 三环母核不在同一平面三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限使哌嗪环自由旋转受限3637作用作用广谱抗精神病药，作用强广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效对其他药物治疗无效的病人也

15、可能有效3738作用靶点作用靶点可以增高多巴胺的更新率可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病药同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱但阻断多巴胺受体的作用弱 3839治疗毒性治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生产生硫醚硫醚类代谢物类代谢物从而产生毒性从而产生毒性 3940药物代谢药物代谢口服吸收好，肝口服吸收好，肝脏首首过代代谢 生物利用度生物利用度50%在体内在体内经N-氧化，氧化，N-去甲基，去去甲基，去卤素等素等广泛代广泛代谢（图2-20）代代谢产物主要从尿、物主要从尿、粪便中排出便中排出仅5%以原以原药排出排出4041clozapine

16、结构改造后的药物结构改造后的药物名称名称取代基取代基XRR1R2氯氮平氯氮平clozapine 洛沙平洛沙平loxapine 阿莫沙平阿莫沙平amoxapine 氯噻平氯噻平clothiapine4142构效关系构效关系集中在集中在2，5，8位位 的的 取代取代得到一系列常用得到一系列常用 药物药物 4243研究目标研究目标分开分开 抗精神病作用与锥体外系副作用抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍 4344非经典的抗精神病药非经典的抗精神病药利培利培酮奥氮平奥氮平44主要内容主要内容1 1、盐酸氯丙嗪的盐酸氯丙嗪的结构、性质、结构、性质、作用、作用、合成合成2 2、了解吩噻嗪类结构改造及构效、了解吩噻嗪类结构改造及构效2 2、泰尔登的、泰尔登的结构特点结构特点3 3、了解其他药物、了解其他药物45