硫辛酸在癌症治疗中的应用.ppt

《硫辛酸在癌症治疗中的应用.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硫辛酸在癌症治疗中的应用.ppt（26页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、硫辛酸化学结构式硫辛酸化学结构式羟基（水溶性、羟基（水溶性、V-C）二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）分子式为分子式为CC8 8H H1414OO2 2S S2 2，相对分子质量为，相对分子质量为20620633 33 p硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是抗氧化能力是VCVC的的100-100-200200倍、倍、VEVE的的300-600300-600倍倍。p硫辛酸硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。胞任何

2、部位，提供人体全面效能。p是细胞代谢通路中，是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。抵抗自由基，加强细胞的修复能力。p促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。p硫辛酸可以硫辛酸可以除去重金属除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。什么是硫辛酸什么是硫辛酸Ref:Lipoic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of m

3、etabolic syndrome.2007,Ref:Lipoic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,16(3):291-302 16(3):291-302 Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and the aging process.Energy metabolism and oxidative stress:impact on the me

4、tabolic syndrome and the aging process.Endocrine (2006)29:27-32.Endocrine (2006)29:27-32.硫辛酸药理机制综述硫辛酸药理机制综述p高效抗氧化剂高效抗氧化剂 捕捉清除自由基捕捉清除自由基 与金属离子螯合与金属离子螯合 修复受损细胞修复受损细胞 影响基因表达影响基因表达p抗氧化剂的抗氧化剂抗氧化剂的抗氧化剂p影响机体代谢影响机体代谢硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(1)(1)捕捉清除自由基捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著

5、的亲电性和与自由基反应的能力。它可清除体内常见的羟基自由基的能力。它可清除体内常见的羟基自由基(HO(HO)、一氧化氮自由基、一氧化氮自由基(NO(NO)和过氧化亚硝基和过氧化亚硝基(ONOO(ONOO)等自由基和过氧化氢等自由基和过氧化氢(H(H2 2OO2 2)、单线、单线态氧态氧(1O(1O2 2)和次氯酸和次氯酸(HClO)(HClO)等易于产生自由基的物质。等易于产生自由基的物质。其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO(ROO)和超氧自由基和超氧自由基(O2(O2)。Ref：Kurland CG,Anderss

6、on SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.Mar M,Morales A,Colell A,Garca-Ruiz C,Fernndez-Checa JC.Mitochondrial glutathione,a key survival anti-oxidant.Antioxid Redox Signal.(2009)11(11)2685-700 氧化型硫辛酸（氧化型硫辛酸（LA）还原型硫辛酸（还原型硫辛酸（DHLA）硫辛酸清除捕捉自由基机制硫

7、辛酸清除捕捉自由基机制Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除剂、可以同时清除反应性氧簇反应性氧簇(ROS)(ROS)和和反应性氮簇反应性氮簇(NO(NO、NO)NO)两两大类自由基，即：大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清

8、除作用硫辛酸对所有自由基均有清除作用。羟基自由基羟基自由基（OH）过氧化氢过氧化氢（H2O2）单线态氧单线态氧（1O2）一氧化氮自由一氧化氮自由基基(NO)过氧化亚硝基过氧化亚硝基（OONO）过氧化物自由基过氧化物自由基(ROO)超氧自由基超氧自由基（O2）次氯酸次氯酸(HClO)硫辛酸硫辛酸二氢硫辛酸二氢硫辛酸Ref：Teichert J,Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma.Metho

9、ds Enzymol.1997;279:159-66.与金属离子螯合与金属离子螯合 Fe Fe 2 2、Cu Cu 2 2 、Hg Hg 2 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(2)(2)Ref：Nesbitt NM,Cicchillo RM

10、,Lee KH,Grove TL,Booker SJ.Lipoic Acid Biosynthesis.Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid:Energy Production,Antioxidant Activity and Health Effects.Packer L,Patel M,eds.Boca Raton,New York,London:Taylor&Francis Publishers(2008)349-371 例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为8181时，可以完时，可以完全防止小鼠砷中毒。全防止小鼠砷中毒

11、。硫辛酸与金属离子螯合机制硫辛酸与金属离子螯合机制Ref：Hong YS,Jacobia SJ,Packer L,Patel MS.The inhibitory effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components.Free Radic Biol Med.(1999)26(5-6)685-94.修复受损细胞修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VCVC和和VEVE不能修复的

12、、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。抗氧化剂却没有这一功能。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(3)(3)Ref：Jordan SW,Cronan JE Jr.(1997).A new metabolic link.The acyl carrier protein of

13、lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.J Biol Chem.272(29):179036.Cronan JE,Zhao X,Jiang Y.(2005).Function,attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia coli.Adv Microb Physiol.50:10346.影响基因表达影响基因表达 NF-B NF-B是一种能与免疫球蛋白是

14、一种能与免疫球蛋白 链基因的增强子链基因的增强子BB序列特异性结合序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-BNF-B的激活。并且硫的激活。并且硫辛酸能够阻止辛酸能够阻止HIVHIV复制，影响复制，影响c-fosc-fos类原癌基因的表达，对自由基代类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物谢过程中的中间产物H H2 2OO2 2造成的细胞造成的细胞DNADNA氧化损伤具有明显的保护氧化损伤具有明显的保护作用。作用。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制高效抗氧化剂高效抗氧化剂(4)(4)Ref：Walgren JL,Amani Z,McMi

15、llan JM,Locher M,Buse MG.Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes.Metabolism.(2004)53(2)165-73.除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生生VCVC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生、

16、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VEVE。例如：硫辛酸例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/(GSSG)/还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽(GSH)(GSH)的还原电位为的还原电位为-0.24 v-0.24 v，因此，二氢硫辛酸，因此，二氢硫辛酸可以使可以使GSSGGSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSHGSH。另外，硫辛酸。另外，硫辛酸还可以阻止还可以阻止Cu Cu 2+2+催化催化VCVC氧化。氧化。因此硫辛酸也被称作：因此硫辛酸也被称作：“抗氧化剂的抗氧

17、化剂抗氧化剂的抗氧化剂”又因其兼具水溶性脂溶性：又因其兼具水溶性脂溶性：“万能抗氧化剂万能抗氧化剂”硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化剂抗氧化剂的抗氧化剂(4)(4)Ref：Carlson DA,Smith AR,Fischer SJ,Young KL,Packer L.The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects.Altern Med Rev.(2007)12(4)343-51.硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机

18、制硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素和维生素E。Ref：Lapenna D,Ciofani G,Pierdomenico SD,Giamberardino MA,Cuccurullo F.Dihydro-lipoic acid inhibits 15-lipoxygenase-dependent lipid peroxidation.Free Radic Biol Med.2003 Dec 15;35(10):1203

19、-9.Haramaki N,Assadnazari H,Zimmer G,Schepkin V,Packer L.The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation.Biochem Mol Biol Int.1995 Nov;37(3):591-7.维生素维生素E E维生素维生素E E自由基自由基过氧化物自由基过氧化物自由基脱氢过氧化物脱氢过氧化物二氢硫辛酸二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸半泛醌半泛醌泛醌泛醌半脱氢维生

20、素半脱氢维生素CC维生素维生素CC辅酶辅酶Q10Q10谷胱甘谷胱甘肽循环肽循环影响代谢的抗氧化剂影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)(Pyruvate Dehydrogenase)和和 酮戊二酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)(ketoglutarate Dehydrogenase)中，参与三羧酸循环，在中，参与三羧酸循环，在 酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进促进

21、丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。硫辛酸药理机制硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂影响代谢的抗氧化剂(4)(4)Ref：Schupke H,Hempel R,Peter G,Hermann R,Wessel K,Engel J,Kronbach T.New metabolic pathways of alpha-lipoic acid.Drug Metab Dispos.(2001)29(6)855-62.三羧酸循环三羧酸循环：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗硫辛酸为什么能够

22、应用于肿瘤治疗(1)(1)p癌症的发生发展与自由基关系密切，其形成和发展过程中体内将癌症的发生发展与自由基关系密切，其形成和发展过程中体内将产生大量自由基、并促进癌症发展，主要包括：产生大量自由基、并促进癌症发展，主要包括：p辐射如荧光、紫外线、放射线激发体内水产生自由基辐射如荧光、紫外线、放射线激发体内水产生自由基 p化学性致癌物如亚硝基、苯并芘等与细胞反应的中间物化学性致癌物如亚硝基、苯并芘等与细胞反应的中间物 p抗癌药物激发自由基产生抗癌药物激发自由基产生p香烟、油、雾等污染气体中含有大量自由基香烟、油、雾等污染气体中含有大量自由基硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗硫辛酸为什么能够应用于肿瘤

23、治疗(2)(2)p自由基损伤细胞正常功能，进一步促进癌症的发展自由基损伤细胞正常功能，进一步促进癌症的发展p自由基可以使脂质过氧化从而破坏细胞内很多关键细胞器，如：线自由基可以使脂质过氧化从而破坏细胞内很多关键细胞器，如：线粒体、微管、酶和蛋白质，从而影响其正常功能粒体、微管、酶和蛋白质，从而影响其正常功能p自由基引起自由基引起DNADNA损伤，染色体畸变和修饰基因表达，使细胞突变而损伤，染色体畸变和修饰基因表达，使细胞突变而恶化恶化硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗硫辛酸为什么能够应用于肿瘤治疗(3)(3)p硫辛酸的分子量很小，能顺利进入细胞和细胞核，在容易受到硫辛酸的分子量很小，能顺利进入细胞

24、和细胞核，在容易受到攻击的攻击的DNADNA周围形成保护层，避免了遗传物质的伤害。周围形成保护层，避免了遗传物质的伤害。p此外，硫辛酸还能抵抗亚硝酸盐对身体的致癌作用，并预防紫此外，硫辛酸还能抵抗亚硝酸盐对身体的致癌作用，并预防紫外线和各种辐射对皮肤的各种损伤与侵害。外线和各种辐射对皮肤的各种损伤与侵害。关于硫辛酸，我们还需要知道关于硫辛酸，我们还需要知道p硫辛酸的分类？硫辛酸的分类？p硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？p硫辛酸有什么副作用？硫辛酸有什么副作用？p硫辛酸使用注意事项？硫辛酸使用注意事项？p硫辛酸的分类硫辛酸的分类R-R-硫辛酸硫辛酸右旋右旋S-S-硫辛酸硫

25、辛酸左旋左旋分子手性分子手性旋光性旋光性发挥主要的生物活性发挥主要的生物活性 基本上没有生物活性基本上没有生物活性的，但也没有副作用的，但也没有副作用 硫辛酸是硫辛酸是R-R-硫辛酸和硫辛酸和S-S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。里面既含有左旋又含有右旋成分。硫辛酸硫辛酸 V.S.甲钴胺？甲钴胺？p硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除清除自由基自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度；减轻糖尿病氧

26、化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅、辅酶酶Q等细胞内抗氧化剂等细胞内抗氧化剂，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改善肢体疼痛、麻木等症状。善肢体疼痛、麻木等症状。p甲钴胺是维生素甲钴胺是维生素B12衍生物，进入神经细胞器，衍生物，进入神经细胞器，刺激轴浆蛋白质刺激轴浆蛋白质合成合成，使轴突受损区再生使轴突受损区再生。甲钴胺促进神经内核酸、蛋白质和脂。甲钴胺促进神经内核酸、蛋白质和脂质的代谢，从而促进质的代谢，从而促进DNA、RNA的合成。并且它促使构成髓鞘的的合成。并且它促使构成髓鞘的主要成分脂质

27、卵磷脂合成，加快修复损伤的神经组织。主要成分脂质卵磷脂合成，加快修复损伤的神经组织。硫辛酸硫辛酸 V.S.甲钴胺？甲钴胺？p硫辛酸注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变，与单硫辛酸注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变，与单独应用甲钴胺疗效比较，疗效显著增强。独应用甲钴胺疗效比较，疗效显著增强。p硫辛酸硫辛酸600 mg/d静脉滴注，甲钴胺静脉滴注，甲钴胺500 g/d静脉滴注。静脉滴注。p硫辛酸的副作用很少。使用剂量过高会引起恶心反胃，也可能导硫辛酸的副作用很少。使用剂量过高会引起恶心反胃，也可能导致低血糖。致低血糖。p但是，服用硫辛酸会让人有轻松和温暖的感觉，并且，让人感觉但是，服用硫

28、辛酸会让人有轻松和温暖的感觉，并且，让人感觉更幸福。更幸福。p补充硫辛酸可以增强体力和肌肉强度。在工作之前和期间服用它补充硫辛酸可以增强体力和肌肉强度。在工作之前和期间服用它可以增强体能，有助于营养更快地传输到你的肌肉中去。可以增强体能，有助于营养更快地传输到你的肌肉中去。p作为最好的抗氧化剂之一，硫辛酸发挥着巨大的作用，对人的身作为最好的抗氧化剂之一，硫辛酸发挥着巨大的作用，对人的身体非常有利，因此，它能帮助你增强肌肉组织。体非常有利，因此，它能帮助你增强肌肉组织。硫辛酸有显著副作用吗？硫辛酸有显著副作用吗？硫辛酸临床用法用量及注意事项硫辛酸临床用法用量及注意事项p本品可用于静脉注射或肌肉注

29、射。本品可用于静脉注射或肌肉注射。p静脉注射应缓慢，最大速度为每分钟静脉注射应缓慢，最大速度为每分钟50mg50mg硫辛酸。硫辛酸。p用于肌内注射，每个注射部位硫辛酸用量不得超过用于肌内注射，每个注射部位硫辛酸用量不得超过50mg50mg。p如需大剂量给药，每个注射部位最大注射量如需大剂量给药，每个注射部位最大注射量50mg50mg，分数个不同，分数个不同部位给药。部位给药。p本品也可加入生理盐水静脉滴注，如本品也可加入生理盐水静脉滴注，如250-500mg250-500mg的硫辛酸加入的硫辛酸加入100-250ml100-250ml生理盐水中，静脉滴注时间约为生理盐水中，静脉滴注时间约为30

30、30分钟。分钟。p除非有特别医嘱，可用静脉滴注给药，每天除非有特别医嘱，可用静脉滴注给药，每天300-600mg300-600mg，2-42-4周周为一疗程。为一疗程。p哺乳女性和孕妇不适合使用硫辛酸，因为尚无足够临床试验确定它是哺乳女性和孕妇不适合使用硫辛酸，因为尚无足够临床试验确定它是否会影响胎儿发育。否会影响胎儿发育。p硫辛酸能够降低血糖水平，糖尿病患者应该定期检查血糖水平，避免硫辛酸能够降低血糖水平，糖尿病患者应该定期检查血糖水平，避免出现低血糖症。出现低血糖症。p甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进患者应避免大剂量使用硫辛酸。因甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进患者应避免大剂量使用硫辛酸。因为

31、硫辛酸可能与甲状腺素等治疗药物发生交互反应而出现心悸；小剂为硫辛酸可能与甲状腺素等治疗药物发生交互反应而出现心悸；小剂量使用未出现异常反应。量使用未出现异常反应。p在应用硫辛酸治疗时避免摄入大量酒精，二者在体内可以引起硫胺缺在应用硫辛酸治疗时避免摄入大量酒精，二者在体内可以引起硫胺缺乏，即：维生素乏，即：维生素B1缺乏症。缺乏症。p硫辛酸活性成分对光敏感，输液过程中应使用铝箔包裹硫辛酸活性成分对光敏感，输液过程中应使用铝箔包裹避光避光。p硫辛酸不能与葡萄糖溶液、林格氏溶液配伍应用。硫辛酸不能与葡萄糖溶液、林格氏溶液配伍应用。p本品因可螯合清除重金属，可能抑制顺铂的疗效。本品因可螯合清除重金属，可能抑制顺铂的疗效。硫辛酸临床用法用量及注意事项硫辛酸临床用法用量及注意事项