临床药理学总论研究生.ppt

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1、临床药理学临床药理学Clinical Pharmacology潍坊医学院药理学教研室潍坊医学院药理学教研室 史立宏史立宏 总总 论论主要内容：主要内容：p临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能要职能p临床试验临床试验、期的主要内容期的主要内容p临床药理试验设计的主要方法p人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则pclinical pharmacology：药理学的分支，是研究药物在人体内的药理学的分支，是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用过程的一作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，门交叉学科

2、。它以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、阐述药动学、药效学、毒副反应的性质和机毒副反应的性质和机制制及及药物相互作用的规律药物相互作用的规律等。等。概念概念p促进医药结合促进医药结合p基础与临床结合基础与临床结合p指导临床合理用药指导临床合理用药p推动医学与药理学发展推动医学与药理学发展目目 标标主要任务主要任务p对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测(TDM)调整给药方案，安全有效的使用药物；p监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；p通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗第1节 临床药理学发展概况一、国外临床药理学的发展简介一、国外临床药理学的发展简介概概

3、述述p2020世纪世纪3030年代年代 提出提出临床药理学临床药理学概念概念p19471947年年 美国首次授予临床药理学代表人物美国首次授予临床药理学代表人物Harry Harry ColdCold教授为院士教授为院士p19541954年美国年美国John HopkinsJohn Hopkins大学建立第一个临床药大学建立第一个临床药理室理室p19721972年年 瑞典卡罗林斯卡瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)(Karolinska)医学院附医学院附属霍定属霍定(Huddings)(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各医院建立的临床药理室接纳各国学者进修国学者进修p1919世纪

4、世纪60-7060-70年代各国先后成立年代各国先后成立 临床药理学会临床药理学会p国际药理联合会国际药理联合会(IUPHAR)(IUPHAR)为了促进临床药理学为了促进临床药理学 的发展特地建立了的发展特地建立了临床药理专业组临床药理专业组p19801980年年 英国英国 第一届第一届国际临床药理学与治疗学国际临床药理学与治疗学 会议，以后每会议，以后每3 3年年召开一次。召开一次。机构建设及国际会议机构建设及国际会议二、我国临床药理学的发展简介二、我国临床药理学的发展简介1 1、建立临床药理研究机构、建立临床药理研究机构p1980年 卫生部在北医成立临床药理研究所p1984年 卫生部相继建

5、立临床药理培训中心p1980年以来全国先后在北京、上海、安徽安徽、江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构2 2、学术机构、专著、学术交流、学术机构、专著、学术交流p1982 1982 成立了成立了“中国药学会药理学会临床药理专业中国药学会药理学会临床药理专业委员会委员会”，p出版著作出版著作临床药理学临床药理学上、下册，徐叔云主编上、下册，徐叔云主编)临床药理学临床药理学李家泰主编李家泰主编 临床药理学临床药理学徐叔云主编徐叔云主编 p19851985年，经国家科委批准年，经国家科委批准中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志创刊。创刊。p自自19791979年以来，先后举行了年以来，先后举行了7

6、 7次次全国性的临床药理全国性的临床药理学术研讨会。学术研讨会。3 3、建立药物临床研究基地、建立药物临床研究基地p1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基地。p国家药物临床研究基地汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。p国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原有的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。第第2 2节节 临床药理学研究的内容临床药理学研究的内容 研究内容研究内容药效学研究药效学研究药动学与生物利用度研究药动学与生物利用度研究毒理学研究毒理学研究临床试验临床试验药物相互作用研究药物相互

7、作用研究一、药效学一、药效学(pharmacodynamics)(pharmacodynamics)研究研究 药效学：研究药物对人体药效学：研究药物对人体(包括老、幼、包括老、幼、正常人与病人正常人与病人)生理与生化功能的影响生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。和临床效应，以及药物的作用原理。药物药物人体人体药药 物物机机 体体药物效应动力学药物效应动力学（药效学）（药效学）药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）（药动学）作用、作用机理作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作

8、用(action)作用机制作用机制(action mechanism)兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibition药效学研究目的药效学研究目的确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。量反应量效曲线量反应量效曲线pECminECminpEC50EC50pEmaxEmaxp效价p效能Dose Response Curvelowlowhigh high toxictoxicterminationterminationdurationdurationonsetonsetTherapeutic Therapeuti

9、c responseresponseSigns of Signs of toxicitytoxicityNo No identifiable identifiable responseresponseDrug concentration at blood plasmaDrug concentration at blood plasma 时量（效）曲线：时量（效）曲线：时量（效）曲线：时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生

10、变化的曲线.timetime最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度血血 药药 浓浓 度度时时 间间03691215182124 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 p任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果条件改变，则个体差异就会更为明显。p在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种 因 素，研 究 用用 药药 的的 个个 体体 化化(individualization)(individualization)，才能得到良好效果。p能影响药物作用的主要因素为药物、机体状态药物、机体状态和环境条件和环境条件等。药物方面的因素药物方

11、面的因素 剂量问题剂量问题 药物剂型问题药物剂型问题 制药工艺问题制药工艺问题 复方制剂复方制剂(成药成药)问题问题机体方面的因素机体方面的因素 年龄年龄 老年人及儿童期尤应注意老年人及儿童期尤应注意 性别性别 营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶 精神因素：安慰剂精神因素：安慰剂(placebo)(placebo)，设置对照组、采，设置对照组、采 用单盲法或双盲法等用单盲法或双盲法等 疾病因素疾病因素 遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异 环境条件方面的因素环境条件方面的因素 给药途径给药途径 给药时间和次数：给药时间和次数：戊巴比妥戊巴比妥1

12、90mg/Kg190mg/Kg，1414点给点给药大鼠全部死亡，药大鼠全部死亡，2323凌晨凌晨1 1点给药则全部存活。点给药则全部存活。反复用药：反复用药：耐受性、依赖性耐受性、依赖性 联合用药和药物的相互作用联合用药和药物的相互作用 ：协同、拮抗协同、拮抗 吸烟、嗜酒与环境污染问题：吸烟、嗜酒与环境污染问题：影响代谢酶影响代谢酶 药药物物的的相相互互作作用用非非常常复复杂杂，既既有有利利，也也可可能能造造成成损损害害。不不同同病病人人因因个个体体差差异异对对药药物物作作用用的的敏敏感感性性也也不不同同，这这就就使使情情况况更更为为复复杂杂。因因此此，用用药药方方案案要要强强调调个个体体化化

13、，坚坚持持“可可用用可可不不用用的的药药物物尽尽量量不不用用”的的原原则则，最最少少的的药药物物达达到到预预期期的目的。的目的。p这里所说的这里所说的“少用药少用药”并非考虑节约或经济问并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。必要的干预和影响。二、药动学与生物利用度研究二、药动学与生物利用度研究 药动学药动学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)研究药物在正常人与研究药物在正常人与患者体内的患者体内的吸收、分吸收、分布、代谢和排泄布、代谢和排泄的规的规律性律性，应用药代动力学应用药代

14、动力学的原理设计和完善给的原理设计和完善给药方案。药方案。机体机体药物药物 体内药物浓度随时间体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律 吸吸 收收p指药物未经化学变化而进入血流的过程。指药物未经化学变化而进入血流的过程。p通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。定性的影响。transmembrane transportation of drugs脂质双分子层脂质双分子层静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收

15、速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠 肌注肌注皮下皮下口服口服皮肤皮肤 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素1 1胃肠道胃肠道pHpH值：分子型药物比离子型药物易于吸收值：分子型药物比离子型药物易于吸收2 2胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响3 3首关效应首关效应首关效应（首关效应（First Pass EffectFirst Pass Effect）药物在通过肠药物在通过肠粘膜和肝脏时，因粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进经过灭活代谢而进入体循环的药量减入体循环的药量减少现象。少现象。首过效应的药动学模型首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔

16、室2（肝门脉）K10K20iv/impo/ip K21K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应 K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0 K21K20,药物生物利用度在100与0之间生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)p用药代动力学原理来研究和评价药物吸收用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂有效性的常用指标。制剂有效性的常用指标。p药物生物利用度常受药物的药物生物利用度常受药物的剂型剂型与患者对与患者对药物的药物的吸收吸收和肝脏和肝脏首关效应首关效

17、应的影响。的影响。p生物利用度分类生物利用度分类：绝对生物利用度：绝对生物利用度：被试口服制剂与其被试口服制剂与其静脉注射剂静脉注射剂的曲线下的曲线下 面积之比面积之比 相对生物利用度：相对生物利用度：被试药制剂与其被试药制剂与其参比制剂参比制剂口服后的曲线口服后的曲线 下面积之比下面积之比TimeBlood Drug ConcentrationArea 1Area 2CmaxCavg 分分 布布 p 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布称为分布。p药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间

18、及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系关系 p血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率p药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积p药物向中枢神经系统中的分布药物向中枢神经系统中的分布p胎盘屏障胎盘屏障血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率p以结合药物的浓度与总浓度比值表示p这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。注意：注意：1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增2.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。药物向组织分布及蓄积药物向组织分布及蓄积药物透过毛细血管壁，再进入组织

19、细胞内，属于药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散被动扩散p一般认为分子量在一般认为分子量在200200800800之间的药物容易透过之间的药物容易透过血管微孔。血管微孔。p某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生多糖发生可逆的非特异结合可逆的非特异结合，使组织中浓度高于，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。血浆中游离药物浓度。代谢代谢定义：定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这也称为这也称为生物转化生物转化。药物被代谢后：药物被代谢后：多数可能转化为无活性物质；多数可能转化为无活性物

20、质；可能从无药理活性的物质变为有活性的代谢物；可能从无药理活性的物质变为有活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；甚至有时可能生成有毒物质。甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程！代谢过程并不等于解毒过程！药物的代谢影响因素药物的代谢影响因素 a年龄年龄 b遗传差异遗传差异 c病理状态病理状态 d药物诱导和抑制药物诱导和抑制 排泄排泄p定义：药物的原形或其代谢产物通过排定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。泄器官排出体外的过程称为排泄。p途径：药物可通过途径：药物可通过肾肾、肺、胆囊、唾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。液、乳

21、腺、汗腺排泄。三、毒理学三、毒理学(toxicology)(toxicology)研究研究 p定义：定义：在研究药物疗效时应同时观察药物在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。和继发性反应等。p在用药过程中应详细记录受试者的各项主、在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。应分析其发生原因，提出可能的防治措施。四、临床试验四、临床试验(clinical trial)(clinical trial)p评价新药的

22、疗效和毒性，均必须通过临床评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断试验做出最后判断 p我国我国19991999年年5 5月月1 1日实施日实施药品审批办法药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期将我国新药的临床试验分为四期p期临床试验期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性初步的临床药理学及人体安全性评价试验。评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；p期临床试验：随机盲法对照临床试验。随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；临床试验临床试验p期临床试验期临床试验：扩大的多中心临床试验扩大的多中心临床试验 随机对

23、照原则，进一步评价有效性、安全性；随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；p期临床试验期临床试验：新药上市后监测新药上市后监测 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意注意罕见罕见不良反应不良反应)。临床试验临床试验合成筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II期临床试验IIIIII期临床试验临床前安全有效性药物制剂候选化合物初步安全有效性研究设计申请证书上市100001 新药（化合物）的开发过程新药（化合物）的开发过程产产 品品 监监 督督临临 床床 试试 验验（人（人 体）体）临临 床床 前试前试 验（动验（动 物物

24、）合合 成成 检检 验验 与与 筛筛 选选研研 究究 阶阶 段段 产品介绍产品介绍注册注册年12-55-1010-20 化合物化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA 期期 期期 期期 期期 五、五、药物相互作用研究药物相互作用研究 pdrug interactiondrug interaction：指两种或两种以：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。引起的药物作用和效应的变化。p包括：药物作用的增强或减弱，作用包括：药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短时间延长或缩短有

25、益的治疗或有害有益的治疗或有害的不良反应。的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。药在人体内相遇而产生的不良反应。强力结合药强力结合药 被置换药被置换药 结果结果 长效磺胺药、水杨酸类、长效磺胺药、水杨酸类、香豆素类香豆素类 磺酰脲类磺酰脲类 血糖过低血糖过低保泰松、水杨酸类保泰松、水杨酸类香豆素类香豆素类 凝血时间延长、出血凝血时间延长、出血 乙胺嘧啶乙胺嘧啶奎宁奎宁 奎宁毒性增强奎宁毒性增强速效磺胺类、水杨酸类速效磺胺类、水杨酸类 甲氨喋呤甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增强甲氨喋呤毒性增强 临床上常见药物相互作用临床上常见药物

26、相互作用影响血浆蛋白结合影响血浆蛋白结合影响药物吸收的相互作用影响药物吸收的相互作用pH胃排空、肠运动胃排空、肠运动复合物形成复合物形成较快或较慢较快或较慢不完全或更完全不完全或更完全吸收吸收机制机制结果结果Drug BDrug ADrug B+Drug A联合用药数联合用药数(种种)不良反应发生率不良反应发生率(%)2-546-101011-152816-2054联合用药种类数量和药物不良反应发生率联合用药种类数量和药物不良反应发生率第第3 3节节 临床药理学的职能临床药理学的职能 职能职能：新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价市场药物的再评价市场药物的再评价药物不良反应监察药物不良反应

27、监察承担临床药理教学与培训工作承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务开展临床药理服务1 1、新药的临床研究与评价、新药的临床研究与评价历史发展：历史发展：p2020世纪世纪8080年代以来，西方发达国家先后制定年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范”(good clinical(good clinical practicepractice，GCP)GCP)p19911991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔国规范问题，每隔2 2年举行一次国际协调会议年举行一次国际协调会议p19931993年年W

28、HOWHO公布药物临床试验管理规范公布药物临床试验管理规范p我国我国1992年开始起草年开始起草GCP，经，经7次修次修订，订，1998年年3月由卫生部批准颁布试月由卫生部批准颁布试行行p1999年国家药品监督管理局组织专家年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年进行修定，同年5月月1日发布实施。日发布实施。新药的临床研究与评价是新药的临床研究与评价是-临床药理学研究的临床药理学研究的重点重点药品注册管理审评办法药品注册管理审评办法将新药临床试验分为将新药临床试验分为、和和期期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地

29、中选择临床研究负责单位和承担单位药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国必须符合中国药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范的要求的要求 注意注意：最基本的要求是最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性安全、有效及各项数据的可靠性，并正确地应用合适的统计方法。并正确地应用合适的统计方法。Apply to all phases2 2、市场药物的再评价、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全

30、、有效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据方药物等的重要依据市场药物的再评价工作分类：市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究进行对比研究进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价效性进行评价3 3、药物不良反应监察、药物不良反应监察要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可要合理、安全、有效地用药，首先必须对药

31、物可能发生的不良反应能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价完成对一个新药的全面评价 药物不良反应监察历史发展：药物不良反应监察历史发展：p20世纪世纪60年代年代 西方国家发生西方国家发生沙利度胺沙利度胺事件事件p澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。建立了

32、医药人员自愿报告药物不良反应制度。p全球形成药物不良反应监察的国际网络，全球形成药物不良反应监察的国际网络，WHO囯囯际药物监察合作中心际药物监察合作中心，该中心不仅收集各成员国，该中心不仅收集各成员国的的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。报告，还定期通报药物安全信息。近六十年发生的药物毒性的严重事件近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代年代 药药 品品 中中 毒毒 事事 件件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）人（美）1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）人（美）19371

33、939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器官男性化多例生殖器官男性化（美）（美）19541956 有机锡有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡制剂治疗疮，死亡100人人(法法)19591961 反应停反应停(Thalidomide)灾难，畸胎出生灾难，畸胎出生200010000人，人，（德、西欧）（德、西欧）19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘鞘-视神经病变视神经病变(日本日本)其他其他 甘汞甘汞(应用百年应用百年)，氨基比林，氨基比林(应用应用47年年)发现骨

34、髓抑制，阿司匹林发现骨髓抑制，阿司匹林(应用应用 39-50)确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。确证可致胃出血，氯霉毒应用多年发现髓抑制。p我国自国自19891989年成立卫生部药品不良反应监察中心，年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验p19971997年年1010月正式加入月正式加入WHOWHO囯际药物监察合作中心囯际药物监察合作中心，承担起药物安全性监察的国际义务承担起药物安全性监察的国际义务4 4、承担临床药理教学与培训工作、承担临床药理教学与培训工作p我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，我国

35、的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。必须采取积极措施：必须采取积极措施：建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系的培养体系在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法必须要加强现有医生的临床药理学培训必须要加强现有医生的临床药理学培训5 5、开展临

36、床药理服务、开展临床药理服务 p承担新药的临床药理研究任务承担新药的临床药理研究任务 p开展治疗药物监测开展治疗药物监测p协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划p临床药理会诊，指导临床合理用药临床药理会诊，指导临床合理用药第第4 4节节 新药的临床药理评价新药的临床药理评价概概 念：念：p新药指未曾在我国境内上市销售的药品。新药指未曾在我国境内上市销售的药品。p已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。临床药理研究阶段是新药研究的关

37、键阶段临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段p只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效否安全有效p发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应p是药政管理部门批准新药的最终依据是药政管理部门批准新药的最终依据我国的新药临床试验分四期：我国的新药临床试验分四期：p期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。p 期临床试验 为随机盲法对照临床试验随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床

38、试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。p期临床试验 是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法。p期临床试验 (上市后监察上市后监察)postmarketing surveillance 进一步考查新药的安全有效性进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初

39、阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。期临床试验的内容应包括：期临床试验的内容应包括：扩大临床试验扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）患者）的不同情况，设计临床试验方案的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察或不良反应考察反应停-海豹儿第第5 5节节 临床试验

40、方法学临床试验方法学临床试验中影响试验结果三种因素临床试验中影响试验结果三种因素：疾病本身的变异性；疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的提出的“重复、随机、对照重复、随机、对照”三项基本原则。三项基本原则。1.1.对照对照 p设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。p对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。对照的必要性

41、-没有比较就没有鉴别p疾病的自愈倾向疾病的自愈倾向n感冒、哮喘等感冒、哮喘等100名感冒患者名感冒患者体温、鼻塞流涕情况体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温周后观察：体温下降和鼻塞流涕下降和鼻塞流涕缓解状况缓解状况服用感冒药服用感冒药A结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？2.2.随机随机 p目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。p注意：随机并非随意随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要 感冒的例子感冒的例子200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解 随 机服药组10

42、0人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析分析：设计设计：结论结论：主要作用主要作用 1排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰 2排除治疗过程中疾病自身变化因素排除治疗过程中疾病自身变化因素 3作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲 法条件下得到确切评价法条件下得到确切评价 4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法 的灵敏度的灵敏度并非所有的随机对照试验必需用安慰剂并非所有的随机对照试验必需用安

43、慰剂一般安慰剂可用于以下场合：一般安慰剂可用于以下场合：1作用较弱、慢性疾病阴性对照药作用较弱、慢性疾病阴性对照药 2 2轻度精神忧郁症，配合暗示轻度精神忧郁症，配合暗示3 3有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药4 4已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂安慰剂使用注意事项安慰剂使用注意事项：1.不得用于危、重、急性病人不得用于危、重、急性病人2.2.以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护3.3.必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指必须由经验丰富的临床医生和

44、临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训培训第第6 6节节 临床试验的道德要求临床试验的道德要求确保试验资料的科学性和可靠性确保试验资料的科学性和可靠性必须对受试者的个人权益给予充分保障必须对受试者的个人权益给予充分保障 纽伦堡法典纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正国际上关于人体试验第一份正式文件式文件赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言：19641964年芬兰赫尔辛基第十八年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范纲领性的国际医德规范人体试验必须的道德规范：人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利尊重受试者的人格和知情同意的权利正确诊断正确诊断理想疗效理想疗效合理方合理方案案