调脂治疗现状与展望.ppt

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1、调脂治疗现状与调脂治疗现状与展望展望近近2525年心血管医学主要进展年心血管医学主要进展 外科手术与器具治疗外科手术与器具治疗 冠状动脉搭桥 PTCA+Stent 起搏与ICD 体外除颤仪 冠心病监护病房 心脏移植 导管消融术 左心室辅助装置 心脏分流术的经皮闭合 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581近近2525年心血管医学主要进展年心血管医学主要进展 生物学及病理生理学生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化 因果关系斑块破裂血栓形成与心梗 继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化 发病机制内皮功能与动脉粥样硬化 启动环节心肌病和心律失常易感性 遗传基础心力衰竭

2、中体液因子作用 观念变更 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581近近2525年心血管医学的主要进展年心血管医学的主要进展 药理药理/细胞及基因治疗细胞及基因治疗他汀类调脂药物 溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮 抑制剂用于心衰高血压治疗的总体水平提高 Lefkowitz R J,et al.JAMA 2001;285:581调脂治疗：热而不退？v心血管疾病在中国的发生率已经接近 流行病的边缘，实感防不胜防v在诸多的心血管危险因素中，高脂血 症是较易控制的危险因素之一v制药公司竟相推出新型制剂

3、，并声称 它们具有与众不同的多向性效应v研究不断发现他汀类药物的新作用血脂异常的基本概念vTC或LDL-C或TG增高vHDL降低vLp(a)或sdLDL或apoA,B异常 血脂与冠心病研究简史（1）1913年尸检发现动脉壁脂质沉积1916年复制兔动脉粥样硬化模型 研究历史80 余年，仍沿用至今1985年发现LDL受体及代谢途径 获医学诺贝尔奖血脂与冠心病研究简史（2）人类血脂研究始于50年代，现已形成新兴学科-临床脂质学 1948年 Framingham首先提出：血脂异常冠心病危险因素概念血脂异常与冠心病危险性v 冠心病：发达国家人口最重要死因v 年龄多是职业生涯的旺盛年华v 新的危险因素不断

4、发现，但血脂仍 是最重要的危险因素v 血脂与其它危险因素具有协同作用血 脂 异 常冠心病危险因素现有证据临床流行病学冠心病一级预防冠心病二级预防动脉粥样斑块消退 临床流行病学（1）v弗来明汉研究(1948):提出冠心病危险因素的概念 正1：2规律（TC1%,CHD2%)v七国研究(1958):TC吸烟、高血压v安息日信徒研究(1959):食物谱与冠心病 临床流行病学（2）v 英国心脏研究(1970):TC 比 HDL重要v 多危险因素干预试验(1973):年龄与血脂分层v 脂质临床研究(1978):TC/HDL-C 指标 冠心病一级预防（1）生 活 习 惯 干 预v洛杉矶退伍军人研究(1959

5、):饮食干预v多危险因素干预试验(1973):血脂、吸烟、高血压 冠心病一级预防（2）药 物 干 预v血脂冠心病试验(考来烯胺)：反1：2规律（TC1%,CHD2%)v赫尔辛基研究(诺衡)：升高HDL意义v西苏格兰研究(普伐他汀):CHD发生 冠心病二级预防(1)饮食干预 观察例数太少 难以肯定其疗效 冠心病二级预防(2)药物干预 4S研究:首次以降脂为单一因素干 预降低总死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常TC水平冠心 病（MI）患者降脂治疗仍可获益动脉粥样斑块消退(1)v饮食控制、强化降脂 病变延缓甚至消退 v外科-部分回肠旁路术 病变停止发展或消退v足量运动 1,400 kcal/W运

6、动量AS改善动脉粥样斑块消退(2)v降脂研究：PLAC-I,II,Regress Studyv家族性血脂异常及 女性亦可获益 动脉粥样斑块消退 （治疗前）（治疗后）调脂治疗认识转变（1）v视野：胆固醇血脂谱系统扫描v方式：降脂调脂（升高HDL）v力度：降至正常靶目标强化v指标：冠心病指数的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.0调脂治疗认识转变（2）v作用：降脂非降脂作用v病种：单一病种多病种v方向：原发性 继发性异常v思路：伴随的危险因子血脂成分异常与冠心病（1）1.1.LDL-C与TC升高 2.HDL-C降低（女性）3.TG升高(?)Lp(a)升高(?)4.ApoE多

7、态性 ApoB ApoB升高与ApoAApoA降低 血脂成分异常与冠心病（2）v医学真理的半衰期通常是很短的，但血脂治疗的主旨变化不大v NCEP ATP I,II,III是其具体体现 一级干预目标：LDL-C 二级干预目标：HDL-C,TG脂质三联征的概念v 又称致动脉粥样硬化脂蛋白谱（Atherogenic Lipoprotein profile)v 高 TG 高sdLDL-C 低HDL-Cv 意义：全面控制血脂异常成分 的重要性调脂治疗的基本人群v冠心病或早发冠心病家族史v家族性高脂血症vII型糖尿病与继发性血脂异常v2个以上心血管危险因素调脂治疗的靶目标vEAS LDL-C115mg/

8、dl,TC190mg/dlv中国血脂防治小组建议 LDL-C100mg/dl,TC180mg/dlvNCEP ATPIII LDL-C100mg/dl,TC200mg/dlLDL-C干预的靶目标v一般人群 二个危险因素 120mg/dlv冠心病 100mg/dlv高危冠心病 75mg/dl药物降脂的历史回顾v 20世纪90年代前降脂治疗,发现 降低血浆LDL-C水平，可明显降 低冠心病的死亡率与致残率v但增加非心血管疾病（自杀、车 祸、癌症等）的死亡率药物降脂的研究现状 5个里程碑意义4 组人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE西苏格兰冠心病

9、预防研究 WOSCOPSv对象：无冠心病+LDL-C增高v药物：普伐他汀 40mg/dv效益：TC 20%LDL-C 26%TG 12%HDL-C 5%冠心病相对危险性 31%心血管死亡率32%总死亡率22%空军/得州冠脉粥样硬化研究 AFCAPS/TexCAPSv对象：无冠心病+LDL-C正常或 轻度增高v药物：洛伐他汀 20mg/dv效益：TC 15%LDL-C 25%HDL-C 6%冠脉事件 37%心血管死亡率25%北欧辛伐他汀生存研究 4Sv对象：冠心病+TC增高v药物：辛伐他汀 20-40mg/dv效益：TC 25%LDL-C 35%TG 10%HDL-C 8%冠心病相对危险性 30

10、%冠心病死亡危险性 42%普伐他汀对冠心病长期干预 LIPIDv对象：正常血脂+冠心病v药物：普伐他汀 40mg/dv效益：TC 18%LDL-C 25%TG 12%HDL-C 6%冠心病死亡相对危险性 24%总死亡率23%脑卒中发生率降低冠心病事件复发研究 CAREv对象：正常血脂+冠心病v药物：普伐他汀 40mg/dv效益：TC20%LDL-C 28%TG14%HDL-C 5%致死性冠脉事件及心梗24%脑血管死亡率31%5个里程碑意义研究小结 病情越重降脂效果越好v得州研究（CHD-血脂-）：59：1vWOSCOPS（CHD-血脂+）：30：1vCARE 研究（CHD+血脂-）：22：1v

11、LIPID 研究（CHD+血脂-）：20：1v4S 研 究（CHD+血脂+）：13：1药物降脂的现有共识 循证医学证实 他汀类药物是目前唯一可明显降低冠心病死亡率与致残率而不增加非心血管疾病（自杀、车祸、癌症）等死亡率的降脂药物他汀类药物的非降脂作用UnstableanginaMI Ischemic stroke/TIACritical legischemiaIntermitentclaudicationCV deathACSAtherosclerosisStable angina/Intermittent claudication动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：Basic ProcessInfl

12、ammationAdapted from Libby P.Circulation.2001;104:365-372.PreventableReversibleACS:ACS:动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成冰山之巅冰山之巅.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular InflammationPersistent Hyper-reactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS(UA/NSTEMI/STEMI)Plaque inflammation 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉

13、粥样硬化炎动脉粥样硬化炎 Li J-J.Med Hypotheses 2004;62:100-102.v炎症炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为全部过程，并为突出特征突出特征v炎症程度与炎症程度与心血管事件的发生心血管事件的发生有关有关v炎症与炎症与血管介入治疗后的效果及并血管介入治疗后的效果及并 发症发症有关有关CRP对LPS刺激人单核细胞IL-6分泌的时间曲线Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344他汀抑制LPS刺激人单核细胞分泌IL-6的作用Li JJ,et al.Coron Artery Dis

14、2003;14:329-344他汀抑制CRP刺激人单核细胞分泌IL-6的作用Li JJ,et al.Coron Artery Dis 2003;14:329-344他汀类:What is in a mane?实验与临床研究证实，他汀类药物不仅是调脂药物，依其现有证据，建议定位为一种抗动脉粥样硬化的有效药物他汀类药物应用新进展v白血病：抑制淋巴细胞和其 它单核细胞的增殖v器官移植：减少免疫排斥v促进血管新生：与肿瘤发生有关v神经性耳聋：机制不明他汀类药物应用新进展 他汀类药物降低骨折的危险性他汀类药物降低骨折的危险性v机理：增加骨骼的矿物质密度v研究项目：7项 3项呈阳性结果 4项目无相关性v原

15、因：高TC与MBI与骨质疏松负相关Arch Intern Med 2004;164:146他汀类与顽固性高血压v改善内皮功能v改善大血管顺从性v降低收缩压与舒张压央格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究降脂部分(ASCOT-ALL)v研究设计：多中心、随机、安慰剂对照v对象：19，342高血压患者（40-79岁）接受二种降压方案治疗，10，305名 TC6.5mmol/L随机接Liputor10mg/d或安慰剂治疗，随访3.3年v结果：L组终点事件(Stroke,Coronary events,Cardiovascular events)下降50%他汀类与老年性痴呆v新近研究表明，他汀类药物可降低 老

16、年性痴呆的发生率v机制：老年性痴呆的发生与血24-s 羟化胆固醇（脑固醇）水平升高有 关，他汀类可明显降低脑固醇他汀类药物分类对比研究v他汀类药物分类v水溶性(hydrophilic)与脂溶性(lipophilic)现 有 研 究vFluvastatin:抑制平滑肌在斑块中聚集vPravastatin:增加平滑肌在斑块中聚集他汀类药物对比研究 动物实验研究v脂溶性他汀增加心肌顿抑v水溶性他汀改善心肌顿抑 J Cardiolovasc Pharmcol 2000;35:256-262.他汀类药物对比研究 现 有 研 究v脂溶性他汀增加室性早搏发生率v机理：更易进入心肌细胞，导致自主神 经张力，引

17、起交感神经兴奋vPravastatin使PVC发生危险比降低0.2%vSimvastatin使PVC发生危险比增加0.19%他汀类提高心脏移植生存率v1999年-2002年 72例心脏移植8年随访v35例术后4天开始应用辛伐他汀v37例未应用他汀类药物v结果：他汀组存活率88.6%比59.5%v机制：与降低移植血管病有关 Wenke,et al.Circulation 2002;12:他汀类改善扩心病心功能 Liao LY,et al.Circulation,2003;in pressLiao LY,et al.Circulation,2003;in pressv药物：辛伐他汀20mg/d-4

18、0mg/dv改善特发性扩张性心肌病患者的症状v4周治疗后射血分数增加17%他汀治疗心功能不全？v低TC是CHF预后不良的独立危险因子 J Am Coll Cardiol 2003;42:1933-1940他汀类缩小心肌梗死范围v小鼠缺血再灌注模型（缺血60min，再灌注120min）v他汀：辛伐他汀v结果：心肌坏死面积减少40%v机理：增加eNOs mRNA表达50%增加Nos活性58%他汀延缓硝酸酯类药物耐受vInt J Cardiol 2003;in pressv24 48小时连续静脉给药产生耐药v机理：巯基团 NO合成硝酸甘油受 体 神经内分泌 血容量v他汀减少耐药机制：NO合成及活性增

19、加 一般降脂与积极降脂比较 Post-CABG研究vA组：洛伐他汀40-80mg/d(LDL-C 1.6-2.5mmol/L)vB组：洛伐他汀2.5-5mg/d(LDL-C 3.4-3.6mmol/L)v随访：7.5年，A组血管重建30%短期强化降脂临床意义v适应症：急性冠脉综合征v方法：发病后0-10天使用他汀类 药物使血脂水平达标v意义：降低LDL-C，有助于保 护血管内皮 发挥他汀类的非降脂作用短期强化降脂临床研究 Changes in mean lipid levels(mg/ml)after statin therapy over time_ TC HDL-C LDL-C TG -2

20、0mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg 20mg 40mg_Day 0 26014.5 26414.0 41 3.0 42 3.1 16510.1 16310.8 1429.4 1479.8Day 7 24710.6 23210.2 42 3.2 40 3.0 1429.4 1386.7 1358.2 1368.0Day 14 2089.4 1928.9 41 3.0 44 3.2 1268.3 1125.5 1226.5 1185.8Changes(%)Day 7 -5%-14%+3%-5%-16%-18%-5%-8%Day 14 -25%-38%0%+5%-31%-34%

21、-16%-25%_ Li JJ,et al.Clin Cardiol 2003;26:506-511短期强化降脂对血CRP的影响_ Median CRP(mg/dl)Mean CRP(mg/ml)Time -_ 20mg 40mg 20mg 40mg Day 0 0.13 0.14 0.36 0.39Day 14 0.11*0.11*0.28*0.30*Change(%)0.02(15.4)0.03(21.5)0.08(22.3)0.09(23.1)_ *p0.01 compared with day 0;*p0.001 compared with day 0 Li JJ,et al.Clin

22、 Cardiol 2003;26:506-511PROVE-IT 研究v病例：病例：4126 10日内发生ACSv方案：方案：Pravastatin 40mg/d,Atorvstatin 80mg/dv随访：随访：24（18-36）个月v指标：指标：LDL-C：基线：106,P:95，A:62mg/dl,CRP:P:83%A:89%v死亡与事件：死亡与事件：A与P相比：16%v意义：意义：早干预，早获益；充分干预，更为获益REVERSAL 研究v病例：病例：v方案：方案：Pravastatin 40mg/d,Atorvstatin80mg/dv随访：随访：18个月v指标：指标：冠状动脉粥样斑块

23、总负荷v结果：结果：P：进展：进展 A：消退：消退v意义：意义：有效药物与有效剂量同样重要 积极降脂与冠脉介入比较 AVERT研究vA组：使用大剂量阿托伐他汀使 LDL-C2mmol/LvB组：PTCA+一般调脂v随访：18个月，A组心肌缺血事 件的发生率下降36%LIPS:LIPS:Lescol Intervention Prevention StudyLescol Intervention Prevention Studyv对象：1677人，10个国家，57个中心v药物：氟伐他汀80mg，LDL-C55岁v绝经期妇女冠心病一级预防的首选 药物是他汀类药物血脂异常与运动 英国心脏研究中心z

24、缺乏运动妇女每天快速步行1小 时可增加HDL-C水平z 男性冠心病需要更大量的运动方 可增加HDL-C水平z 防止冠状动脉粥样病变进展甚至消 退，需高强度的体育运动糖尿病的血脂异常与处理v心血管疾病是糖尿病的主要死因vUKPDS研究：糖尿病死亡相关危险因素是LDL-C血压血糖v美国NCEP ATP-III：糖尿病冠心病危险因素=冠心病等危征v糖尿病血脂异常：TG多于LDL-Cv治疗应有更严格的靶目标他汀类药物推荐服用方法z 服药期间，应注重非药物控制z 晚间顿服z 初始治疗6周复查z 6周复查无改善需增加剂量z 3个月无改善应换药或联合用药血脂异常是否终身治疗？v只能说是长期治疗v终身治疗应依

25、照医学未来的发展v有报道采用将血脂异常降至靶目 标后间断使用降脂药物仍可达到 期望效应，有待研究证实他汀类药物不良反应(1)z 肝毒性：特点：转氨酶升高（3倍，发生率1%；停用2月可恢复正常z 肌病：特点：肌痛或肌无力伴CK升高 （10倍，发生率0.1%），及时发现停 药可逆转，严重者可致肌溶解和肾功 能衰竭他汀类药物不良反应(2)易发背景z 老年人，肝肾功能不全z 与抗生素红霉素、环孢霉素合用z 与贝特类及烟酸类联用（10倍）z 特异性体质降脂治疗面临的新议题v冠心病降脂水平(LDL-C)是否 越低越好?现 有 认 识v目标值低比高好，并非越低越好v靶目标的降低有一定阈值v总胆固醇过低，总死

26、亡率反而增加冠心病降脂水平是否越低越好 CARE研究vLDL-C降至125mg/dl以下时，冠脉事 件不再次随LDL-C降低而减少 WOSCOPS研究vLDL-C在基线水平的基础上降低24%后不再获益LDL-C与冠心病事件理论模型v线性模型（AVERT POST-CABG)目标值100mg/dl，效果更明显v阈值模型 (WOSCOPS CARE)在一定范围内呈明显正相关v曲线模型 (4S)LDL-C水平较低者无相关性冠心病事件与LDL-C关系的理论模式Grundy.Circulation.1998;97:1436-1439.LinearLinearModelModelLDLCholestero

27、lLDLCholesterol(mg/dL)(mg/dL)100100130130160160190190RelativeRiskRelativeRiskThresholdThresholdModelModel100100130130160160190190CurvilinearCurvilinearModelModel100100130130160160190190LDL-C与心血管事件递减定律v高水平LDL-C，降脂治疗后心血 管事件下降得益较多v低水平LDL-C，降脂治疗后心血 管事件下降得益较少他汀类药物的特殊现象 6%规律(6%Principle)推荐剂量已获得次最佳效果，剂量每增

28、加一倍，降低胆固醇的效果仅增加6%逃逸现象(Escape Phenomenon)初期降脂效果明显，进一步应用血脂水平回升机理：非药物治疗顺应性下降与P450 酶的正反馈调脂药物的未来方向（1）他汀类药物的主导方向v大剂量他汀药物的临床应用v新的他汀药物的开发(Rosuvastatin,NP-104 or 107)v他汀药物与其它调脂药物联用调脂药物的未来方向（2）新型调脂药物的开发v胆固醇吸收抑制剂(Ezitimibe)v特异性胆酸鳌合剂v烟酸缓释制剂的开发(Niaspan)调脂治疗现状与展望（小结）血脂异常是CHD最重要危险因子之一，90年代末兴起的临床血脂学使人们对其认识发生了巨大转变，有关血脂异常方方面面的研究正在不断深入。他汀类药物以其降脂与非降脂的独特效用在CHD防治中成绩斐然。积极降脂的新概念有望引导CHD降脂治疗的新时期结结 语语 我相信在不久的将来，将会有在急诊科 使用静脉注射他汀类药物 David Waters