靶向制剂与药剂的设计精选课件.ppt

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1、关于靶向制剂与药剂的设计第一页，本课件共有60页掌握靶向制剂的掌握靶向制剂的基本概念基本概念掌握掌握脂质体脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。质体制剂的发展方向。掌握掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。统的发展方向。熟悉靶向制剂的熟悉靶向制剂的分类分类熟悉熟悉主动靶向主动靶向和和被动靶向被动靶向的区别，各有何种靶向手段的区别，各有

2、何种靶向手段 第二页，本课件共有60页Introduction u 靶向给药系统靶向给药系统(target-oriented drug delivery system，TODDS)又称又称靶向制剂靶向制剂：指借助载体、配体或抗体将药指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。target-oriented drug delivery system是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是二十世纪后期医药学领域的

3、一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。已取得了可喜的成果。第三页，本课件共有60页 TODDS诞诞生生于于20世世纪纪70年年代代，早早期期TODDS主主要要是是针针对对癌癌症症的的治治疗疗药药物物，但但随随着着研研究究的的深深入入,TODDS已已被被延延伸伸到到“运运载载”多多种种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。TODDS 1995年年美美国国靶靶向向制制剂剂的的产产值值已已达达到到数数亿亿美美元元；1984年年日日本本成成功功研研

4、制出制出TODDS药物。药物。我我国国于于20世世纪纪80年年 代代 开开 始始TODDS的的研研究究在在脂质体脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。第四页，本课件共有60页药物药物-糖蛋白受体结合物糖蛋白受体结合物药物药物-抗体结合物抗体结合物 白蛋白微球白蛋白微球 明胶微球明胶微球 乙基纤维素微球乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等聚乳酸纳米粒等我国我国TODDS的研究方向的研究方向:第五页，本课件共有60页靶向制剂（一）概念与特点（一）概念与

5、特点1.概念：概念：靶向制剂（靶向制剂（targeting preperationtargeting preperation,targeting drug systemtargeting drug system，TDSTDS），），借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。2.特点：特点：可达到特定的组织和器官，使靶部分的药物浓度较高，并维持较长时间；避免药物广泛分布所引起的疗效下降及毒性反应，并减少药物用量；靶向制剂还可以解决药物在其他制剂给药是可能遇到的特定问题，如药剂学不稳定、临床治疗指数低等。第六页，本课件共有

6、60页（二）靶向制剂的分类1.被动靶向制剂被动靶向制剂（passive targeting systems）：）：由于载体的粒径、表由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。2.主动靶向制剂主动靶向制剂（active targeting systems）：）：药物载体能对靶组药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。织产生分子特异性相互作用的制剂。3.物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂（physico-chemical condition responsive delivery systems）：）：通过设计特

7、定的载体材料和结构，使其能够通过设计特定的载体材料和结构，使其能够响应于某些物理或化学条件而释放药物。响应于某些物理或化学条件而释放药物。按靶向传递机理分类：按靶向传递机理分类：第七页，本课件共有60页第一级第一级指到达特定的器官或组织；指到达特定的器官或组织；第二级第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而不指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而不是正常细胞，肝细胞而不是是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）；细胞）；第三级第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。指到达靶细胞内的特定的细胞器。按药物到达部位分类：按药物到达部位分类：第八页，本课件共有60页（三）被动靶向制剂1

8、 1、被动靶向被动靶向n即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticles(microparticles drug delivery systems)drug delivery systems)通过正常的生理过程运送至肝、通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官脾、肺等器官第九页，本课件共有60页（三）被动靶向制剂2 2、被动靶向制剂、被动靶向制剂n是是采采用用脂脂质质、类类脂脂质质、蛋蛋白白质质、生生物物材材料料等等作作为为载载体体材材料料，将将药药物物包包裹裹或或嵌嵌入入其其中中制制成成各各种种类类型型的的、可可被被不不同同器器官官(组组

9、织织、细胞细胞)阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。第十页，本课件共有60页迄今，研究最多的迄今，研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂是给药制剂是LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分类介绍分类介绍第十一页，本课件共有60页第十二页，本课件共有60页第十三页，本课件共有60页第十四页，本课件共有60页第十五页，本课件共有60页（三）被动靶向制剂2.被动靶向制剂的微粒载体：被动靶向制剂的微粒载体：n乳剂乳剂n脂质体脂质体n微球与微囊微球与微囊n纳米粒纳米粒第十六页，本课件共有60页 表表1 1 临床

10、的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药药 物物 载载 体体 靶靶 部部 位位 阿霉素阿霉素 脂质体脂质体 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓直肠癌或多发性骨髓 淀粉淀粉微球微球 直肠和肝癌直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球 肝细胞瘤肝细胞瘤平阳霉素平阳霉素 W/O乳剂乳剂 乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体 大脑神经蚀质瘤大脑神经蚀质瘤顺顺 铂铂 白蛋白白蛋白微球微球 肝肉瘤肝肉瘤氟尿嘧啶氟尿嘧啶 EC微囊微囊 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉淀粉微球微球 肝癌肝癌丝裂霉素

11、丝裂霉素 淀粉淀粉微球微球 直肠癌、直肠癌、肝癌肝癌 白蛋白白蛋白微球微球 肝癌肝癌 EC微囊微囊 乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 第十七页，本课件共有60页 被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于被动靶向制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒微粒的粒径大小的粒径大小。通常小于通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入

12、肺组织或肺气泡。留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性TODDS分类介绍分类介绍第十八页，本课件共有60页 被动靶向制剂的体内靶向性被动靶向制剂的体内靶向性 除粒径外，微粒表面的性质除粒径外，微粒表面的性质 如如 荷电性荷电性 疏水性疏水性 表面张力表面张力等等 对药物的体内分布也起着重要作用。对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。表面带正电荷的微粒已被肺摄取。TODDS分类介绍分类介绍第十九页，本课件共有60页（四）主动靶向制剂n是用修

13、饰的药物载体作为是用修饰的药物载体作为“导弹导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 前体药物制剂前体药物制剂Modified liposomesModified liposomesModifiedModified micropaticlesmicropaticlesModifiedModified nanoparticlesnanoparticles主主动动靶靶向向制制剂剂第二十页，本课件共有60页n是指表面经是指表面经修饰修饰后的药物微粒给药系统，后的药物微粒给药系统，n不被单核吞噬系统识别，不被单核吞

14、噬系统识别，n其上连接有特殊的配体，其上连接有特殊的配体，n使其能够与靶细胞的受体结合。使其能够与靶细胞的受体结合。（四）主动靶向制剂PEG化第二十一页，本课件共有60页修饰的药物载体制剂修饰的药物载体制剂 修饰用配体修饰用配体 受体的配体；受体的配体；单克隆抗体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）高分子物质（对某些化学物质敏感）TODDS分类介绍分类介绍 粒粒径径小小于于4m的的被被动动靶靶向向载载药药微微粒粒表表面面经经受受体体的的配配体体、单单克克隆隆抗抗体体或或 其其他他化化学学物物质质修修饰饰后后，能能避避免免巨巨噬噬细细胞胞的的摄摄取取而而到到达达特定的靶部位。特定的靶部

15、位。第二十二页，本课件共有60页第二十三页，本课件共有60页CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合主动靶向制剂与靶细胞受体的结合第二十四页，本课件共有60页主动靶向制剂与细胞膜受体的结合主动靶向制剂与细胞膜受体的结合凝聚素：凝聚素：能与细胞表面特殊糖能与细胞表面特殊糖蛋白、糖脂的寡糖结构结合的蛋白、糖脂的寡糖结构结合的天然蛋白天然蛋白麦胎凝集素（麦胎凝集素（WGAWGA）:在小麦在小麦胚中分离得到的凝集素，对胚中分离得到的凝集素，对N-N-乙酰氨基乙酰氨基(-(-D-)D-)葡萄糖葡萄糖/唾液唾液酸专一。酸专一。每个分子由每个分子由2 2个亚基组成，每个个亚基组成

16、，每个亚基含有亚基含有4 4个结构域和个结构域和2 2个糖结个糖结合位点。合位点。凝集素凝集素最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的最大的特点在于它们能识别糖蛋白和糖肽中，特别是细胞膜中复杂的碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。碳水化合物结构，即细胞膜表面的碳脂化合物决定簇。一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与一种凝集素具有对某一种特异性糖基专一性结合的能力，如刀豆素与D吡吡喃糖基甘露糖（喃糖基甘露糖（DMannopyranosy）结合；麦芽素与结合；麦芽素与N乙酰糖胺（乙酰糖胺（Nacetyl glucosamine）结合。结合。第二

17、十五页，本课件共有60页（四）主动靶向制剂1.修饰的微粒载体修饰的微粒载体修饰的脂质体：修饰的脂质体：长循环脂质体免疫脂质体糖基修饰的脂质体叶酸-导向脂质体修饰的微乳修饰的微乳修饰的微球修饰的微球修饰的纳米粒：修饰的纳米粒：聚乙二醇修饰的纳米粒免疫纳米粒第二十六页，本课件共有60页2.前体药物和药物大分子复合物前体药物：前体药物：肿瘤靶向前体药物肾靶向前体药物药物大分子复合物药物大分子复合物将药物修饰成前体药物，将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。激活而发挥作用。第二十七页，本课件共有60页（五）物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂n采

18、用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。制剂。磁性靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂敏感的靶向制剂用某些物理化学方法将药物传输到用某些物理化学方法将药物传输到特定部位而达到靶向特定部位而达到靶向磁磁温度温度pHpH第二十八页，本课件共有60页（五）物理化学靶向制剂1.磁性靶向制剂：磁性靶向制剂：磁性微球磁性纳米粒2.栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂3.pH敏感靶向制剂：敏感靶向制剂：pH敏感脂质体pH-敏感聚合物纳米粒pH敏感的口服结肠定位制剂4.热敏靶向制剂：热敏靶向制剂：n热

19、敏脂质体n长循环热敏脂质体n热敏免疫脂质体n热敏纳米粒n磁性热敏聚合物微球第二十九页，本课件共有60页靶向制剂的载体靶向制剂的载体大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)Microparticlessystemsliposomespolymeric nanoparticle block copolymer micelledendrimer（树突体（树突体）第三十页，本课件共有60页大分子连接物大分子连接物大分子连接物大分子连接物(macromolecular conjugates)是指药物与大分是指药物与大分子载体共价连接。子载体共价连接。常用的大分子载体

20、包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。Macromolecular conjugates第三十一页，本课件共有60页Microparticles drug delievey systems微粒给药系统微粒给药系统(MDDS)为分子组装体，药物分子包裹在载体内，为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。通常在微粒核心。和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保和大分子连接物相比，微粒给药系统可使药物与周围环

21、境分离，保护药物避免酶的降解。护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。并且较大分子连接物有更高的载药量。第三十二页，本课件共有60页第三十三页，本课件共有60页 脂质体脂质体脂质体（脂质体（liposomesliposomes）是将药物包封于类脂质是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型双分子层内形成的微型泡囊。泡囊。第三十四页，本课件共有60页 聚合物纳米粒聚合物纳米粒聚合物纳米粒（聚合物纳米粒（polymeric nanoparticlepolymeric nano

22、particle）由各种生物相容性聚合物（由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymersbiocompatible polymers）制成，制成，粒径在粒径在10101000 1000 nmnm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。药物分散在载体基质中称为纳米球。第三十五页，本课件共有60页 嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle）是球形、纳米化的两亲性共聚物的）是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，超分子装载体，粒径粒径10100 nm，

23、胶团中心可包裹疏水药物，胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。其亲水性外壳可使胶团分散于水中。第三十六页，本课件共有60页 树突体树突体树突体（树突体（Dendrimer）是一类新兴的微是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。大分子。当其分子量增加到一定程度时可形成球状，当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴可包裹药物，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点，子的连接点，树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，

24、这样，树突体还可作子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。为大分子连接物应用。第三十七页，本课件共有60页 TODDS的作用特点的作用特点 TODDS可提高药品的可提高药品的 安全性安全性 可靠性可靠性有效性有效性患者患者顺从顺从性性第三十八页，本课件共有60页 TODDS的作用特点的作用特点:TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、酶、pHpH值等值等)；药物动力学方面的半衰期短

25、和分布面广而缺乏特异性；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。常规药物存在的问题：常规药物存在的问题：第三十九页，本课件共有60页TODDS的作用特点的作用特点:为何靶向制剂为何靶向制剂具有这些特点？具有这些特点？第四十页，本课件共有60页大大多多数数药药物物以以常常规规的的剂剂型型给给药药后后，通通常常被被细细胞胞、组组织织或或器器官官摄摄取取，自自由由地地分分布布于于体体内内，而不是定向分布于其药理学的受体。，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。这主

26、要是由于体内对药物存在巨大屏障。原因分析原因分析TODDS的作用特点的作用特点口口服服给给药药受受到到两两种种效效应应的的影影响响，即即胃胃肠肠道道上上皮皮细细胞胞中中酶酶系系的的降降解解、代代谢谢及及肝肝中中各各酶酶系的生物代谢。系的生物代谢。许许多多药药物物很很大大一一部部分分因因首首过过效效应应而而代代谢谢失失活活，如如多多肽肽、蛋蛋白白类类药药物物、-受受体体阻阻滞滞剂剂等。等。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。为获得良好的治疗效果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。第四十一页，本课件共有60页由由于于通通过过注注射射途途径径的的非非靶靶向向药

27、药物物可可无无特特异异性性地地分分布布在在全全身身循循环环中中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要要提提高高靶靶区区的的药药物物浓浓度度就就必必须须提提高高全全身身循循环环系系统统的的药药物物浓浓度度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特特别别是是对对于于抗抗癌癌药药物物，在在杀杀灭灭癌癌细细胞胞的的同同时时也也杀杀灭灭大大量量正正常常细细胞胞，因此毒

28、副作用大，病人的顺从性也差。因此毒副作用大，病人的顺从性也差。TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析第四十二页，本课件共有60页将药物制成将药物制成TODDSTODDS能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。最最突突出出的的特特点点是是能能将将治治疗疗药药物物最最大大限限度度地地运运送送到到靶靶区区，使使治治疗疗药药物物在在靶靶区区浓浓度度超超出出传传统统制制剂剂的的数数倍倍乃乃至至数数百百倍倍，治治疗效果明显提高。疗效果明显提高。其其次次,由由于于药药物物的的正正常常组组织织分分布布量量较较传传统统制制剂剂减减少少，所所以以药药物物的的毒毒副副

29、作作用用和和不不良良反反应应会会明明显显减减轻轻，达达到到高高效效低低毒毒的的治治疗效果。疗效果。TODDS的作用特点的作用特点原因分析原因分析第四十三页，本课件共有60页理想的理想的TODDSTODDS应具备应具备 定位浓集定位浓集靶向作用靶向作用缓释效果缓释效果安全可靠安全可靠控制释药控制释药 载体无毒且可生物降解载体无毒且可生物降解 TODDS TODDS多为微粒物。多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保

30、护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥作用。而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥作用。第四十四页，本课件共有60页（六）靶向制剂的评价1.相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，式中，AUCi-由浓度由浓度-时间曲线求得的第时间曲线求得的第i个组织的药时曲个组织的药时曲线下面积；下标线下面积；下标p和和s分别表示靶向制剂和对照的普通溶液分别表示靶向制剂和对照的普通溶液制剂，制剂，re越大靶向效果越好。越大靶向效果越好。第四十五页，本课件共有60页2.靶向效率靶向效率tete=（AUC）靶靶/（AUC）非靶非靶 式中，式中，te表示药物

31、制剂对靶器官的选择性。表示药物制剂对靶器官的选择性。te值大于值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值值越大，选择性越强。越大，选择性越强。第四十六页，本课件共有60页3.峰浓度比峰浓度比CeCe=（AUCmax）p/(AUCmax)s 式中，式中，Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制值表明药物制剂改变药物分布的效果，剂改变药物分布的效果，Ce值愈大，表明改变药物分布的值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。效果愈明显。第四十七页，本课件共有60页（七）（七）靶向制剂的发展趋势靶向制剂的发展趋势

32、TODDS是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与将药物通过与单克隆抗体交联单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的构修饰，制成具有靶向作用的前体药物前体药物是目前是目前TODDS的重要研究的重要研究思路。思路。基因治疗（基因治疗（gene therapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤恶性肿瘤、先天性遗传病先天性遗传病、艾滋病艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。、糖尿病

33、及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。药制剂研究领域的重要课题。第四十八页，本课件共有60页 目前：目前：TODDSTODDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；：由由TODDSTODDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；的构建研究向功

34、能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。家内广泛应用并占主导地位。第四十九页，本课件共

35、有60页二、药物制剂的设计1.掌握：掌握：n药物制剂设计的主要内容药物制剂设计的主要内容n药物制剂的处方与工艺的优化设计药物制剂的处方与工艺的优化设计2.熟悉：熟悉：n药物制剂设计的基本原则药物制剂设计的基本原则n药物的理化性质及测定药物的理化性质及测定3.了解：了解：n给药途径对剂型的确定给药途径对剂型的确定n常用的文献检索网站常用的文献检索网站第五十页，本课件共有60页（一）药物制剂设计的目的与内容1.目的：目的：根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型，并通过对制剂处方和制备工艺的优给药途径和药物剂型，并通过对制剂处方

36、和制备工艺的优化，形成适合生产和临床应用的药物制剂产品。化，形成适合生产和临床应用的药物制剂产品。2.内容：内容：处方前研究工作处方前研究工作剂型选择剂型选择处方和工艺的优化设计处方和工艺的优化设计包装设计包装设计第五十一页，本课件共有60页（二）药物制剂设计原则n安全性安全性（safety）n有效性有效性（effectiveness）n稳定性稳定性（stability）n可控性可控性（controllability）n顺应性顺应性（compliance）第五十二页，本课件共有60页（三）给药途径对剂型的要求1.口服给药剂型要求口服给药剂型要求在胃肠道内吸收良好在胃肠道内吸收良好避免对胃肠道的

37、刺激作用避免对胃肠道的刺激作用克服首过效应克服首过效应具有良好的气味、可口的味觉、适宜的体积和给药剂量具有良好的气味、可口的味觉、适宜的体积和给药剂量对于老人及儿童，应考虑口服液与口腔崩解片对于老人及儿童，应考虑口服液与口腔崩解片第五十三页，本课件共有60页2.注射给药剂型要求注射给药剂型要求根据药物的性质与临床要求可选用溶液型、混悬型、乳剂根据药物的性质与临床要求可选用溶液型、混悬型、乳剂等，并要求符合无菌、无热原、刺激性小等质量要求；等，并要求符合无菌、无热原、刺激性小等质量要求；需长期注射给药时，可采用缓释注射剂；需长期注射给药时，可采用缓释注射剂；对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻

38、干制剂或无菌对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂或无菌粉末，临床前需溶解。粉末，临床前需溶解。第五十四页，本课件共有60页3.皮肤给药剂型及要求皮肤给药剂型及要求 皮肤给药的剂型可选用软膏、乳膏、凝胶等半固体制剂，皮肤给药的剂型可选用软膏、乳膏、凝胶等半固体制剂，也可选用搽剂、洗剂、酊剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂等也可选用搽剂、洗剂、酊剂以及气雾剂、喷雾剂、贴剂等剂型。剂型。n多褶皱皮肤：不宜选择贴剂、硬膏剂多褶皱皮肤：不宜选择贴剂、硬膏剂n关节：巴布剂关节：巴布剂n大面积用药：搽剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂大面积用药：搽剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂第五十五页，本课件共有60页4.黏膜给药剂

39、型及要求黏膜给药剂型及要求眼、鼻、耳：眼、鼻、耳：体积小、剂量小、刺激性小的滴眼剂、眼膏剂、滴鼻剂、滴耳剂；体积小、剂量小、刺激性小的滴眼剂、眼膏剂、滴鼻剂、滴耳剂；直肠、阴道以及口腔：直肠、阴道以及口腔：栓剂、片剂、胶囊剂以及溶液剂为主。栓剂、片剂、胶囊剂以及溶液剂为主。第五十六页，本课件共有60页（四）制剂的评价与生物利用度1.毒理学评价毒理学评价2.药效学评价药效学评价3.药物动力学与生物利用度药物动力学与生物利用度第五十七页，本课件共有60页（五）药物制剂处方设计前工作1.任务和要求：任务和要求：获取药物的理化参数考察药物的动力学特征测定与制剂设计有关的原料药的物理性质评价药物与辅料间的相互作用第五十八页，本课件共有60页2.文献检索：文献检索：各种医学检索引擎各种医学检索引擎光盘检索数据库：光盘检索数据库：IPA光盘检索Drugs&Pharmacology 光盘数据库MEDLINE光盘数据库中国生物医学文献光盘数据库中国科技期刊光盘数据库专业药学网站专业药学网站第五十九页，本课件共有60页感感谢谢大大家家观观看看第六十页，本课件共有60页