药物的物理化学相互.ppt

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1、第二章 药物的物理化学相互作用第一第一节 药物的物理化学物的物理化学 相互作用相互作用类型型一、范德华力一、范德华力二、氢键二、氢键三、传荷络合作用三、传荷络合作用四、离子参与的相互作用四、离子参与的相互作用五、疏水相互作用五、疏水相互作用1、取向力、取向力:由于极性分子的取向而由于极性分子的取向而产生的分子生的分子间吸引作用。吸引作用。HCl in solid HCl in liquid 极性分子极性分子-极性分子极性分子一、范德华力（一、范德华力（van der Waals）2、诱导力力:由于由于诱导偶极而偶极而产生的分子生的分子间相互作用。相互作用。极性分子极性分子非极性分子非极性分子;

2、极性分子极性分子-极性分子极性分子3、色散力、色散力:由于瞬由于瞬时偶极而偶极而产生的分子生的分子间相互作用。相互作用。非极性分子之间非极性分子之间;极性分子极性分子非极性分子非极性分子;极性分子极性分子 之间。之间。范德范德华力的特点：力的特点：它是静它是静电引力，作用能比化学引力，作用能比化学键小小1-2个数量个数量级它的作用范它的作用范围只有几十到几百只有几十到几百pm；它不具有方向性和它不具有方向性和饱和性；和性；大多数分子色散力大多数分子色散力为主。主。范德华力的分布范德华力的分布取向力取向力诱导力诱导力色散力色散力非极性分子之间非极性分子之间极性分子和非极性分子之间极性分子和非极性

3、分子之间极性分子之间极性分子之间 二、氢键二、氢键(hydrogen bondhydrogen bond)1 1、氢键形成的条件：、氢键形成的条件：（1 1）氢与电负性大、半径小的元素成键）氢与电负性大、半径小的元素成键 （2 2）分分子子中中有有电电负负性性大大具具有有孤孤电电子子对对，半半径径小小的元素（的元素（F F、O O、N N）。）。XHY X，Y=F、O、N（虚线所示为氢键）（虚线所示为氢键）X：电负性大、半径小：电负性大、半径小 Y：电负性大、半径小，：电负性大、半径小，外层有孤对电子外层有孤对电子2 2、氢键的类型：、氢键的类型：分子内氢键和分子间氢键分子内氢键和分子间氢键（

4、1）分子间氢键）分子间氢键 同种分子之间氢键。同种分子之间氢键。如如H2O、HF、NH3等。等。不同种分子之间氢键。不同种分子之间氢键。如如H2O与与NH3、甲醇与水、乙醇与水等。、甲醇与水、乙醇与水等。OOOHN（2）分子内氢键）分子内氢键HOOON邻硝基苯酚邻硝基苯酚 H 两侧的电负性大的原子属于同一分子两侧的电负性大的原子属于同一分子硝酸硝酸 三、传荷络合作用三、传荷络合作用药物分子物分子络合物合物主要靠主要靠分子分子间力力、氢键及及电荷荷转移移等分子等分子间的相互作用而形成。的相互作用而形成。种种类：传荷荷络合物合物 氢键络合物合物特点：特点：键能能较小，属于弱小，属于弱键型的型的络合

5、物合物药物物传荷荷络合物合物传荷荷络合物（合物（charge transfer complex,CTC）：）：在在电荷荷转移移体系中，体系中，电性差性差别较大的两个分子大的两个分子间，多多电子的分子子的分子（电子供体）子供体）向缺向缺电子的分子子的分子（电子受体）子受体）转移移电 子（或迁移子（或迁移负电荷）荷），这两个分子之两个分子之间产生生电荷迁移力荷迁移力，因而，因而结合成合成分子分子络合物合物，称，称传荷荷络合物合物。电子供体（子供体（electron donor）：）：具有具有结合力合力较弱的弱的电子，而且子，而且具有具有较高能量高能量轨道的分子或离子、自由基。道的分子或离子、自由基

6、。电离能低，可以作离能低，可以作还原原剂。电子受体（子受体（electron acceptor）：）：具有具有较高高电子子亲和能的分子和能的分子或离子、自由基。可以作氧化或离子、自由基。可以作氧化剂。三三类常常见的的杂环化合物的化合物的传荷荷络合物合物吩吩噻嗪 类络合物：如合物：如氯丙丙嗪型型络合物合物咯咯嗪类络合物：如核黄素型合物：如核黄素型络合物合物黄黄嘌呤呤类络合物：如咖啡因型合物：如咖啡因型络合物合物药物物氢键络合物合物氢键是分子中原子或基是分子中原子或基团间相互作用的一种相互作用的一种特殊的分子特殊的分子间力力，具有，具有方向性方向性与与饱和性和性。在在药物与物与辅料，机体、料，机体

7、、组织等作用中普遍存在。等作用中普遍存在。络合物形成合物形成时有有质子供体子供体和和质子受体子受体生物体系中的生物体系中的氢键络合物：合物：蛋白蛋白质三三维结构构维持持稳定的定的作用力。作用力。氢键络合物与合物与药物作用：物作用：增增强药效效增加增加药物与受体物与受体络合物的合物的稳定性：局麻定性：局麻药稳定性随生成定性随生成氢键的数目增多而增大。的数目增多而增大。络合物在制合物在制剂中的中的应用用增加药物的稳定性：增加药物的稳定性：少量咖啡因少量咖啡因苯佐卡因在水溶苯佐卡因在水溶液中的稳定性。（传荷）液中的稳定性。（传荷）吡唑酮类物质抑制核黄素光照吡唑酮类物质抑制核黄素光照分解。分解。（传荷

8、与氢键）（传荷与氢键）菸酰胺、咖啡因、吡多辛等可菸酰胺、咖啡因、吡多辛等可防止氯丙嗪的光照分解。（传防止氯丙嗪的光照分解。（传荷）荷）络合物在制剂中络合物在制剂中的应用的应用改变药物的溶解度：改变药物的溶解度：加入络作剂，生成可溶性络合加入络作剂，生成可溶性络合物，可增大药物的溶解度。物，可增大药物的溶解度。加入络合剂，生成难溶性或不加入络合剂，生成难溶性或不溶性络合物。溶性络合物。助溶助溶 四四、离子参与的相互作用、离子参与的相互作用离子离子键 离子离子键的的键能很能很强，甚至，甚至强于共价于共价键，对药物的物的许多多物理性物理性质包括成包括成盐形式的形式的选择、固体的、固体的结晶性晶性质、

9、溶解、溶解度、溶出、度、溶出、pH和和pKa的的测定及溶液定及溶液稳定性都有重要影定性都有重要影响。响。离子离子-偶极作用力和离子偶极作用力和离子-诱导偶极作用力偶极作用力 离子型离子型药物物-极性溶极性溶剂分子分子 离子型离子型药物物-非极性溶非极性溶剂分子分子 五五、疏水相互作用、疏水相互作用胶束（表面活性胶束（表面活性剂章章节）溶解度溶解度熔点、熔点、沸点沸点稳定性稳定性第二节 药物的物理化学相互作用 对药物及制剂性质的影响对药物性质的影响 氢键对物质性质的影响氢键对物质性质的影响(1)有有分分子子间间氢氢键键的的化化合合物物的的熔熔点点和和沸沸点点比比没没有有氢氢键键的的同类化合物为高

10、。同类化合物为高。例例:HF,HCl,HBr和和HI中哪个物质熔沸点最高？中哪个物质熔沸点最高？HF的熔、沸点最高的熔、沸点最高。对药物性质的影响 典型的例子是对硝基苯酚和邻硝基苯酚典型的例子是对硝基苯酚和邻硝基苯酚：(2)有分子内氢键的化合物的沸点，熔点不是很高。有分子内氢键的化合物的沸点，熔点不是很高。有分子内氢键有分子内氢键 m.p.44 45 没有分子内氢键没有分子内氢键 m.p.113 114(3)氢键会影响药物的溶解度、密度、粘度等。氢键会影响药物的溶解度、密度、粘度等。a.溶质和溶剂间形成氢键，溶质和溶剂间形成氢键，可使溶解度增大；可使溶解度增大；b.若溶质分子内形成氢键，则在极

11、性溶剂中溶解度若溶质分子内形成氢键，则在极性溶剂中溶解度小，而在非极性溶剂中溶解度增大。小，而在非极性溶剂中溶解度增大。冰中一个水分子与冰中一个水分子与四四个水分子形成氢键，密度个水分子形成氢键，密度比液态水小，所以会浮在水面。比液态水小，所以会浮在水面。液体液体剂型型固体固体剂型型包合物包合物离子交离子交换树脂脂对制剂成型性的影响第三节 药物与包材的相互作用包材包材：塑料塑料金属金属玻璃玻璃作用类型作用类型迁移迁移吸附吸附 药物与蛋白物与蛋白质的的结合合游离药物游离药物蛋白质蛋白质药物蛋白结合物药物蛋白结合物产生药效产生药效无药效无药效白蛋白白蛋白第四节 药物与蛋白质的相互作用药物与蛋白质结合对药物作用的影响药物与蛋白质结合对药物作用的影响 对药物转运的影响对药物转运的影响对药物吸收的影响对药物吸收的影响对药物药理作用的影响对药物药理作用的影响对药物毒副作用的影响对药物毒副作用的影响对抗生素药物作用的影响对抗生素药物作用的影响载药纳米粒与蛋白质结合对药物体内转运的影响载药纳米粒与蛋白质结合对药物体内转运的影响药物与蛋白质结药物与蛋白质结合对药物作用的合对药物作用的影响影响