药理学总论医学医药.ppt

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1、药理学的研究内容与学科任务（一）药理学的研究内容与学科任务（一）l药物（药物（drugdrug）l可用来预防、治疗、诊断疾病和计划生育等l它是能够对生活机体的某种生理机能及（或）生化过程发生影响的l化学物质。药理学的研究内容与学科任务（二）药理学的研究内容与学科任务（二）古代的药物多是天然产物，主要是植物，也有动物和矿物。近代药物多为天然产物的有效成分或人工合成品。药物、食物与毒物之间并无绝对界限。植物药银杏植物药人参植物药金银花、当归矿物药雄黄、琥珀动物药蝎子蝎子穿山甲穿山甲蜈蚣蜈蚣天然药物植物中提取的单一成分阿托品阿托品天然药物植物中提取的单一成分青青蒿蒿素素天然药物植物中提取的单一成分士

2、的宁士的宁人工合成药物化学药物人工合成药物化学药物异烟肼异烟肼生物制品 异烟肼异烟肼研制成功的人用禽流感疫苗 药理学的研究内容与学科任务（三）药理学的研究内容与学科任务（三）l研究药物的科学研究药物的科学：生药学生药学研究天然药物来源、外形、组织特征和化学成份，以便鉴定生药，保证生药规格。药物化学药物化学研究化学药物的制备原理、方法及化学结构与药理作用的相互关系。植物化学植物化学研究植物药的化学成份，特别是有效成份，各种成份的理化性质、化学结构以及提取和分离方法。药理学的研究内容与学科任务（四）药理学的研究内容与学科任务（四）l药剂学研究药物制剂的制备原理、调配技术和生产工艺。l药理学l药物治

3、疗学是研究疾病防治中药物的运用问题。l毒理学是研究毒物的毒性、入侵途径、中毒机理、病理过程。药理学的研究内容与学科任务（五）药理学的研究内容与学科任务（五）l药理学（药理学（pharmacologypharmacology）：l研究药物和机体（包括病原体）之间相互作用、作用规律及作用机理的科学。药理学药理学 药物效应动力学药物效应动力学（药效学）药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）药药效效学学(pharmacodynamics)(pharmacodynamics)：研究药物对机体的作用规律和作用机制的科学。药药动动学学(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)：

4、研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药理学的研究内容与学科任务（六）药理学的研究内容与学科任务（六）药理学的学科任务：l1、阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，指导临床合理用药。l2、药效学和药动学是新药研究和开发工作中的重要组成部分。l3、药理学的理论和研究进展是推动生命科学发展的重要学科之一。药理学的研究内容与学科任务（七）药理学的研究内容与学科任务（七）药理学分支：l生化药理学l细胞分子药理学l免疫药理学l遗传药理学l临床药理学l老年药理学l时间药理学药物与药理学的发展史药物与药理学的发展史 神农本草经是我国最早的一部药书，也是全世界第一部药物学著作，成书于公元前一世纪

5、，该书记载了365种中药，涉及120余种疾病的疗法，它所指出的大黄导泻、麻黄治喘、海藻治瘿，至今仍行之有效。唐代新修本草是用政府名义颁布的，是中国的第一部药典，也是世界上最早的一部药典，收药850种，比西方最早的纽伦堡药典要早883年。明代，李时珍通过毕生对药物的调查，去伪存真，写成了本草纲目，共52卷，收药物1892种，插图1160帧，药方11000条，译成七国文字。如果华陀再世如果华陀再世 崇洋都被医治崇洋都被医治 外邦来学汉字外邦来学汉字 激发我民族意识激发我民族意识 马钱子马钱子 决明子决明子 苍耳子苍耳子 还有还有莲子莲子 黄药子黄药子 苦豆子苦豆子 川楝子川楝子 我要面子我要面子

6、用我的方式用我的方式 改写一部历史改写一部历史 没什么别的事没什么别的事 跟著我跟著我 念几个字念几个字 山药山药 当归当归 枸杞枸杞go go 山药山药 当归当归 枸杞枸杞go go 看我抓一把中药看我抓一把中药 服下一帖骄傲服下一帖骄傲 我表情悠哉我表情悠哉 跳个大概跳个大概 动作轻松自在动作轻松自在 你学不来你学不来 霓虹的招牌霓虹的招牌 调整好状态调整好状态 在华丽的城市在华丽的城市 等待醒来等待醒来 我表情悠哉我表情悠哉 跳个大概跳个大概 用书法书朝代用书法书朝代 内力传开内力传开 豪气挥正楷豪气挥正楷 给一拳对白给一拳对白 结局平躺下来结局平躺下来 看谁厉害看谁厉害练成什么丹练成什

7、么丹 揉成什么丸揉成什么丸 鹿茸鹿茸切片不能太薄切片不能太薄 老师傅的手法不能这样乱抄老师傅的手法不能这样乱抄 龟苓膏龟苓膏 云南白药云南白药 还有还有冬虫夏草冬虫夏草 自己的音乐自己的药自己的音乐自己的药 份量刚刚好份量刚刚好 听我说中药苦听我说中药苦 抄袭应该更苦抄袭应该更苦 快翻开本草纲目快翻开本草纲目 多看一些善本书多看一些善本书 蟾苏蟾苏 地龙地龙 已翻过江湖已翻过江湖 这些老祖宗的辛苦这些老祖宗的辛苦 我们一定不能输我们一定不能输就是这个光就是这个光 就是这个光就是这个光 一起唱一起唱 (就是这个光就是这个光 就是这个光就是这个光)让我来调个偏方让我来调个偏方 专治你媚外的内伤专治

8、你媚外的内伤 已扎根千年的汉方已扎根千年的汉方 有别人不知道的力量有别人不知道的力量 我表情悠哉我表情悠哉 跳个大概跳个大概 动作轻松自在动作轻松自在 你学不来你学不来 霓虹的招牌霓虹的招牌 调整好状态调整好状态 在华丽的城市在华丽的城市 等待醒来等待醒来 我表情悠哉我表情悠哉 跳个大概跳个大概 用书法书朝代用书法书朝代 内力传开内力传开 豪气挥正楷豪气挥正楷 给一拳对白给一拳对白 结局平躺下来结局平躺下来 看谁厉害看谁厉害药理学的研究方法l整体(in vivo)与离体器官(in vitro)功能检测法l生物检定(bioassay)l形态学方法l电生理学方法l行为方法l生物化学方法l分子生物学

9、方法新 药 新药的类别是从药政管理角度划分，新药的类别是从药政管理角度划分，以便于新药的研究和审批，而不完全从药以便于新药的研究和审批，而不完全从药物的药理作用角度考虑。目前我国对于新物的药理作用角度考虑。目前我国对于新药的分类，是将新药分成中药、天然药物药的分类，是将新药分成中药、天然药物和化学药品及生物制品三大部分，又按照和化学药品及生物制品三大部分，又按照各自不同的成熟程度再分类。各自不同的成熟程度再分类。1 1 中药、天然药物分类（中药、天然药物分类（1111）2 2 化学药品分类（化学药品分类（6 6）3 3 生物制品分类（生物制品分类（1414）l化学药品分类化学药品分类l1.1.

10、未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：l（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；l（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；l（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；l（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；l（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；l（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内

11、外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。l2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。l3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：l（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；改变给药途径的制剂；l（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；药途径

12、的制剂；l（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；l（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。l4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。理作用的原料药及其制剂。l5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。l6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。新药研究的基本

13、过程新药的临床试验第一阶段：初步的临床药理学及人体安全 性评价试验 （20-30例正常受试者）第二阶段：随机双盲法对照临床试验 （大于100对病例）第三阶段：扩大的多中心临床试验 （大于300例）第四阶段：新药上市后的监测（售后调研）药理作用与效应（一）l1 1、药物的、药物的作用作用：指药物与机体组织l 间的初始作用。l2 2、药物的、药物的效应效应：是药物作用的结果，l 是药物作用引起机l 体在功能或形态上l 的改变。l如：去甲肾上腺素对血管药理作用与效应（二）大多数药物作用的表现：a、兴奋或亢进：器官原有机能水平的 提高。如：反射加强，肌肉收缩。lb、抑制或麻痹：器官原有机能水平的下降。

14、l 如：反射减弱，肌肉松驰。药理作用与效应（三）选择性（selectivity）药理效应的专一性。选择性形成的因素：l1、药物分布的差异l2、药物与组织亲和力不同l3、组织生化功能的差异l4、细胞结构差异 药理作用与效应（四）多数情况下，药理效应的选择性与药物作用的特异性之间有密切关系。如：青霉素，有很强的特异性和很强的选择性。但也有些药物作用的特异性与其效应的选择性并不平行。如：阿托品，有很强的特异性，但选择性很低。治疗作用与不良反应（一）治疗作用（治疗作用（therapeutictherapeutic）：药物所引起的符合用药目的的作用，是有利于防病、治病的作用。对因治疗对因治疗(etiol

15、ogical treatment)(etiological treatment)消除疾病的原因，彻底治愈疾病。又称治本。对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)(symptomatic treatment)消除疾病的症状，又称治标。补充疗法（补充疗法（supplement therapy)supplement therapy)补充体内营养或代谢物质不足。世界重要的药物不良反应事件世界重要的药物不良反应事件（1 1）含汞化学药物的危害：在阿拉伯国）含汞化学药物的危害：在阿拉伯国家许多人用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、家许多人用含汞的软膏治疗慢性皮肤病、麻风、斑疹伤寒等。证实汞和

16、汞化合物是麻风、斑疹伤寒等。证实汞和汞化合物是引起这些病人患肢端疼痛病的原因。引起这些病人患肢端疼痛病的原因。（2 2）非那西丁引起严重的肾脏损害：曾）非那西丁引起严重的肾脏损害：曾是一种广泛使用的解热镇痛药。有几百人是一种广泛使用的解热镇痛药。有几百人死于慢性肾功能衰竭。死于慢性肾功能衰竭。（3 3）氨基比林引起严重的白细胞减少症：）氨基比林引起严重的白细胞减少症：到到19341934年仅美国就有年仅美国就有19811981人死于本病。人死于本病。（4 4）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害。）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害。（5 5）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎。）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎。（6 6）

17、氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病。）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病。（7 7）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形。）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形。（8 8）己烯雌酚与少女阴道癌患阴道癌。己烯雌酚与少女阴道癌患阴道癌。（9 9）沙利度胺与海多豹肢畸形。沙利度胺与海多豹肢畸形。治疗作用与不良反应（二）l不良反应（不良反应（adverse drug adverse drug reaction,ADRreaction,ADR）l不符合药物治疗目的，并给病人带来不符合药物治疗目的，并给病人带来病痛或危害的反应。病痛或危害的反应。l1 1、副反应（、副反应（side reactionside reaction）药

18、物在治疗剂量下所产生的与治疗目的无关的作用。l产生副反应的原因是药物选择性作用差。l副反应是随着治疗目的而改变的。治疗作用与不良反应（三）l2 2、毒性反应（、毒性反应（toxic reactiontoxic reaction）一般是用量过大或用药时间过长，药物在体内蓄积过多引起的严重不良反应。l急性毒性(acute toxicity)l慢性毒性(chronic toxicity)l致畸胎(teratogenesis)、l致癌(carcinogenesis)、l致突变(mutagenesis)l3、后遗效应后遗效应(after effect)(after effect)停药后血浆药物浓度降至阈

19、浓度以下时，残存的生物效应。治疗作用与不良反应（四）l4、变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)l药物（或药物在体内代谢物或药物制剂中杂质）作为抗原刺激机体产生抗体。当药物再次进入机体，形成抗原抗体复合物，导致组织细胞损伤或功能紊乱。与药理作用无关。用药理拮抗药解救无效，反应的严重程度与剂量无关。治疗作用与不良反应（五）l5、停药反应停药反应(withdrawal(withdrawal reaction)reaction)突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应。l6、特异质反应特异质反应(idiosyncratic reactionidios

20、yncratic reaction)l少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药救治可能有效。量效关系(一）药理效应按性质分为量反应和质反应。量反应效应的强弱呈连续性量的变化。可用具体数量或最大反应百分率表示。如：血压的升降，心率的快慢等。量反应的量效曲线：、以剂量或浓度为横坐标，效应强度为纵坐标，得直方双曲线。、以对数剂量或对数浓度为横坐标，效应强度为纵坐标，得对称的S型曲线。、量效关系可经直线化处理后，进行分析。量效关系(三）质反应药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性

21、质的变化。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表示，如死或活，惊厥或不惊厥等。横坐标取对数剂量，纵坐标取阳性反应频率，可得到常态分布的倒钟形曲线。横坐标取对数剂量，纵坐标取累计阳性反应百分率，则可得到典型的S型量效曲线。量效关系(五）半数有效量（半数有效量（EDED5050)在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对象出现阳性反应时的药量。半数致死量（半数致死量（LDLD5050)如效应为死亡，则称为半数致死量。治疗指数（治疗指数（TITI）以药物的LD50与ED50的比值。用以表示药物的安全性。其他的药物安全性指标：LD5与ED95距离或LD1与ED99之间的比值。

22、量效关系(七）最大效应（最大效应（maximal effect,Fmaxmaximal effect,Fmax）随着剂量或浓度增加，效应强度也相应增加，当效应增加到最大程度后，虽再增加剂量，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能（efficacy）。反映了药物的内在活性。效价强度（效价强度（potencypotency）能引起等效反应（一般用50效应量）的相对浓度或剂量，也就是药物达到一定效应时所需的剂量。反映了与受体的亲和力。药物作用机制药物作用机制一、药物作用的理化机制一、药物作用的理化机制抗酸药通过中和胃酸而用于胃溃疡疼痛的治疗；抗酸药通过中和胃酸而用于胃溃疡疼痛的治疗；

23、甘露醇通过物理性渗透作用而利尿；甘露醇通过物理性渗透作用而利尿；解毒剂（如二巯基丙醇、依地酸钙钠等）通过与重解毒剂（如二巯基丙醇、依地酸钙钠等）通过与重金属阳离子的螯合作用可解救重金属或类金属的金属阳离子的螯合作用可解救重金属或类金属的中毒；中毒；挥发性全身麻醉药通过与细胞膜相互作用，抑制细挥发性全身麻醉药通过与细胞膜相互作用，抑制细胞兴奋性而起全麻作用。胞兴奋性而起全麻作用。药物作用机制药物作用机制l二、补充机体缺乏的各种物质二、补充机体缺乏的各种物质 l如维生素、多种元素、激素等。如维生素、多种元素、激素等。l三、影响内源性神经递质和激素三、影响内源性神经递质和激素 l 药物可通过影响神经

24、递质的合成、摄取、释放、药物可通过影响神经递质的合成、摄取、释放、灭活等方式改变递质在体内或作用部位的量，进灭活等方式改变递质在体内或作用部位的量，进而引起机体功能的变化，如麻黄碱促进肾上腺素而引起机体功能的变化，如麻黄碱促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而升压；能神经末梢释放去甲肾上腺素而升压；l 利血平通过耗竭去甲肾上腺素而降压；利血平通过耗竭去甲肾上腺素而降压；l 口服降糖药甲磺丁脲通过促进胰岛素分泌而降口服降糖药甲磺丁脲通过促进胰岛素分泌而降低血糖等。低血糖等。l药物作用机制药物作用机制l四、作用于特定的靶位四、作用于特定的靶位药物作用靶位药物作用靶位(target)(target

25、)大致有四类大致有四类l 即酶、离子通道、载体分子和受即酶、离子通道、载体分子和受体。体。药物作用机制药物作用机制l（一）影响酶的药物（一）影响酶的药物 l 许多药物通过影响酶而起作用，某许多药物通过影响酶而起作用，某些抗菌药和抗肿瘤药能抑制某些酶，如磺些抗菌药和抗肿瘤药能抑制某些酶，如磺胺药可抑制二氢叶酸合成酶。有的药物在胺药可抑制二氢叶酸合成酶。有的药物在特殊细胞内抑制酶的活性，如洋地黄的正特殊细胞内抑制酶的活性，如洋地黄的正性肌力作用是因为抑制了性肌力作用是因为抑制了NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶，使酶，使细胞内细胞内NaNa+外流和细胞外外流和细胞外K K+内流受抑制，而内流受

26、抑制，而使细胞内使细胞内CaCa2+2+增加。增加。药物作用机制药物作用机制l（二）影响离子通道（二）影响离子通道 l如钙通道拮抗剂可阻滞如钙通道拮抗剂可阻滞CaCa2+2+通道，降通道，降低细胞内低细胞内CaCa2+2+浓度而使血管扩张。局浓度而使血管扩张。局部麻醉药通过抑制钠通道，阻断神经部麻醉药通过抑制钠通道，阻断神经传导而起局麻作用。传导而起局麻作用。l（三）影响载体分子（三）影响载体分子 如伪递质可影响神经递质的再摄如伪递质可影响神经递质的再摄 （四）作用于受体的药物（四）作用于受体的药物受体（一）l受体受体对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。l受体的特性受体的

27、特性：l1、灵敏性(sensitivity)l2、特异性(specificity)l3、饱和性(saturability)l4、可逆性(reversibility)l5、多样性(multiple-variation)受体（二）占领学说（occupation theory):年Clark，年Gaddum提出：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。年Ariens修正了占领学说，提出：药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性。年Stephenson认为：药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体。受

28、体（三）速率学说（rate theory)年Paton提出：药物作用最重要的因素是分子与受体结合与分离的速率，即药物分子与受体碰撞的频率。二态模型学说(two model theory)此学说认为受体的构象分活化状态（R*）和失活状态（R）。R*与R处于动态平衡，可相互转变。受体与药物反应动力学（一）lA+R AR El(A：药物，R:受体，AR：药物受体复合物 l E：效应）lKD=K2=AR (KD是解离常数)l K1 ARl因为RT=R+AR,(RT:受体总量）代入上式：lAR=A,E =AR=AlRT KD+A Emax RT KD+Al若AR=r,(r为药物受体结合百分率）A=r K

29、Dl RT 1-r受体与药物反应动力学（二）r=50%时，KD=A解离常数KD是引起最大效应的一半时，（即50%受体被占领）时所需的药物剂量。KD与A和R之间的亲和力成反比，KD越小，药物与受体的亲和力越大。pD2是激动剂的亲和力常数，pD2=-logKD其值与A和R之间的亲和力成正比。受体与药物反应动力学（四）l两药亲和力相等时，内在活性强弱决定了效能的大小。l两药内在活性相等时，亲和力决定了强度的大小。受体与药物反应动力学（五）lLangmuir方程是双曲线类型，不便进行回归分析，可用以下方法直线化。l1、Scott比值法l2、Lineweaver-Burk双倒数法l3、Scatchard

30、比值法l4、Hill对数法l5、Schil法激动药与拮抗药（一）激动药(agonist)既有亲和力又有内在活性的药物，它们与受体结合并激动受体而产生效应。完全激动药(full agonist)较强的亲和力和较强的内在活性（=1）部分激动药(partial agonist)较强的亲和力，内在活性不强（1）*反转激动药（inverse agonist)这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，引起与原来的激动药相反的生理效应。激动药与拮抗药（二）l拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，而无内在活性（=0）l竞争性拮抗药(competitive antagonist)能和激动

31、药互相竞争与相同受体结合，这种结合是可逆的。有不同浓度的竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线平行右移，最大效应不变。l在实验系统中加入一定量的拮抗药，使加倍浓度的激动药只能引起原浓度激动药的反应水平，该拮抗药的摩尔浓度的负对数就是PAPA2 2 激动药与拮抗药（三）l非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)：与受体结合非常牢固，分解很慢，不逆转。改变效应器的反应性。使量效曲线右移，而且抑制最大效应。细胞跨膜信息传递l细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答，这一过程称为细胞跨膜信息传递。根据跨膜信息传

32、递机制对受体的分类1、G蛋白耦联受体（如：肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱（M）等）2、配体门控离子通道受体（如：N型乙酰胆碱、甘氨酸、谷氨酸等）3、酪氨酸激酶受体（上皮生长因子、血小板生长因子等）4、细胞核激素受体（甾体激素、甲状腺素等）5、细胞因子受体（白细胞介素、催乳素等）6、其他酶类受体细胞内信号传导l大多数第一信使第一信使不进入细胞，而是与靶细胞膜表面的特异受体结合，改变受体的构象。第一信使指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。l第二信使第二信使为第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆内产生的信息分子，是胞外信息与细胞内效应之间不可少的中间物。第二信使有环核苷酸类(cAMP

33、，cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物(IP3，DG)以及Ca2+。l第三信使第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。受体的调节（一）在生理、病理或药理等因素的影响下，受体在数目、亲和力和效应力方面的变化称为受体调节。1、向上调节(up regulation)：受体的数目增多，亲和力增加或效应力增强。向上调节的受体对再次用药非常敏感，药物效应增强，此现象称为受体超敏。如：长期应用受体阻断药，可使受体向上调节；一旦停药，因受体数目增多而对体内的递质去甲肾上腺素产生强烈反应。是突然停药时反跳现象的原因之一。受体的调节（二）向下调节(down regulation)：受体的

34、数目减少，亲和力减低或效应力减弱。向下调节的受体对再次用药反应迟钝，药物效应减弱，此现象称为受体脱敏。受体脱敏可因多次使用受体激动药引起，是产生耐受性的原因之一。体内过程l药物体内过程体内过程包括：吸收、分布、代谢和排泄。l代谢和排泄统称为消除消除。l分布与消除又统称为处置处置。l吸收、分布、排泄仅是药物发生空间位置上的迁移，统称为转运转运；若发生化学结构和性质上的变化称之为转化转化。药物通过细胞膜的方式l被动转运被动转运：l1、滤过滤过：药物分子借助于流体静压或渗透压通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到达另一侧。l2、简单扩散简单扩散：非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺

35、浓度差通过细胞膜。体内过程被动转运被动转运(passivetransport)指药物指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运。又称顺浓度梯度转运或的跨膜转运。又称顺浓度梯度转运或下山转运。大多数药物属于此种转运下山转运。大多数药物属于此种转运方式。方式。体内过程被动转运特点：被动转运特点：l1 1、不需要载体、不需要载体l2 2、不消耗能量、不消耗能量l3 3、无饱和现象、无饱和现象l4 4、不同药物同时转运时无竞争性抑制、不同药物同时转运时无竞争性抑制l 现象现象l5 5、当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持、当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持l 在动态稳定

36、水平。在动态稳定水平。l载体转运载体转运跨膜蛋白在细胞膜的一侧与跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。药物释出。l1、主动转运（耗能，逆电化学差）、主动转运（耗能，逆电化学差）l2、易化扩散（不耗能，不能逆电化学差，、易化扩散（不耗能，不能逆电化学差，实际上也是一种被动转运）实际上也是一种被动转运）l主动转运(active transport)指药物不依赖于膜两侧浓度差的转运，可以从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，又称为逆浓度梯度转运或上山转运。体内过

37、程主动转运特点：1、需要载体2、需要消耗能量3、当载体转运能力达到最大时有饱和现象4、不同药物同时被同一载体转运，有竞争 性抑制现象发生5、当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。体内过程分子量越小，脂溶性越大，极性越小，越易 通过生物膜。极性高的药物在解离状态下，不易穿透细胞 膜。细胞膜两侧的PH的微小差异，使多数弱酸性 和弱碱性药物在膜两侧的解离度大不相 同，从而影响药物跨膜转运（吸收、分 布、排泄等），为什么呢？理由如下：体内过程弱酸性药物：HAH+A_lKaH+A_/HA Ka是解离常数l（负对数）pKaPH-logA_/HAl PH-pKalog A_/HA当A_HA，即药物在50解离时

38、，pKaPHl所以，pKa是弱酸性药物在50解离时的PH值。l由于 PH-pKalog A_/HA所以10PHpKaA_/HA即解离型/非解离型lPHpKa的差以数学值增减时，A_/HA的浓度差以指数值变化。l所以，PH与pKa的微小差异，可显著改变药物的解离度。体内过程药物进入体内以游离型(free)和结合型(binding)两种形式存在。游离型药物可以被转运并发挥药理活性。结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是药物储存的形式。在体内与药物或代谢物结合的物质大多数 是蛋白质。绝大多数药物的结合是疏松而可逆的，使 药物的游离型和结合型保持动态平衡。体内过程l吸收(absorption)药物从

39、用药部位或体外经过细胞组成的屏蔽膜（生物膜），进入血液循环的过程。首过消除(first-pass elimination)某些药物在进入体循环之前，首先在胃肠道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分（主要是在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少。体内过程常用的给药途径：1、消化道给药l 口服给药(per os,po)l 舌下含服(sublingual)l 直肠给药(per rectum)2、注射给药l 静脉注射l 肌肉注射(intramuscular,im)l 皮下注射(subcutaneous,sc)3、呼吸道给药(inhalation)4、经皮给药(transdermal)体内过程影响药物在胃

40、肠道吸收的因素：l1、药物崩解度l2、胃肠液PH值l3、胃排空速度l4、食物l5、首过消除体内过程l分布(distribution)药物吸收后随血流循环到各组织器官中的过程。l影响药物分布的因素：l1、药物与血浆蛋白的结合力l2、药物与组织亲和力l3、局部器官的血流量l4、体液pH的和药物的解离度l5、屏障作用体内过程血脑屏障(blood-brain-barrier)血液与脑组织、血液与脑脊液、脑脊液与脑组织三种隔膜的总称。l对药物的通过具有重要的屏障作用，大多数药物较难通过。胎盘屏障(placental-barrier)胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。l所有药物均能通过胎盘进入胎儿体内。血眼屏障

41、(blood-eye-barrier)血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称。l脂溶性药物及分子量小于100的水溶性药物易于通过。体内过程生物转化(biotransformation)药物在体内发生化学结构的改变。转化过程：相包括氧化、还原、水解，使药物分子结构中引入或暴露出极性基团。相为结合，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。药物经过转化后其药理活性发生改变：大多数药物失去活性（减弱或消失），少数药物可以被活化而出现药理活性。体内过程催化酶分为两类：专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统l(hepatic microsomal mixed func

42、tion oxidase system)l（简称肝药酶）l 其中最关键的酶是细胞色素P450体内过程l肝药酶的特性：l1、选择性低，能催化多种药物。l2、变异性较大，常因遗传、年龄、l 营养状态、机体状态、疾病的影l 响而产生明显的个体差异。l3、酶活性易受外界因素影响而出现l 增强或减弱现象。体内过程酶诱导剂酶诱导剂：能够增强酶活性的药物。酶抑制剂酶抑制剂：能够减弱酶活性的药物。l当合用药物时，酶诱导剂可使药物的效应比单用时减弱，酶抑制剂可使药物的效应比单用时增强。l酶诱导剂和酶抑制剂还可增强或减弱自身的转化导致效应强弱变化。常见的酶诱导剂常见的酶诱导剂：(enzyme inducer)巴比

43、妥类、苯妥英、利福平等。常见的酶抑制剂常见的酶抑制剂:(enzyme inhibiter)氯霉素、西米替丁、双香豆素等。体内过程排泄排泄(excretion)：药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。l机体的排泄或分泌器官主要是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)：有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物可经肠黏膜上皮细胞吸收，由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。体内过程l排泄的共同规律：l1、大多数药物和代谢物的排

44、泄属于被动转运，少数药物属于主动转运。l2、在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时，既具有治疗价值，又会造成不良反应。l3、各药的排泄速率不同。体内过程肾排泄有三种方式：1、肾小球滤过(glomerular filtration)l 按被动转运规律，改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而改变药物重吸收程度。2、肾小管主动分泌(active tubule secretion)l 遵循主动转运规律，分泌机制相同的两类药物合用，经同一载体转运可发生竞争性抑制。3、肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorption)体内过程尿液的酸化或碱化可改变未经代谢的弱

45、酸性或弱碱性药物在尿中的排出量。l弱酸性药物在酸性尿中解离少，再吸收多，排泄慢。l弱酸性药物在碱性尿中解离多，再吸收少，排泄快。l弱碱性药物在酸性尿中解离多，再吸收少，排泄快。l弱碱性药物在碱性尿中解离少，再吸收多，排泄慢。房室模型房室模型l一室模型l二室模型（中央室，周边室）药物消除动力学药物消除动力学一级消除动力学一级消除动力学：单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。大多数药物在体内按一级速率被动转运。其曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，故又称为线性动力学(linear kinetics)。药物消除动力学药物消除动力学l零级消除动力学零级消除动力学：单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除

46、。少数药物在体内按零级消除动力学主动转运。l其曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线，故又称为非线性动力学(non-linear kinetics)。药物消除动力学药物消除动力学l米-曼氏速率少部分药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）小剂量时以一级速率消除，而在大剂量时以零级速率消除。描述这类药物的消除速率需要将两种速率类型结合起来，通常以米-曼氏方程式描述。体内药物的药量时间关系浓度时间曲线或时量曲线(concentration-time curve,C-T）以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图。上升支主要是吸收，同时也有很少量的药物开始代谢和排泄。分布平衡后，代谢和排泄逐渐

47、占据主要部分，就是曲线的下降部分。曲线下面积(AUC)表示一段时间内吸收到血中相对累积量。体内药物的药量时间关系稳态浓度(steady state concentration,Css)当给药速率与消除速率达到平衡，其血药浓度称为稳态浓度，又称坪值(plateau)。在Css时，血药浓度可以波动，其最高值称峰浓度，最低值称谷浓度。当间隔一个半衰期给药一次，经4-6个半衰期后可达Css。药动学重要参数生物利用度(bioavailability,F)：血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。绝对生物利用度：F=AUC（血管外给药）100%AUC（血管内给药）相对生物利用度：F=AUC（供试药）

48、100%AUC（对照药）曲线下面积（AUC)：由坐标轴和曲线围成的面积，表示一段时间内吸收到血中相对累积量。药动学重要参数表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd)：指理论上药物均匀分布应占有的体液容积，单位是L或L/kg。Vd=FD/CF为生物利用度，D为给药量，C为血药浓度。一般来说，分布容积越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。药动学重要参数半衰期半衰期(half-life,t(half-life,t1/21/2)：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。半衰期的意义半衰期的意义：1、反映药物消除快慢的

49、程度，也反映体内消除药物的能力。2、一次用药经过4-6个半衰期，体内药量消除93.5%-98.4%。每隔一个半衰期用药一次，经过4-6个半衰期，体内药量可达稳态水平93.5%-98.4%。3、按半衰期长短不同，将药物分为五类。4、肝肾功能不良者，半衰期将改变。药物剂量的设计和优化（1 1）恒速静脉滴注）恒速静脉滴注l经5个半衰期达到Css，（血浆浓度无波动地逐渐上升），此时消除速度与滴注速度平衡。（2 2）分次注射给药）分次注射给药l也需经5个半衰期才能达到Css，血浓度有波动。lCmax/Cmin之比与给药间隔有关。l给药间隔越短，血浓度波动越小。l给药间隔越长，血浓度波动越大。l如用量不变

50、，缩短给药间隔，可减少血浓度波动。l 延长给药间隔，可加大血浓度波动。l但都不影响到达稳态的时间。l 药物剂量的设计和优化负荷剂量首剂增大的剂量，能使血药浓度迅速达到Css。如静脉滴注如静脉滴注l第一个半衰期内静滴药量的1.44倍，即负荷剂量。如定时定量多次给药如定时定量多次给药l隔一个半衰期给药一次，首剂加倍，可使血浆浓度迅速达到Css.l一般采用每隔一个半衰期给予半个有效剂量。安全、有效。影响药物作用机体方面因素一、生理因素（年龄、体重、性别、个 体差异）二、精神因素三、病理因素（心、肝、肾、胃、营养 不良、酸碱平衡失调、电解质紊乱）四、遗传因素五、时间因素六、生活习惯与环境药物方面因素（