晶型在制剂制备中的具体应用精选课件.ppt

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1、关于晶型在制剂制备中的具体应用第一页，本课件共有30页第二页，本课件共有30页一、晶型（一、晶型（Crystallization,Crystal Structure）1.晶体概念晶体概念晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体2.晶型的命名晶型的命名晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示,、或a、b、c名称与晶型的特征常数无关名称一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出他们的稳定性情况第三页，本课件共有30页二、多晶型的形成和分类二、多晶型的形成和分类1 1晶型晶型 晶晶 型型(crystalline(crysta

2、lline forms,forms,polymorphs)polymorphs)是是指指结结晶晶物物质质晶晶格格内内分分子子的的排排列列形形式式。由由于于分分子子间间力力和和分分子子构构象象的的影影响响，有有机机化化合合物物分分子子在在晶晶格格内内的的排排列列不不可可能能象象无无机机离离子子等等类类球球体体粒粒子子的的排排列列那那样样规规整整和和一一致致，例例如如图图中中最最简简单单的的L L型型长长链链模模型型分分子子至至少少可可以以出出现现两两种种排排列列a a和和b b，虽虽然然a a和和b b两两者者都都能能够够达达到到短短程程有有序序和和长长程程有有序序，但但是是分分子子间间的的距距

3、离离L L和和分子间作用力很明显会有一定的差别。分子间作用力很明显会有一定的差别。多晶型形成的示意图多晶型形成的示意图 第四页，本课件共有30页 在在另另一一方方面面，正正因因为为分分子子的的排排列列不不同同，不不同同晶晶型型中中的的分分子子也也会会因因相相互互极极化化作作用用而而发发生生形形状状的的差差异异，主主要要是是分分子子的的共共振振结结构构变变化化、某某些些共共价价键键的的旋旋转转、键键长长变变化化和和键键角角的的微微小小扭扭曲曲等等。所所以以，晶晶型型之之间间的的差差异异实实质质上上是是结结晶晶的的基基本本单单元元晶晶胞胞微微观观结结构构上上的差异。的差异。同同一一种种物物质质的的

4、分分子子能能够够形形成成多多种种晶晶型型的的现现象象即即称称为为同同质质多多晶晶现现象象(polymorphism)。当当物物质质被被溶溶解解或或熔熔融融后后晶晶格格结结构被破坏，多晶型现象也就消失。构被破坏，多晶型现象也就消失。同质多晶现象同质多晶现象(polymorphism)(polymorphism)第五页，本课件共有30页 晶晶型型不不同同于于晶晶癖癖(crystalline(crystalline habits)habits)。晶晶癖癖(或或称称晶晶形形)是是指指结结晶晶的的外外观观形形状状。在在不不同同的的结结晶晶条条件件下下，由由于于晶晶胞胞在在生生长长过过程程中中优优先先生生

5、长长面面不不相相同同，同同一一晶晶型型的的物物质质可可以以有有多多种种不不同同形形状状的的结结晶晶，如如常常见见的的针针状状结结晶晶、片片状状结结晶晶、柱柱状状结结晶晶等等；而而对对于于外外形形相相同同的的物物质质，它它们们的的晶型却很可能完全不同。晶型却很可能完全不同。晶型与晶癖晶型与晶癖第六页，本课件共有30页 因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换因此仅根据结晶形状不能确定晶型。换言之，言之，晶癖之间的差异是宏观外形上的差晶癖之间的差异是宏观外形上的差异，用普通光学显微镜很容易观察到各种异，用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状，结晶形状，而判断晶型的差异却需要应用而判断晶型的差异却需要应

6、用偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或偏振显微镜、热分析、红外分光光谱或xx射线衍射等工具。射线衍射等工具。晶型与晶癖相区别晶型与晶癖相区别第七页，本课件共有30页8稳定型稳定型(stable form)亚稳定型亚稳定型(metastable form)假晶型假晶型(pseudocrystalline forms)无定形无定形(amorphous form)是指在一定温度和压力条件下最稳定的一种是指在一定温度和压力条件下最稳定的一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最高，溶解晶型，表现为其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性高，生物利用度低，有时度小，化学稳定性高，生物利用度低，有时甚至无效甚至无

7、效稳定性则较次于稳定型，表现为熵值较高，熔点低，稳定性则较次于稳定型，表现为熵值较高，熔点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利用度高，一般溶解度大，溶解速度也较快，但生物利用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高能状态。为有效型，是药物存在的一种高能状态。药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物，亦称溶剂合在晶格中而构成的分子复合物，亦称溶剂加成物加成物(solvates)。若加合物是水分子，称。若加合物是水分子，称为水化物为水化物(hydrates)；若加合物是有机溶剂，；若加合物是有机溶剂，则称为溶剂化物。则称为溶剂化物。是

8、对无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它是对无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它是由分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨是由分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨别的晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并别的晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并不表现出长程有序，但偶而会表现出短程有序。由于不表现出长程有序，但偶而会表现出短程有序。由于无定形无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度均无定形无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大较结晶型大。第八页，本课件共有30页9晶核生长模式图石英晶体的不同外形及其相应晶面石英晶体的不同外形及其相应晶面第九页，本课件共有3

9、0页多晶型定义：分子不同的排列（堆积）方式不同的构象。第十页，本课件共有30页日常生活中的多晶型现象巧克力（可可脂）可可脂是多种不同类型的甘油三酸酯组成的混合体，因此，从液态固态时，随不同的温度条件，会出现多种晶型。可可脂晶型有、四种，其中、晶型均不稳定，它们的形成不利于巧克力的质量提高，晶型稳定，晶型在巧克力制品中数量越高，成品质量越稳定。调温的目的就是使物料产生最高比例的晶型。第十一页，本课件共有30页雪花金刚石和石墨第十二页，本课件共有30页三、晶型转换和制备三、晶型转换和制备1 1晶型转换晶型转换:不同晶型在一定条件下的互变称为不同晶型在一定条件下的互变称为 晶型转换晶型转换(crys

10、talline transition)(crystalline transition)。互变性晶型系统的相变曲线互变性晶型系统的相变曲线 单变性晶型系统的相变曲线单变性晶型系统的相变曲线 第十三页，本课件共有30页四、多晶型药物的理化性质 前前已已述述及及，多多晶晶型型是是物物质质晶晶格格内内部部分分子子依依不不同同方方式式排排列列或或堆堆积积产产生生的的同同质质多多晶晶现现象象。因因此此，由由于于分分子子间间力力的的差差异异可可能能引引起起物物质质各各种理化性质的变化。种理化性质的变化。（1 1）晶晶格格能能的的差差异异使使同同质质多多晶晶药药物物具具有有不不同同的的熔熔点点、溶溶解解度度及

11、及溶溶出出速速率率、稳稳定定性性、有有效效性性等等。以以西西米米替替丁丁为为例例，缓缓慢慢蒸蒸发发西西米米替替丁丁水水溶溶液液可可以以得得到到四四种种晶晶型型，它们的一些理化性质如表。它们的一些理化性质如表。第十四页，本课件共有30页 晶型晶型 熔点熔点,特性溶出速率比特性溶出速率比 晶癖晶癖 A 147152 1 片状结晶片状结晶 B 152154 0.68 针状结晶针状结晶 C 8183 1.29 棱状结晶棱状结晶 D 146147 0.76 方晶方晶表表 西米替丁不同晶型的理化性质西米替丁不同晶型的理化性质 在在四四种种晶晶型型中中，C C型型为为结结合合一一分分子子水水的的假假晶晶型型

12、，在在加加热热时时失失水水即即可可转转变变成成A A型型。从从临临床床效效果果观观察察，C C型型对对胃胃和和十十二二指指肠肠溃溃疡疡的的抑抑制制效效果果最最好好，对对照照熔熔点点和和溶溶出出数数据据，不不难难看看出出，疗疗效效和和晶晶型型之之间间可可能能有有一一定定关关系系。X-X-射射线线衍衍射射等等研研究究的的结结果果表表明明，溃溃疡疡抑抑制制率率与与其其晶晶格格中中分分子子构象有关。构象有关。第十五页，本课件共有30页 在在该该药药物物分分子子结结构构中中，咪咪唑唑环环与与胍胍基基构构象象偏偏转转的的方方向向性性是是影影响响其其与与组组织织胺胺H H2 2受受体体有有效效结结合合的的重

13、重要要因因素素。在在西西米米替替丁丁的的四四种种晶晶型型中中，A A、B B、D D三三种种晶晶型型的的分分子子排排列列的的差差异异与与胍胍基基的的空空间间构构象象有有关关，氮氮原原子子与与咪咪唑唑环环氮氮原原子子引引起起的的分分子子间间氢氢键键阻阻止止了了胍胍基基的的扭扭曲曲进进而而阻阻止止其其与与H H2 2受受体体的的结结合合。C C型型晶晶格格中中，药药物物分分子子与与水水分分子子形形成成氢氢键键，药药物物分分子子之之间间仅仅有有微微弱弱的的结结合合，对对胍胍基的构象方向性不产生影响。基的构象方向性不产生影响。西米替丁不同晶型的理化性质西米替丁不同晶型的理化性质第十六页，本课件共有30

14、页 一一般般地地说说，药药物物的的稳稳定定型型结结晶晶较较亚亚稳稳定定型型结结晶晶有有更更高高的的熔熔点点和和稳稳定定性性以以及及较较小小的的溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率，这这在在许许多多多多晶晶型型药药物物中中已已经经得得到到证证实实，如如吲吲哚哚美美辛辛、布布洛洛芬芬、卡卡马马西西平平、无无味味氯氯霉素、醋酸可的松霉素、醋酸可的松等均有类似情况。等均有类似情况。药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率第十七页，本课件共有30页(2)(2)表表面面自自由由能能的的差差异异造造成

15、成结结晶晶颗颗粒粒之之间间的的结结合合力力的的不不同同，影影响响药药物物的的流流动动性性以以及及片片剂剂的的硬硬度度，影响制剂的物理稳定性。影响制剂的物理稳定性。稳稳定定型型结结晶晶颗颗粒粒比比亚亚稳稳定定型型结结晶晶颗颗粒粒有有较较大大的的晶晶格格能能和和较较小小的的表表面面自自由由能能，所所以以在在相相同同的的压压力力下下压压片片和和保保留留原原有有晶晶格格结结构构的的情情况况下下，前前者者的的片片剂剂往往往往有有相相对对较较小小的的硬硬度度。另另外外，如如前前所所述述，亚亚稳稳定定型型结结晶晶在在机机械械压压力力下下可可能能出出现现晶晶型型转转换换而而改改变变制制剂剂的的溶溶出出性性质质

16、。在在混混悬悬液液中中亚亚稳稳定定型型结结晶晶的的高高表表面面自自由由能能性性质质使使之之具具有有自自发发凝凝聚聚的的趋趋势势，药药物物的的溶溶出出性性质质和和制制剂剂的的均均匀匀性性都都可可能能受受到到破破坏坏。不不过过，在在胰胰岛岛素素锌锌混混悬悬剂剂中中则则使使用用其其稳稳定定型型结结晶晶和和无无定定形形粉粉末末的的混混合合物物，目目的的是是同同时时具具有有长长效和速效的双重效果。效和速效的双重效果。第十八页，本课件共有30页(3)(3)由由于于晶晶格格内内分分子子在在晶晶胞胞各各个个方方向向的的分分布布不不一一 导导致致机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质机械力的传递差异进而影响片剂

17、的机械性质。有有人人对对多多晶晶型型药药物物磺磺胺胺苯苯酰酰进进行行直直接接压压片片并并分分析析片片剂剂上上下下表表面面和和边边缘缘等等各各部部分分的的晶晶型型变变化化，结结果果证证实实在在各各个个方方向向晶晶型型的的转转换换率率互互不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘的变化最小。不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘的变化最小。(4)(4)假晶型对药物溶解度的影响比较复杂。因为结合的假晶型对药物溶解度的影响比较复杂。因为结合的溶剂及结合的方式不同也就可能产生不同的作用。溶剂及结合的方式不同也就可能产生不同的作用。在在多多数数情情况况下下，药药物物的的溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率以以

18、有有机机溶溶剂剂化化物物最最高高，无无水水物物次次之之，而而以以水水合合物物为为最最低低。但但也也有有例例外外，前前述述西西米米替替丁丁的的水水合合物物就就是是很很典典型型的的例例子子，还还有有头头孢孢噻噻啶啶和和保保泰泰松松的的水水合合物物也也均均提提高高溶出速率。溶出速率。第十九页，本课件共有30页四四晶型影响制剂的成型、稳定性、质晶型影响制剂的成型、稳定性、质量及吸收量及吸收影响固体制剂的成型：影响固体制剂的成型：多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差的结合力不同，影响药物的流动性及

19、压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题问题第二十页，本课件共有30页影响稳定性：影响稳定性：生物利用度好的磺胺生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型甲氧嘧啶晶型II混悬在水混悬在水中，转化为生物利用度差的水中稳定型中，转化为生物利用度差的水中稳定型III 甲基泼尼松，其甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件型当暴露在一定温度湿度条件下可产生降解，而下可产生

20、降解，而I型则比较稳定。型则比较稳定。第二十一页，本课件共有30页影响质量：影响质量：溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于晶型片溶出速率小于B晶型晶型片。片。在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化

21、，从而影响制剂的质量。化，从而影响制剂的质量。第二十二页，本课件共有30页影响制剂的吸收例：美国生产的胰岛素混悬型注射液：例：美国生产的胰岛素混悬型注射液：速效胰岛素锌混悬液速效胰岛素锌混悬液无定形物小颗粒，快速吸收无定形物小颗粒，快速吸收胰岛素锌混悬液胰岛素锌混悬液7份结晶份结晶+3份无定形物，中度延效份无定形物，中度延效长效胰岛素锌混悬液长效胰岛素锌混悬液只用结晶，吸收缓慢，长时间延效只用结晶，吸收缓慢，长时间延效第二十三页，本课件共有30页五、药品研发中多晶型问题的基本考虑一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成。

22、因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原料药及制剂稳定性的影响，对原料药及制剂制备工艺的影响。在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否必要对药物的晶型进行控制。如果晶型影响药品的生物利用度，或影响稳定性等，就应限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平晶型的生物利用度高于晶型，供临床使用的为晶型。第二十四页，本课件共有30页1、多晶型与制备工艺药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒

23、形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。如对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质可能是影响制剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时；而对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证药品质量的一致性。第二十五页，本课件共有30页2、多晶型与生物利用度由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度，因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对药物生物利用度和生物等效性（BA/BE）的可能影

24、响具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素，包括胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。例如，对于高渗透性药物，由于其吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BE；而对于吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物，不同晶型之间表观溶解度的差异对BA/BE发生影响的可能性较小。此外，对于高溶解性药物，当不同晶型的表观溶解度均足够大，药物的溶出速度快于胃排空速度时，不同晶型之间表观溶解度的差异就不大可能影响BA/BE。第

25、二十六页，本课件共有30页3、多晶型与稳定性多晶型可具有不同的物理性质和化学反应性。从稳定性方面考虑，其中一种晶型属于热力学最稳定的晶型（稳定型），其他为亚稳定型。在药物开发过程中，为降低转化为另一种晶型的可能性，以及得到更好的化学稳定性，一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。不过，对于某些难溶性药物，由于稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要，而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标晶型。这种情况下，需要特别关注药品在贮藏期间晶型的稳定性，并采用适当的措施（如适当的处方、工艺、包装及贮藏条件等）避免药品贮藏期间亚稳定型向稳定型的转化第二十七页，本课件共有

26、30页4、关于质量标准中晶型控制标准如果各种晶型具有相同的表观溶解度，或者各种晶型都易溶，多晶型问题不大可能对BA/BE具有显著影响，这种情况下一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。对于制剂，如果使用的是热力学最稳定晶型，一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准。如果使用的是亚稳定晶型，需要关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化。由于制剂中辅料的干扰，直接进行晶型的测定有一定的难度，因此，一般倾向于建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，通过溶出度等指标来间接反映难溶性药

27、物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变。只有在少数情况（需要对晶型进行控制，但难以建立制剂其他指标与晶型之间关系）下才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。第二十八页，本课件共有30页六、晶型与晶癖在药学中的应用1.选择适合药用的晶型.甲氧氯普胺在正常情况下使用甲氧氯普胺在正常情况下使用条件下只能是条件下只能是型型,因为室温条件下因为室温条件下型转为型转为型只型只需一个月需一个月.很多晶型结构非常不稳定很多晶型结构非常不稳定,象乙酰苯胺等象乙酰苯胺等一些亚稳定型在室温下数秒内即完全转变为稳定一些亚稳定型在室温下数秒内即完全转变为稳定的晶格结构的晶格结构,所以在室温下转换比较缓慢的晶型才所以在室温下转换比较缓慢的晶型才可满足临床的需要可满足临床的需要.2.选择药效好的晶型.如:西米替丁西米替丁C型对胃和十二指肠型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好溃疡的抑制效果最好.3.控制药物的加工过程控制药物的加工过程,防止晶型的转换防止晶型的转换.如如A型无味型无味氯霉素临床无效氯霉素临床无效,B型和无定形无味氯霉素有效型和无定形无味氯霉素有效,在干在干燥过程中就要避免温度高于燥过程中就要避免温度高于80.第二十九页，本课件共有30页感感谢谢大大家家观观看看第三十页，本课件共有30页