《退行性变》PPT课件.ppt

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1、第第1717章章 治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药Chapter 17 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNSJiangsu UniversityJiangsu UniversityNeurodegenerative diseases,such as Parkinsonism,Huntingtons disease and Alzheimers disease,are all associated with progressive loss of neurons and their functions.Jiang

2、su UniversityJiangsu University中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和上可见脑和上可见脑和上可见脑和(或或或或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。脊髓发生神经元退行变性、丢失。脊髓发生神经元退行变性、丢失。脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾

3、病包括帕金森病主要疾病包括帕金森病主要疾病包括帕金森病主要疾病包括帕金森病（Parkinsons disease,Parkinsons disease,PDPD）、）、）、）、阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病（Alzheimers disease,ADAlzheimers disease,AD）、）、）、）、亨廷顿病亨廷顿病亨廷顿病亨廷顿病(Huntington disease(Huntington disease，HD)HD)、肌萎缩侧索硬肌萎缩侧索硬肌萎缩侧索硬肌萎缩侧索硬化症化症化症化症（amyotrophic lateral sclerosisamyotrophic l

4、ateral sclerosis，ALSALS）等。）等。）等。）等。Jiangsu UniversityJiangsu University病因和发病机制病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、）、细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激和氧化应激（oxidative stress）等假说受到广泛重视。等假说受到广泛重视。Jiangsu UniversityJiangsu University 随着社会发展和人口老龄化的出现，随着社会发展和人口老龄化的出现，

5、本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后后,严重影响人类健康的第三位因素。严重影响人类健康的第三位因素。但除但除PD患者通过合理用药可延长其患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。帕金森病和阿尔兹海默病的药物。抗帕金森病药Pharmacologic Management of ParkinsonismJiangsu UniversityJiangsu University概述概述一、一、一、一、帕金森病（帕金森病（帕

6、金森病（帕金森病（Parkinsons diseaseParkinsons diseaseParkinsons diseaseParkinsons disease，PDPDPDPD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人行性疾病，由英国人行性疾病，由英国人行性疾病，由英国人James ParkinsonJames ParkinsonJames Parkinson

7、James Parkinson首首首首次描述。次描述。次描述。次描述。该病典型临床症状为该病典型临床症状为该病典型临床症状为该病典型临床症状为静止震颤、静止震颤、静止震颤、静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有严重患者伴有严重患者伴有严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状记忆障碍和痴呆症状记忆障碍和痴呆症状记忆障碍和痴呆症状，如，如，如，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往

8、往行性加重，晚期往往行性加重，晚期往往行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活全身僵硬，不能活全身僵硬，不能活全身僵硬，不能活动动动动，严重影响生活质量。，严重影响生活质量。，严重影响生活质量。，严重影响生活质量。Jiangsu UniversityJiangsu University概述概述二、病因学研究二、病因学研究二、病因学研究二、病因学研究1.1.19591959年发现利血平可致小鼠运动不能、僵住、镇静作用，可用年发现利血平可致小鼠运动不能、僵住、镇静作用，可用多巴胺逆转。多巴胺逆转。2.2.吩噻嗪类药物也可引起帕金森病的表现，该类药物是多巴胺受吩噻嗪类药物也可引起帕金森病的表现，该类药物是

9、多巴胺受体的阻断剂；体的阻断剂；3.3.19591959年：发现人脑内约有年：发现人脑内约有8080的多巴胺集中在基底神经节，的多巴胺集中在基底神经节，大多数在纹状体的尾状核和壳核；大多数在纹状体的尾状核和壳核；4.4.19601960年：发现帕金森病患者脑内的多巴胺仅相当于正常人的年：发现帕金森病患者脑内的多巴胺仅相当于正常人的1010左右或更低。左右或更低。5.5.左旋多巴或左旋多巴或DADA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；6.6.破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体DADA神经元的神经毒素神经元的神经毒素MPTPMPTP（1-methyl-4-1-meth

10、yl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinephenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用）和长期应用DADA受体拮受体拮抗剂可致震颤麻痹。抗剂可致震颤麻痹。Jiangsu UniversityJiangsu University概述概述三、病因：三、病因：三、病因：三、病因：1010有家族史；脑动脉硬化、病毒性脑炎、药物中有家族史；脑动脉硬化、病毒性脑炎、药物中有家族史；脑动脉硬化、病毒性脑炎、药物中有家族史；脑动脉硬化、病毒性脑炎、药物中毒等。主要病变在黑质纹状体多巴胺能神经通路。毒等。主要病变在黑质纹状体多巴胺能神经通路。毒

11、等。主要病变在黑质纹状体多巴胺能神经通路。毒等。主要病变在黑质纹状体多巴胺能神经通路。Jiangsu UniversityJiangsu University侧脑室侧脑室第三脑室第三脑室黑质黑质-纹状体纹状体多巴胺能神多巴胺能神经通路经通路丘脑丘脑尾核尾核壳核壳核黑质黑质苍白球苍白球黑质黑质-纹状体纹状体多巴胺能神多巴胺能神经通路经通路Jiangsu UniversityJiangsu University乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平的平乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平的平乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平的平乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平的平衡关系对于锥体

12、外系控制运动功能至关重要。衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。黑质黑质黑质黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾与尾与尾与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核

13、中的脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾胆碱能神经元与尾胆碱能神经元与尾胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以壳核神经元所形成的突触以壳核神经元所形成的突触以壳核神经元所形成的突触以AChACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。Jia

14、ngsu UniversityJiangsu UniversityPDPD患者由于黑质病变，患者由于黑质病变，患者由于黑质病变，患者由于黑质病变，DADA合成减少，使纹状体内合成减少，使纹状体内合成减少，使纹状体内合成减少，使纹状体内DADA含量降低，造成黑质含量降低，造成黑质含量降低，造成黑质含量降低，造成黑质-纹状体通路纹状体通路纹状体通路纹状体通路DADA能神经功能能神经功能能神经功能能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PDPD的肌张力增高等症状。

15、该学说不仅能说明以往应用的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗胆碱能受体阻断药治疗胆碱能受体阻断药治疗胆碱能受体阻断药治疗PDPD的合理性，而且也提示补的合理性，而且也提示补的合理性，而且也提示补的合理性，而且也提示补充脑内充脑内充脑内充脑内DADA是治疗是治疗是治疗是治疗PDPD的合理途径。的合理途径。的合理途径。的合理途径。Jiangsu UniversityJiangsu University概述概述四、抗帕金森病药物分类四、抗帕金森病药物分类目的：恢复目的：恢复目的：恢复目

16、的：恢复DADADADA能和能和能和能和AChAChAChACh神经系统功能的平衡神经系统功能的平衡神经系统功能的平衡神经系统功能的平衡状态状态状态状态1.拟多巴胺药拟多巴胺药拟多巴胺药拟多巴胺药2.胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药Jiangsu UniversityJiangsu University第一节第一节 拟多巴胺类药拟多巴胺类药分为：分为：分为：分为：多巴胺前体药（左旋多巴）多巴胺前体药（左旋多巴）多巴胺前体药（左旋多巴）多巴胺前体药（左旋多巴）多巴胺受体激动药（溴隐亭、培高利特）多巴胺受体激动药（溴隐亭、培高利特）多巴胺受体激动药（溴隐亭、培高利特）多巴胺

17、受体激动药（溴隐亭、培高利特）左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂左旋多巴增效剂L-L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼）单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶BB抑制剂（司来吉兰）抑制剂（司来吉兰）抑制剂（司来吉兰）抑制剂（司来吉兰）COMTCOMT抑制药抑制药抑制药抑制药Jiangsu UniversityJiangsu University左旋多巴（左旋多巴（Levodopa,L-dopa)【体内过程】【体内过程】【体内过程】【体内过程】T T1/

18、21/2:1:13h3h吸收速率取决于胃的排空速度和胃液的吸收速率取决于胃的排空速度和胃液的PHPH值，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降值，如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度低其生物利用度食用含芳香族氨基酸较高的药物，可与其食用含芳香族氨基酸较高的药物，可与其竞争转运系统，影响其生物利用度竞争转运系统，影响其生物利用度Jiangsu UniversityJiangsu University【药理作用及应用】【药理作用及应用】1.1.治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病治疗帕金森病2.2.特点：特点：特点：特点：1)1)轻症及年轻患者疗效好轻症及年轻患者疗效好轻症及年轻患者疗效好

19、轻症及年轻患者疗效好2)2)肌肉僵直和运动困难较肌肉震颤症状好肌肉僵直和运动困难较肌肉震颤症状好肌肉僵直和运动困难较肌肉震颤症状好肌肉僵直和运动困难较肌肉震颤症状好3)3)2 23 3周起效，周起效，周起效，周起效，1 16 6月获最大疗效月获最大疗效月获最大疗效月获最大疗效4)4)疗效与用量和疗程有关疗效与用量和疗程有关疗效与用量和疗程有关疗效与用量和疗程有关5)5)对其他原因引起的帕金森综合症有效，但对吩噻对其他原因引起的帕金森综合症有效，但对吩噻对其他原因引起的帕金森综合症有效，但对吩噻对其他原因引起的帕金森综合症有效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效嗪类等抗精神病药所引

20、起的帕金森综合征无效嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效（使用（使用（使用（使用MM受体阻断剂治疗）。受体阻断剂治疗）。受体阻断剂治疗）。受体阻断剂治疗）。Jiangsu UniversityJiangsu University【药理作用及应用】【药理作用及应用】2.2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷治疗肝昏迷治疗肝昏迷肝昏迷肝昏迷苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺羟化酶羟化酶苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙胺（鱆胺）羟苯乙胺（鱆胺）Ldopa去甲肾上腺素去甲肾上腺素竞争竞争意意识识苏苏醒醒Jiangsu UniversityJiangsu University【不良反应【不良反应-

21、早期反应】早期反应】1.1.1.1.胃肠道反应：胃肠道反应：胃肠道反应：胃肠道反应：80808080患者治疗初期产生胃肠道反应；患者治疗初期产生胃肠道反应；患者治疗初期产生胃肠道反应；患者治疗初期产生胃肠道反应；这是由于这是由于这是由于这是由于DADADADA刺激延髓催吐化学感受区所致（多潘刺激延髓催吐化学感受区所致（多潘刺激延髓催吐化学感受区所致（多潘刺激延髓催吐化学感受区所致（多潘立酮）。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。立酮）。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。立酮）。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。立酮）。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服与外周脱羧酶抑制剂同服

22、与外周脱羧酶抑制剂同服与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。，胃肠道反应明显减少。，胃肠道反应明显减少。，胃肠道反应明显减少。2.2.2.2.心血管反应：心血管反应：心血管反应：心血管反应：体位性低血压体位性低血压体位性低血压体位性低血压；继续用药可产生耐；继续用药可产生耐；继续用药可产生耐；继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此外，由于受，使得低血压症状减轻。此外，由于受，使得低血压症状减轻。此外，由于受，使得低血压症状减轻。此外，由于DADADADA可兴奋可兴奋可兴奋可兴奋 受体，故可引起受体，故可引起受体，故可引起受体，故可引起心律失常心律失常心律失常心律失常。Jiangsu

23、UniversityJiangsu University3.3.3.3.不自主异常运动（不自主异常运动（不自主异常运动（不自主异常运动（DADADADA受体过度兴奋）：异常动作受体过度兴奋）：异常动作受体过度兴奋）：异常动作受体过度兴奋）：异常动作舞蹈症，包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿舞蹈症，包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿舞蹈症，包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿舞蹈症，包括面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引

24、起的不规则喘气或换气过度。治疗药物：左旋千金起的不规则喘气或换气过度。治疗药物：左旋千金起的不规则喘气或换气过度。治疗药物：左旋千金起的不规则喘气或换气过度。治疗药物：左旋千金藤啶碱（藤啶碱（藤啶碱（藤啶碱（L-L-L-L-stepholidinestepholidinestepholidinestepholidine）4.4.4.4.开关现象：长期服用开关现象：长期服用开关现象：长期服用开关现象：长期服用L-dopaL-dopaL-dopaL-dopa的患者可出现对该药的患者可出现对该药的患者可出现对该药的患者可出现对该药的耐受，表现为的耐受，表现为的耐受，表现为的耐受，表现为“开一关开一关

25、开一关开一关”现象（现象（现象（现象（on-off on-off on-off on-off phenomenaphenomenaphenomenaphenomena），即患者正常（开），而后又出现），即患者正常（开），而后又出现），即患者正常（开），而后又出现），即患者正常（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动（加用增效剂或者调整用法）重妨碍患者的日常活动（加用增效剂或者调整用法）重妨碍患者的日常活动（加用增效剂或者调

26、整用法）重妨碍患者的日常活动（加用增效剂或者调整用法）。5.5.5.5.精神障碍；引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、精神障碍；引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、精神障碍；引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、精神障碍；引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。（氯氮平）恶梦和情感抑郁等。（氯氮平）恶梦和情感抑郁等。（氯氮平）恶梦和情感抑郁等。（氯氮平）【不良反应【不良反应-长期反应】长期反应】Jiangsu UniversityJiangsu University【药物相互作用】【药物相互作用】1.1.维生素维生素维生素维生素BB6 6是多把脱羧酶的辅基，可增强外周组织脱是多把脱羧酶的辅

27、基，可增强外周组织脱是多把脱羧酶的辅基，可增强外周组织脱是多把脱羧酶的辅基，可增强外周组织脱羧酶的活性，使羧酶的活性，使羧酶的活性，使羧酶的活性，使DADA生成增多，生成增多，生成增多，生成增多，副作用加重副作用加重副作用加重副作用加重。2.2.抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能巴胺受体，所以能巴胺受体，所以能巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用对抗左旋多巴的作用对抗左旋多巴的作用对抗左旋多巴的作用。3.3.非选择性单胺氧化酶抑制剂非选择性

28、单胺氧化酶抑制剂非选择性单胺氧化酶抑制剂非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，如苯乙脱肼和异羧肼，如苯乙脱肼和异羧肼，如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍由于可阻碍由于可阻碍由于可阻碍DADA的失活，因而可的失活，因而可的失活，因而可的失活，因而可加重加重加重加重DADA的外周副作的外周副作的外周副作的外周副作用用用用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。Jiangsu UniversityJiangsu University卡比多巴卡比多巴(carbidopa）、）、苄丝

29、肼（苄丝肼（benserazide)特点：特点：特点：特点：抑制外周多巴脱羧酶的活性（抑制外周多巴脱羧酶的活性（抑制外周多巴脱羧酶的活性（抑制外周多巴脱羧酶的活性（由于由于由于由于carbidopacarbidopa不能通不能通不能通不能通过血脑屏障过血脑屏障过血脑屏障过血脑屏障）单独应用基本无药理作用单独应用基本无药理作用单独应用基本无药理作用单独应用基本无药理作用与左旋多巴合用，可减少其剂量与左旋多巴合用，可减少其剂量与左旋多巴合用，可减少其剂量与左旋多巴合用，可减少其剂量7575它与它与它与它与L-dopaL-dopa合用时的固定剂量比值为合用时的固定剂量比值为合用时的固定剂量比值为合用

30、时的固定剂量比值为1:101:10（心宁美）（心宁美）（心宁美）（心宁美）苄丝肼（苄丝肼（苄丝肼（苄丝肼（benserazidebenserazide）的作用与）的作用与）的作用与）的作用与carbidopacarbidopa相似（美相似（美相似（美相似（美多巴）多巴）多巴）多巴）Jiangsu UniversityJiangsu University司来吉兰（司来吉兰（selegiline)特点：特点：特点：特点：选择性抑制中枢单胺氧化酶选择性抑制中枢单胺氧化酶选择性抑制中枢单胺氧化酶选择性抑制中枢单胺氧化酶BB。（帕金森病患者脑。（帕金森病患者脑。（帕金森病患者脑。（帕金森病患者脑内单胺氧

31、化酶内单胺氧化酶内单胺氧化酶内单胺氧化酶BB活性明显增加）活性明显增加）活性明显增加）活性明显增加）可减少可减少可减少可减少L-dopaL-dopa的用量而不影响疗效。的用量而不影响疗效。的用量而不影响疗效。的用量而不影响疗效。有精神障碍、意识模糊及幻觉、偏执等不良反应。有精神障碍、意识模糊及幻觉、偏执等不良反应。有精神障碍、意识模糊及幻觉、偏执等不良反应。有精神障碍、意识模糊及幻觉、偏执等不良反应。本品又是抗氧化剂本品又是抗氧化剂本品又是抗氧化剂本品又是抗氧化剂，阻滞，阻滞，阻滞，阻滞DADA氧化应激过程中氧化应激过程中氧化应激过程中氧化应激过程中OHOH-自自自自由基的形成，从而保护黑质由

32、基的形成，从而保护黑质由基的形成，从而保护黑质由基的形成，从而保护黑质DADA神经元，延缓神经元，延缓神经元，延缓神经元，延缓PDPD症症症症状的发展。状的发展。状的发展。状的发展。Jiangsu UniversityJiangsu University金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)特点：特点：特点：特点：1.1.疗效优于抗胆碱药，见效快而持效短，作为辅助治疗效优于抗胆碱药，见效快而持效短，作为辅助治疗效优于抗胆碱药，见效快而持效短，作为辅助治疗效优于抗胆碱药，见效快而持效短，作为辅助治疗药物。疗药物。疗药物。疗药物。2.2.促使纹状体中残存的多巴胺能神经元促使纹状体中残存的多巴胺能

33、神经元促使纹状体中残存的多巴胺能神经元促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺释放多巴胺释放多巴胺释放多巴胺。并能并能并能并能抑制多巴胺的再摄取抑制多巴胺的再摄取抑制多巴胺的再摄取抑制多巴胺的再摄取及及及及直接激动直接激动直接激动直接激动多巴胺受体和多巴胺受体和多巴胺受体和多巴胺受体和较弱的较弱的较弱的较弱的抗胆碱抗胆碱抗胆碱抗胆碱作用。作用。作用。作用。3.3.长期应用后，可见下肢皮肤出现网状青斑。长期应用后，可见下肢皮肤出现网状青斑。长期应用后，可见下肢皮肤出现网状青斑。长期应用后，可见下肢皮肤出现网状青斑。Jiangsu UniversityJiangsu University溴隐亭（

34、溴隐亭（bromocriptine)和培高利特和培高利特(pergolide)特点：特点：特点：特点：对结节漏斗部和黑质纹状体通路的多巴胺受体有激对结节漏斗部和黑质纹状体通路的多巴胺受体有激对结节漏斗部和黑质纹状体通路的多巴胺受体有激对结节漏斗部和黑质纹状体通路的多巴胺受体有激动作用；动作用；动作用；动作用；对对对对 受体也有弱的激动作用；受体也有弱的激动作用；受体也有弱的激动作用；受体也有弱的激动作用；治疗帕金森病的疗效与治疗帕金森病的疗效与治疗帕金森病的疗效与治疗帕金森病的疗效与L-dopaL-dopa相似，但相似，但相似，但相似，但更易引起幻更易引起幻更易引起幻更易引起幻觉、幻听等不良反

35、应觉、幻听等不良反应觉、幻听等不良反应觉、幻听等不良反应；最主要的价值为减少症状波动，控制最主要的价值为减少症状波动，控制最主要的价值为减少症状波动，控制最主要的价值为减少症状波动，控制on-offon-off现象；现象；现象；现象；用于产后停乳和催乳素分泌过多症及部分肝昏迷患者。用于产后停乳和催乳素分泌过多症及部分肝昏迷患者。用于产后停乳和催乳素分泌过多症及部分肝昏迷患者。用于产后停乳和催乳素分泌过多症及部分肝昏迷患者。Jiangsu UniversityJiangsu University第二节第二节 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药阿托品东莨菪碱最早中枢作用治疗帕金森病的治疗帕金森病的药物药

36、物不良反应较多外周作用在在L-dopaL-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药一直是治疗PDPD最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。最有效的药物。目前抗胆碱药已经降为次要位置。Jiangsu UniversityJiangsu University苯海索苯海索(trihexyphenidyl,又名又名又名又名 安坦安坦安坦安坦 artane artane)特点：特点：特点：特点：外周抗胆碱作用仅为阿托品的外周抗胆碱作用仅为阿托品的外周抗胆碱作用仅为阿托品的外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/101/31/101/3。抗震颤疗效好抗震颤疗效好抗震颤

37、疗效好抗震颤疗效好，僵直及动作迟缓较差。，僵直及动作迟缓较差。，僵直及动作迟缓较差。，僵直及动作迟缓较差。对过度流涎有改善作用。对过度流涎有改善作用。对过度流涎有改善作用。对过度流涎有改善作用。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反应。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反应。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反应。仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反应。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PDPD疗疗疗疗效不明显，现已少用。效不明显，现已少用。效不明显，现已少用。效不明显，现已少用。Jia

38、ngsu UniversityJiangsu University苯海索苯海索苯海索苯海索(trihexyphenidyl;(trihexyphenidyl;安坦安坦安坦安坦 artane)artane)适应症：适应症：适应症：适应症：1.1.轻症患者；轻症患者；轻症患者；轻症患者；2.2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3.3.与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使5050患者症状得到进一步患者症状得到进一步患者症状得到进一步患者症

39、状得到进一步改善；改善；改善；改善；4.4.治疗抗精神病药物引起的帕金森综合征有效治疗抗精神病药物引起的帕金森综合征有效治疗抗精神病药物引起的帕金森综合征有效治疗抗精神病药物引起的帕金森综合征有效。治疗阿尔茨海默病药Pharmacologic Management of ADJiangsu UniversityJiangsu University(Alzheimers disease,AD)随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质

40、量的主要疾病之一，其发病率呈逐年人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。上升的趋势。上升的趋势。上升的趋势。老年性痴呆症中有约老年性痴呆症中有约老年性痴呆症中有约老年性痴呆症中有约70%70%70%70%为阿尔茨海默病为阿尔茨海默病为阿尔茨海默病为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)(Alzheimers disease,AD)。ADADADAD是一种以进行性是一种以进行性

41、是一种以进行性是一种以进行性认知障碍和记忆力损害认知障碍和记忆力损害认知障碍和记忆力损害认知障碍和记忆力损害为主的中枢神为主的中枢神为主的中枢神为主的中枢神经系统退行性疾病。经系统退行性疾病。经系统退行性疾病。经系统退行性疾病。主要病理特征是主要病理特征是主要病理特征是主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结管沉淀物和神经原纤维缠结管沉淀物和神经原纤维缠结管沉淀物和神经原纤维缠结。Jiangsu UniversityJiangsu University至今至今至今至今ADAD的

42、病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对药物，因此对药物，因此对药物，因此对ADAD的治疗一直是临床的一个十分棘的治疗一直是临床的一个十分棘的治疗一直是临床的一个十分棘的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。手的问题。手的问题。手的问题。人们普遍认为人们普遍认为人们普遍认为人们普遍认为ADAD的主要原因是的主要原因是的主要原因是的主要原因是胆碱不足，胆碱不足，胆碱不足，胆碱不足，因而胆因而胆因而胆因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。碱加强剂是目前的主要研究对象。碱加强

43、剂是目前的主要研究对象。碱加强剂是目前的主要研究对象。Jiangsu UniversityJiangsu University一、一、AChE AChE抑制剂抑制剂二、二、M M受体激动药受体激动药三、三、神经细胞生长因子增强药神经细胞生长因子增强药四、四、代谢激活药代谢激活药Jiangsu UniversityJiangsu University一、一、AChE抑制剂抑制剂他克林他克林 Tacrine Tacrine Tacrine Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChEAChE）抑制剂，是目前治疗）抑制剂，是目前治疗ADAD最有最有效的药物之一效的药物之一

44、。Jiangsu UniversityJiangsu UniversityTacrineTacrine既可抑制血浆中的既可抑制血浆中的既可抑制血浆中的既可抑制血浆中的AChE AChE，又可抑制组织的，又可抑制组织的，又可抑制组织的，又可抑制组织的AChEAChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可可可可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受

45、体的亲和力是对烟碱型受体亲和力且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的的的的100100倍，治疗量的本品还可与倍，治疗量的本品还可与倍，治疗量的本品还可与倍，治疗量的本品还可与30%30%以上的毒蕈以上的毒蕈以上的毒蕈以上的毒蕈碱型受体结合。碱型受体结合。碱型受体结合。碱型受体结合。此外，此外，此外，此外，tacrinetacrine还可促进乙酰胆碱还可促进乙酰胆碱还可促进乙酰胆碱还可促进乙酰胆碱(ACh)(ACh)的释放，的释放，的释放，的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所该作用可被

46、非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。抑制。抑制。抑制。Jiangsu UniversityJiangsu University作用机制研究作用机制研究目前认为本品促进目前认为本品促进目前认为本品促进目前认为本品促进AChACh释放可能是通过毒蕈碱释放可能是通过毒蕈碱释放可能是通过毒蕈碱释放可能是通过毒蕈碱MM1 1受体受体受体受体起作用。临床研究发现，起作用。临床研究发现，起作用。临床研究发现，起作用。临床研究发现，ADAD患者用本品治疗后，患者用本品治疗后，患者用本品治疗后，患者用本品治疗后，脑脊液中

47、高香草酸脑脊液中高香草酸脑脊液中高香草酸脑脊液中高香草酸(HVA)(HVA)、5-5-羟基吲哚乙酸羟基吲哚乙酸羟基吲哚乙酸羟基吲哚乙酸(5-(5-HIAA)HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测及生长抑素的浓度升高，推测及生长抑素的浓度升高，推测及生长抑素的浓度升高，推测tacrinetacrine部分部分部分部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。神经系统而发挥临床作用。神经系统而发挥临床作用。神经系统而发挥临床作用。因此，因此，因

48、此，因此，tacrinetacrine对对对对ADAD患者的治疗作用机制是多方患者的治疗作用机制是多方患者的治疗作用机制是多方患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。面共同作用的结果。面共同作用的结果。面共同作用的结果。Jiangsu UniversityJiangsu University主要不良反应主要不良反应主要不良反应是主要不良反应是主要不良反应是主要不良反应是肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性，尤其是引起转氨酶，尤其是引起转氨酶，尤其是引起转氨酶，尤其是引起转氨酶ALTALTALTALT水平升高，多数患者于停药水平升高，多数患者于停药水平升高，多数患者于停药水平升高，多数患者于停药3 3 3

49、 3周内可恢复。某周内可恢复。某周内可恢复。某周内可恢复。某些病例随剂量减少，些病例随剂量减少，些病例随剂量减少，些病例随剂量减少，ALTALTALTALT也可恢复正常。也可恢复正常。也可恢复正常。也可恢复正常。其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。和皮疹等。和皮疹等。和皮疹等。Jiangsu UniversityJiangsu University石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine AHuperzine AHuperzine AHuperzine AHuperzine

50、 A也称哈伯因、双益平等，是中国学者从也称哈伯因、双益平等，是中国学者从也称哈伯因、双益平等，是中国学者从也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。碱酯酶抑制剂。碱酯酶抑制剂。碱酯酶抑制剂。石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药理与临