雷公藤的毒性研究及对策.docx

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1、雷公藤的毒性研究及对策【内容摘要】 目的：对雷公藤的毒副作用及其影响因素，包含毒性及中毒重要表现，产生毒性的影响因素，产生毒性的机讨论理，减低毒性的途径，中毒的解决方法等进行综述。 【本文关键词语】 雷公藤；毒性 雷公藤(tripterygium wilfordii)性温，味苦涩。具有祛风除湿、舒筋活络、消肿止痛、杀虫解毒等成效。现代研究发现具有抗炎、免疫抑制、抗生育抗肿瘤、抗菌、止痛等活性。近年来发现雷公藤对器官移植的排挤反应、本身免疫性疾病、肾病综合征、癌症等方面疗效显著，临床上用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、跌打损伤、肾小球肾炎、红斑狼疮、肾病综合症等疑难病证的治疗。 迄今为止，国内外

2、学者已从雷公藤属植物中分离得到大约70种成分，重要是生物碱类、二萜类如雷公藤甲素，即雷公藤内酯醇)、三萜类、倍半萜类及多糖1。 雷公藤是近半个多世纪以来报道发生中毒事件最多的中草药之一。随着人们对其有效成分和相关药理作用的不断深切进入探寻求索及临床应用的增长，它的毒副作用及其影响因素也愈加遭到关注。本文将近年来有关雷公藤毒性的研究予以综述。 1 雷公藤的毒性及中毒重要表现 雷公藤中毒重要以心肌、神经系统、肾脏损害为主，以至发生心肝出血或坏死，发展迅速，死亡率高。症状呈进行性加重，初见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，继而出现脉细数而弱、血压降低、头昏、头痛、乏力、心慌、烦躁以致抽搐，接着可能发生腰痛、

3、少尿、血尿、蛋白尿、非蛋白氮升高，最后因急性肾功能衰竭、循环衰竭、中枢神经系统的神经细胞受损及严重骨髓抑制等单或多脏器衰竭而致死。 1.1 消化系统： 发生频率最高，且在正常剂量范围内就可发生2。重要表现为：恶心呕吐、纳差、腹胀、腹泻、腹痛等，少数病人可出现伪膜性肠炎、溃疡性结肠炎，严重的出现消化道出血如呕血或便血3；长期服用雷公藤制剂，还可出现肝脏肿大，肝区疼痛和转氨酶增高，但停药后可缓解4。 1.2 泌尿系统： 惯例剂量很少发生肾毒性，极少数患者在服药1个月2个月后出现面部浮肿、蛋白尿、红细胞管型、肌酐和尿素氮升高。过量服用雷公藤多甙引起的肾毒性，重要表现为急性肾功能衰竭5，还可出现腰痛、

4、血尿和尿崩症6。 1.3 心血管系统： 心肌对雷公藤具有高度敏感性，可引起心肌多发性微小肌溶灶，重要表现为心悸、气短、心律失常、心电图 st段下移和t波倒置，严重者可见血压急剧下降，个别出现室颤、心源性休克而死亡7。 1.4 血液系统： 重要表现为白细胞、红细胞、血小板以及急性粒细胞减少8，少数出现再生障碍性贫血、弥漫性血管内凝血和纵隔淋巴瘤9。 1.5 过敏反应： 重要表现为高热、潮红、皮肤瘙痒、结节性红斑、水肿和面部色素镇静等10，一般在用药半月后发生。 1.6 神经系统： 雷公藤吸收后可引起神经细胞变性，导致中枢神经系统损害，重要表现为头晕、乏力、嗜睡、肌肉酸痛、四肢麻木、抽搐和烦躁等2

5、。 1.7 生殖系统 对男性患者，雷公藤可抑制精细胞中酶的活性，导致精子产生和成熟障碍，表现为精子数量显著减少，活动力降低，畸形率增长11。雷公藤可抑制女性患者的卵巢功能，表现为月经紊乱，经量减少或闭经12。 1.8 其它 有人13对进行了雷公藤地上部分的致突和致畸研究，发现虽未显示明显的致畸作用，但在剂量较高的情况下，对孕鼠体重增加、胚胎发育均有明显的抑制造用，死胎率也显著升高。 2 产生毒性的影响因素 2.1 药用部位、采收季节对毒性的影响 雷公藤全植物均有不同水平的毒性，以嫩芽及叶毒性最强，花次之，根皮再次之，木质部最小。雷公藤的叶子用做杀虫剂。雷公藤传统惯用其根皮，确切地说是去根皮的根

6、心。 由于活性强的环氧二萜内酯类成分在叶中的含量比根高，故雷公藤叶毒性更强14。同一采收季节中雷公藤根皮中甲素含量高于根心，不同采收季节雷公藤甲素的含量不同，毒性也不同，以秋季采收为佳15。 以雷公藤不同部位为原料制成了多种雷公藤制剂，雷公藤片由全根提取制成，雷诺酯片为叶提取制成，雷公藤多甙为根芯提取制成，由此导致这些制剂的毒性也有较大的差别。 2.2 不同提取方法得到的成分不同，毒性不同 雷公藤的毒性来源于其复杂的化学成分及生理活性成分。毒性大小依次为二萜类、生物碱、三萜类及苷类。二萜类化合物重要损悲伤、肝、胃肠道及骨髓；生物碱类重要损害肝，并可毁坏红细胞，引起进行性贫血，以至诱发肾小管缺氧

7、性损害，吸收后损伤中枢神经系统，可导致严重营养不良性改变。而“多甙中只含有微量的二萜类和生物碱类，副作用明显减轻，总苷的毒性试验表示清楚，其损伤水平及范围比生药及生物碱小得多16。 2.3 毒性与剂量的亲密相关 雷公藤的治疗安全范围较窄，即有效治疗量与最小中毒量比较接近。有传说雷公藤嫩叶7个尖(约12g)即可致死，服其叶23片可中毒，根的韧皮部3060g可致死，一般中毒后24小时死亡，最多不跨越4天17。雷公藤生药的极量为每日40g，雷公藤服用时间过长则可引起积蓄中毒。 2.4 不同人群和不同的病理状态毒性反应不同 雷公藤的不良反应与患者的年龄呈负相关。老年人由于内分泌系统及免疫功能减退，应用

8、此药后起效快，急性不良反应少，但易引起积蓄中毒。妇女(尤其育龄期妇女)、儿童或者合并心肝肾等器质性病变的患者更容易出现雷公藤中毒。发热、腹泻、感冒、劳累等可使机体对药物的耐受性下降，导致雷公藤的不良反应增大18。 2.5 与某些西药联合应用增长毒性 服用雷公藤制剂的同时，与阿斯匹林合用会进一步导致胃肠道刺激；与氯霉素合用会加重造血系统的不良反应；与氨基糖甙类药合用会加重对肾脏功能的影响等19。 3 产生毒性的机讨论理 3.1 分子的化学构造 雷公藤的抗肿瘤作用及其在消化系统、血液及骨髓系统的不良反应均与化合物分子构造中的环氧烷构造相关20。由于雷公藤甲素的分子构造中有3个环氧部分，与二溴卫矛醇

9、的脱水产品脱水卫矛醇的构造类似，而具有生物烷化剂类的作用。雷公藤的抗肿瘤谱与脱水卫矛醇的抗瘤谱基本一致，不良反应也基本一致。又由于雷公藤甲素的分子构造与抗炎激素氢化可的松的分子构造也极为类似，而具有特别显著的抗炎、免疫调节作用。 分子构造中的环氧烷部分和内酯部分是维持药效的构造要素，其中环氧构造部分也是重要毒性部分。假如环氧构造被毁坏，其抗肿瘤作用消失，毒性也将大大下降，假如内酯被水解，其抗炎及免疫抑制造用也将消失。传统炮制方法毁坏了分子构造中的活性部分，毒性降低的同时，疗效也降低。 3.2 机体的反应机制 吴建元等21研究了雷公藤片对小鼠睾丸组织毒性的分子机制，结果发现，雷公藤片可降低睾丸组

10、织构造型 enos的表达，进而导致睾丸组织微循环障碍。 雷公藤通过一系列途径诱导 bax和 fasl的基因表达，促进睾丸组织生精细胞和精子细胞的凋亡是其生殖毒性的重要原因之一。雷公藤能显著抑制正常睾丸组织 nfkb的表达，导致睾丸组织凋亡相关基因表达上调，引起组织凋亡。对 nfkb表达的抑制造用，既是其发挥抗炎效应的作用靶点，也是其产生毒副作用的因素之一22。 雷公藤导致肝损伤与肝中kuffer细胞激活，释放大量tnf及n0有关23，可以能与药物在肝内经代谢转化为亲电子基、自在基及氧基，与大分子物质共价结合或造成脂质过氧化而导致肝细胞坏死有关24。 4 减低毒性的途径 4.1 根据需要选择药用

11、部位和处理方法 雷公藤毒性成分重要在地上部分和地下部分的根皮部，木质部含量较少。使用时应取其根部，且严格剥净皮部，包含二重皮及树缝中的皮部，去除毒性部分，保留活性部分。 雷公藤的毒副反应重要来自于二萜类，其次是生物碱。水煎剂和酒精浸膏保留比较多的毒性成分，因而副作用大16。雷公藤多苷片由根心部分用水和氯仿提取，色谱分离而成，去除了大量毒性较大的二萜类和生物碱等化合物，副作用明显减轻，安全性提升，是当前临床常用的一种制剂。 雷公藤鲜品较干品的毒性大，储存在高湿环境或存储时间较长，可使毒性降低。有研究表示清楚26，通过蒸法炮制的雷公藤全根，其毒性明显降低，以至比根木质部的毒性还小，而与去根皮的雷公

12、藤比较，其抗炎作用类似，因而以为炮制去毒比去皮减毒要好。通过延长雷公藤煎煮时间可以降低毒性，入汤剂必需先煎2小时。 4.2 严格控制临床用量 本品剂量与不良反应发生率呈正相关27，因而临床上应以既能发挥最佳临床疗效，副作用又小来控制用量。复方全根煎剂以15g为宜，1日不得跨越20g 28。雷公藤多苷片临床惯例用量为天天60mg，但以30mg为佳，最大剂量为天天120mg。根据动物急性死亡率法测得的雷公藤片毒效半衰期推算29，临床每日给药2次，可避免雷公藤蓄积性中毒。 4.3 发挥中药复方配伍减毒的优势 罗雪芹等30以溶血素抗体生成和睾丸萎缩为指标，观察了不同配伍中药对雷公藤制剂的减毒增效作用，

13、通过大量挑选性研究发现，不同配伍的中药复方可到达不同水平的减毒增效目的。 通过配伍降低雷公藤的毒性，是雷公藤减毒的一个主要的对策。有关雷公藤与一些中药配伍起到减毒增效作用的研究，李波文章31已做了较全面的综述，这里不再反复。 4.4 改变剂型及给药方式 雷公藤最初的应用剂型是汤剂，然后出现了合剂、冲剂、糖浆剂、胶囊剂、丸剂、片剂等剂型32。通过改变剂型降低雷公藤的毒性，是雷公藤减毒的又一个主要的对策。上世纪7080年代，上市了雷公藤多苷片、雷公藤片，90年代后，雷公藤制剂研究发展迅猛，十分是缓释双层片、环糊精包合微囊片、肠溶滴丸等的研究，对提升雷公藤的疗效，降低毒副作用起到了主要作用。将雷公藤

14、内酯醇制成固体脂质纳米粒，提升药物疗效的同时能显著降低雷公藤内酯醇对肝脏的损伤33。 与传统给药方式相比，外用制剂通过皮肤黏膜吸收，避免了肝脏首过效应及肠胃灭活，具有生物利用度高，毒副作用低的特点。雷公藤制成双层栓，进人肛管后，空白层溶化，防止药物溶化后向上扩散，避免了药物由上静脉经门肛系统吸收，而直接进人大循环；减少了药物对肝及胃肠道的毒性。 4.5 进行化学构造改造 上世纪90年代初，人们开始研究对雷公藤有效成分进行氧化或修饰，成功地将雷公藤内酯醇氧化为雷公藤内酯酮，吕燮余34等从雷公藤中分得雷公藤内酯醇的衍生物雷公藤氯内酯醇，发现其毒性较甲素小，疗效较甲素高，但该化合物由原植物提取的得率

15、极低。有人35，36对雷公藤甲素及内酯酮进行构造改造，成功获得雷公藤氯内酯醇，实现了雷公藤氯内酯醇的半合成。 叶敏课题组37利用微生物转化技术对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行生物转化，共得到17个产品，其中11个为新化合物。体外细胞毒活性挑选结果表示清楚，大多数转化产品表现出较强的细胞毒活性。 4.6 选择恰当的服用时间 有实验证明雷公藤毒性作用具有时间节律性38。小鼠连续给药4周，早上给药组和晚上给药组小鼠各系统的毒性差别不大，连续给药12周后，早上给药组较晚上给药组具有更明显的生殖系统毒性和肝脏毒性。雷公藤乙酸乙酯提取物正午给药动物的死亡率较高，而下午8时至次日清晨8时给药动物的死亡率最低3

16、9。 因而临床上，为减少不良反应，建议在晚饭后服用雷公藤制剂。 4.7 其它方法 实验研究表示清楚40，艾炙能减轻雷公藤甲素对脏器的毒副作用，其效果与艾炙的剌激量有关，实验中还发现：刺激量越大，白细胞升高也越明显，而且和疗程有关，其机理还有待进一步研究。 当前，对于雷公藤减毒的研究重要集中于采取新的剂型和采取中药复方来对抗雷公藤的毒性作用，这也是最行之有效的方法。 5 中毒的解决方法 雷公藤中毒抢救时除惯例催吐、洗胃、输液等对症支持法外，当前尚无特异对抗雷公藤的西药。可用鲜风尾草5001000g煎水内服或用绿豆125g，甘草50g煎水分服，可以用鲜萝卜125g或莱菔子250g炖服29。用鲜韭菜

17、汁、生鸡蛋清或浓茶以保卫胃粘膜也是解毒的办法41。 6 瞻望 雷公藤毒副作用限制了其在临床上的应用，怎样能力使其毒性降低，而不影响疗效，开发出高效低毒的雷公藤新药是雷公藤研究发展的一个关键问题。笔者以为，这种研究不能仅仅停留在对毒性单体化合物的分离与提纯上，而应在中医药传统理论指点下，发挥中药复方配伍减毒的优势，将血清药理学、分子生物学、毒代动力学等现代技术手段，用于雷公藤的毒性研究之中，以期从细胞和基因水平说明雷公藤毒性的实质和机理，并进行体内外的定量监测，只要整体条件下的研究，对临床应用才有的意义。已经有人利用基于核磁共振的代谢组学方法讨论了雷公藤甲素的肾脏毒性42。积极研制和开发雷公藤外

18、用制剂，对推动中医内病外治理论的发展、提升雷公藤制剂疗效、降低毒副作用具有主要作用。我们相信，随着国家“十一期间对中药毒性研究的看重和科学技术的进步，雷公藤毒性研究方面定会获得突破性进展。 【以下为参考文献】 1 张亮，张正竹，安登魁雷公藤植物化学成分研究进展j.中国药科大学学报，1990，21(4)：251-253. 2 万同己雷公藤的不良反应j实用临床医学，2005，6(6)：149-150.3 金达茂口服雷公藤片致伪膜性肠炎1例 j新药与临床，1993，12(2)：94.4 赵铖，陈战瑞，周明彤雷公藤治疗原发性肾病综合征的肝脏毒副作用的观察j临床荟萃，1998，13(24)：1131-1

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