小课讨论乙肝疫苗.ppt

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1、乙肝病毒感染乙肝病毒感染 免疫系统反应免疫系统反应？免疫学讨论课免疫学讨论课乙型肝炎的发病机理乙型肝炎的发病机理 乙乙肝肝病病毒毒感感染染人人体体后后，病病毒毒本本身身并并不不直直接接引引起起肝肝细细胞胞的的病病变变，只只是是在在肝肝细细胞胞内内生生存存、复复制制，其其所所复复制制的的抗抗原原表表达达在在肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。肝细胞膜上，激发人体的免疫系统来辨认，并发生反应。n如如果果机机体体的的免免疫疫功功能能健健全全，免免疫疫系系统统被被激激活活后后识识别别乙乙肝肝病病毒毒，攻攻击击已已感染病毒的肝细胞并清除之感染病毒的肝细胞并清除之 急性乙肝急性乙肝n如如果果

2、机机体体的的免免疫疫功功能能被被激激活活，但但处处于于低低下下状状态态，机机体体对对已已感感染染病病毒毒的的肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症肝细胞反复攻击，但是又不能完全清除之，导致肝组织慢性炎症 慢性乙肝慢性乙肝n如如果果机机体体的的免免疫疫功功能能处处于于耐耐受受状状态态，不不能能识识别别乙乙肝肝病病毒毒，因因此此不不攻攻击击已感染病毒的肝细胞，病毒与人体已感染病毒的肝细胞，病毒与人体“和平共处和平共处”乙肝病毒携带者乙肝病毒携带者n保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的

3、免疫应答乙肝疫苗的免疫应答天然免疫天然免疫 IFN IFN抗病毒（抗病毒（IFN-IFN-,),),激活激活NK(IFN-NK(IFN-）NK cell NK cell 杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞特异性免疫特异性免疫 细胞免疫细胞免疫:CD8:CD8+CTLCTL杀伤病毒感染细胞杀伤病毒感染细胞 体液免疫体液免疫:Ab:Ab 中和作用，调理作用中和作用，调理作用机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的保护性免疫应答乙肝疫苗的保护性免疫应答MenuFBThe adaptive immune response to HBVCD4+Th cellCD8+CTLTNF-IFN-LysisIFN-A

4、PCYYB cellYTh2Th1cytokines-HBe-HBc-HBs 抗抗 原原 递递 呈呈n外外源源性性抗抗原原：可可溶溶性性病病毒毒抗抗原原，或或完完整整VirusVirus的的衣衣壳壳蛋蛋白白被被APCAPC摄摄取取处处理理，以以MHCIIMHCII类分子递呈给类分子递呈给CD4CD4+T T细胞；细胞；n内内源源性性抗抗原原：肝肝炎炎病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞后后合合成成的的蛋蛋白白，以以MHCIMHCI类类分分子子递递呈呈给给CD8CD8+ThTh细胞识别；细胞识别；活化增殖分化活化增殖分化nCD4T CD4T 细胞活化增殖分化为细胞活化增殖分化为Th1Th1和和Th2

5、Th2nTh2Th2辅助辅助B B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化nTh1Th1辅助辅助CD8TCD8T细胞活化增殖和分化细胞活化增殖和分化效效 应应 阶阶 段段n体液免疫应答效应体液免疫应答效应nCTLCTL效应效应nTh1Th1效应效应Mechanisms of action of anti-HBs?LiverYYYYRapid clearanceof infectionImprove antigen presentationImprove T cell responseYmFTPrevent cell entryHBVAnti-HBsUptake via FcRn保护性应答保护性应答 天

6、然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答免免 疫疫 耐耐 受受n大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感大多见于母胎传播的病人，因胎儿期感染，故发生免疫耐受。染，故发生免疫耐受。n病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。病人表现病毒抗原阳性，很难治疗。n但病人无抗体、无肝功能损伤但病人无抗体、无肝功能损伤n如有外因，可诱导发病。如有外因，可诱导发病。n保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答*I

7、I*II型超敏反应造成肝组织损伤（型超敏反应造成肝组织损伤（ADCCADCC，CDCCDC，NKNK）*HBsAg+anti-HBS*HBsAg+anti-HBS immune plexes immune plexes Hypersensitivity Hypersensitivity 血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤血管炎，关节炎，皮疹及肾脏损伤.*CTL的杀伤作用的杀伤作用乙肝病毒所致的超敏反应乙肝病毒所致的超敏反应Host factors determining response to HB vaccinesnGendernAgenConitant illnessnGenetic fact

8、or-MHCResponse to HB vaccine:multiple HLA genes are involved GOOD RESPONSEis associated with DRB1*010-DR5DPB1*040-DQB1*0301DQB1*0501NON/POOR RESPONSE is associated withDRB1*07DPB1*1101DQB1*020-Desombere et al.Tissue Antigens 1998;51:593-604第八章第八章 MHC MHC 分子分子 1.1.概念：主要组织相容性抗原、主要组织概念：主要组织相容性抗原、主要组织相容

9、性复合体、人类白细胞抗原相容性复合体、人类白细胞抗原2.HLA2.HLA复合体的结构及遗传学特点（多态复合体的结构及遗传学特点（多态性、单元型、连锁不平衡）性、单元型、连锁不平衡）3.MHCI3.MHCI类抗原和类抗原和IIII类抗原的分子结构、结类抗原的分子结构、结构功能和组织分布构功能和组织分布4.HLA4.HLA的生物学功能的生物学功能 HLAHLA复合体的结构复合体的结构nHLAHLA复合体位复合体位于人第六染于人第六染色体短臂色体短臂,有有224224个基因座个基因座(locus)(locus)，按，按其产物的结其产物的结构、分布与构、分布与功能分为两功能分为两类类。经典的经典的HL

10、A-I/IIHLA-I/II类抗原类抗原1 1分子结构分子结构(1)(1)肽结合区肽结合区(2)Ig(2)Ig样区样区(3)(3)跨膜区跨膜区(4)(4)胞浆区胞浆区2 2组织分布组织分布 MHCMHC分子的生物学功能分子的生物学功能 1 1抗原递呈抗原递呈 MHCMHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHCMHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHCMHC限制性的方式供限制性的方式供T T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。2.2.参与参与T T细胞限制性识别：细胞限制性识别：双识别及限制抗原递呈的细胞类型双识别及限

11、制抗原递呈的细胞类型 3 3.由抗原提呈衍生的其他功能由抗原提呈衍生的其他功能 *参与参与T T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育 *诱导同种移植排斥反应诱导同种移植排斥反应 *参与免疫应答的遗传控制参与免疫应答的遗传控制 1.1.概概念念：抗抗原原递递呈呈细细胞胞、抗抗原原处处理理、抗抗原原递递呈呈、溶溶酶体途径、胞质溶胶途径酶体途径、胞质溶胶途径2.2.成熟与未成熟成熟与未成熟DCDC的生物学特征及的生物学特征及DCDC的生物学功能。的生物学功能。3.3.单核单核/巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能4.MHCII4.MHCII类抗原提呈途径和类抗原提呈途径和MHCIMHCI类抗原提呈途

12、径类抗原提呈途径 第十章第十章 抗原递呈细胞和抗原提呈抗原递呈细胞和抗原提呈组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHCMHC-缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 -递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达共刺激分子表达共刺激分子(B7-1,(B7-1,B7-2)B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强DC的生物学功能的生物学功能*强的吞饮作强的吞饮作 用用*受体介导的内受体介导的内吞吞(FcR/CR/甘露糖受体）甘露

13、糖受体）*吞噬作用吞噬作用*表面捕获表面捕获(FDC)FcR和和C3bR抗原提呈抗原提呈免疫调节免疫调节*激活初始激活初始T细细胞，启动免疫应胞，启动免疫应答答*分泌细胞因子，分泌细胞因子，调节免疫细胞分调节免疫细胞分化发育化发育*分泌趋化性细分泌趋化性细胞因子，趋化胞因子，趋化T/B细胞细胞*利用未成熟利用未成熟DC诱导免疫耐诱导免疫耐受受MPS的主要生物学功能的主要生物学功能l吞吞噬噬作作用用：吞吞噬噬颗颗粒粒抗抗原原、受受体体（FcRFcR和和C3bR)C3bR)介介导导的的内内吞、吞饮；吞、吞饮；杀伤：杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体；l抗肿

14、瘤：抗肿瘤：直接杀伤、直接杀伤、ADCCADCC、激发抗瘤免疫；激发抗瘤免疫；l参与免疫应答：参与免疫应答：-加工和递呈抗原，提供第二活化信号；加工和递呈抗原，提供第二活化信号；-参与参与Th1Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段。细胞介导的细胞免疫的效应阶段。l参与免疫调节参与免疫调节:-正调：产生正调：产生IL-1/12，TNF-负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-l介导炎症反应介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。吞噬杀伤；分泌各种炎症介质。MenuFB溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC-II类分子类分子 （内质网中）（内质网中）吞噬小体吞噬小

15、体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 DM降解成降解成13 18AA小肽小肽 +CLIP脱落脱落,暴露抗原结合槽暴露抗原结合槽 抗原肽抗原肽/MHC II类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、内吞、吞饮吞噬、内吞、吞饮MenuFB内源性抗原递呈途径内源性抗原递呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原)胞质胞质被蛋白酶体酶解被蛋白酶体酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个AAAA）经经TAPTAP转运至内质网

16、转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APCAPC表面表面 递呈给递呈给CD8CD8+T T细胞识别细胞识别1.1.概概念念：免免疫疫应应答答、免免疫疫反反应应、细细胞胞免免疫疫应答、体液免疫应答应答、体液免疫应答2.Th12.Th1细胞免疫应答细胞免疫应答3.CD8T3.CD8T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 第十一章第十一章 T T细胞免疫应答细胞免疫应答T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答一、一、识别阶段：识别阶段：n抗原的摄取：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞吞噬、吞饮及受体介导的内吞n对抗原的加工、处理和提呈对抗

17、原的加工、处理和提呈:外源性抗原外源性抗原:APC/MHCII:APC/MHCIICD4CD4+T T细胞细胞 内源性抗原内源性抗原:靶细胞靶细胞/MHCI/MHCICD8CD8+T T细胞细胞n对抗原的识别对抗原的识别:双识别双识别:TCR-:TCR-肽，肽，TCR-MHCTCR-MHC 共受体共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI:CD4-MHCII,CD8-MHCITCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号二、活化、增殖和分化阶段：二、活化、增殖和分化阶段：CD4TCD4T细胞细胞1.CD4T1.CD4T细胞活化的信号

18、要求：细胞活化的信号要求：(1)(1)活化信号活化信号1 1（抗原特异性信号）（抗原特异性信号）*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽 TCR-MHCII TCR-MHCII *共受体共受体:CD4-MHCII,:CD4-MHCII,*CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号(2)(2)活化信号活化信号2 2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28分子等黏附分子结合分子等黏附分子结合(3)(3)细胞因子细胞因子(IL-1(IL-1、IL-12IL-12等等)2 2、CD4TCD4T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 T T细胞活化细胞活化表达多种细胞因子

19、及受体表达多种细胞因子及受体(IL-2(IL-2及及IL-2R)IL-2R)TT细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化为效应分化为效应T T细胞细胞(效应效应ThTh、Th2Th2及效应及效应TcTc细胞细胞)APCAPC与与T T细胞间协同刺激分子及相应配体相细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号互作用产生第二信号细细胞胞的的增增殖殖和和分分化化TTeTeTeTmThTh细胞细胞增殖分化成增殖分化成Th1Th1细胞细胞二、活化、增殖和分化阶段：二、活化、增殖和分化阶段：CD8CD8+T T细胞细胞1.T1.T细胞活化的信号要求：细胞活化的信号要求：(1)(1)活化信号活化信号1 1（抗原特异

20、性信号）（抗原特异性信号）*双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽 TCR-MHCI TCR-MHCI *共受体共受体:CD8-MHCI,:CD8-MHCI,*CD3 *CD3传递特异性抗原识别信号传递特异性抗原识别信号(2)(2)活化信号活化信号2 2(协同刺激信号协同刺激信号)*如如B7-CD28B7-CD28分子等黏附分子结合（分子等黏附分子结合（直接激活直接激活）*ThTh促进促进APCAPC表达表达B7B7，向向CD8TCD8T提供共刺激信号（提供共刺激信号（间接激活间接激活）(3)(3)细胞因子（细胞因子（IL-1IL-1等）等）2.T2.T细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化 T T细

21、胞活化细胞活化表达多种细胞因子受体如表达多种细胞因子受体如IL-2RIL-2R，接受自分泌，接受自分泌IL-2IL-2或或ThTh细胞产生的细胞产生的IL-2IL-2（间接激活）（间接激活）TT细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化为效应分化为效应T T细胞细胞(效应效应ThTh、Th2Th2及效应及效应TcTc细胞细胞)A A：病毒感染的：病毒感染的DCDC细胞持续性高表达细胞持续性高表达B7B7分子，从而提供分子，从而提供活化信号活化信号1 1、2 2，激，激活活CTLCTL并使其分泌并使其分泌IL-2IL-2直接激活机制直接激活机制B B：IL-2IL-2与与IL-IL-2R2R相互作用使相互作用

22、使CTLCTL克隆扩增克隆扩增A AB B间接激活机制（一）间接激活机制（一）A A：经活化信：经活化信号号1 1、2 2激活的激活的ThTh细胞分泌细胞分泌IL-2IL-2A AB BB B：经活化信号：经活化信号1 1激活的激活的CTLCTL细胞细胞B B表达表达IL-2R IL-2IL-2R IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增间接激活机制（二）间接激活机制（二）A A：经活化信号：经活化信号1 1激活激活的的ThTh细胞促使细胞促使APCAPC表达表达协同刺激分子协同刺激分子A AB BB B：表达协同刺激分子的：表达协同刺激分子的APC A

23、PC 提供活化信号提供活化信号1 1、2 2激活激活CTL CTL 分泌分泌IL-2 IL-2IL-2 IL-2与与IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆扩增克隆扩增 活化活化CD4CD4+Th1Th1释放多种淋巴因子释放多种淋巴因子,引起单个核细胞引起单个核细胞向炎症部位的浸润。向炎症部位的浸润。1.1.促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：促使炎症细胞从血管向局部渗出的因子：*TNF *TNF、LT:LT:促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附促进血管内皮细胞及白细胞表达黏附 分子；分子；*趋化因子：趋化因子：MCFMCF、LCFLCF等；等；2.2.作用巨噬细胞的因子：作用巨噬

24、细胞的因子：MCF MCF、MAFMAF、MIFMIF等；等；3.3.作用淋巴细胞的因子：作用淋巴细胞的因子：LCFLCF、IL-2IL-2、IL-3IL-3等；等；4.4.效应因子：效应因子：IFN-IFN-、TNFTNF、LTLT等等.三、效应阶段：三、效应阶段：Th1Th1细胞的效应机制细胞的效应机制Th1Th1细胞活细胞活化后产生多化后产生多种淋巴因子种淋巴因子作用于多种作用于多种细胞细胞（1 1）特异性识别与结合阶段：）特异性识别与结合阶段：*黏附分子非特异结合黏附分子非特异结合 *(CTL)TCR-(CTL)TCR-肽肽/MHCI(/MHCI(靶细胞）特异结合靶细胞）特异结合(2)

25、(2)细胞极化：细胞极化：*细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。胞接触方向重新排列和分布。（3 3）致死性打击阶段：）致死性打击阶段：脱颗粒机制脱颗粒机制 *释放穿孔素释放穿孔素(perforin)(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 *释放颗粒酶释放颗粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)死亡受体介导的杀伤机制死亡受体介导的杀伤机制 *Fas-FasL Fas-FasL；*TNF-TNFR TNF-TNFR 靶细胞凋亡靶细胞凋亡三、效应阶段：三、效应阶段：CTL CTL的胞毒效应的胞毒效应脱颗

26、粒脱颗粒(颗粒酶颗粒酶)及死亡受体介导及死亡受体介导的靶细胞凋亡的靶细胞凋亡细胞免疫参与的主要免疫学效应细胞免疫参与的主要免疫学效应 1.1.抗感染抗感染:杀伤胞内寄生微生物杀伤胞内寄生微生物 2.2.抗肿瘤抗肿瘤:Tc:Tc的杀伤、的杀伤、NKNK、巨噬细胞及、巨噬细胞及CKCK的杀伤作用的杀伤作用 3.3.参与病理过程参与病理过程:*迟发型超敏反应迟发型超敏反应 *移植排斥反应移植排斥反应 *自身免疫病自身免疫病第十二章第十二章 B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答一、识别阶段：一、识别阶段：APC-ThAPC-Th1.1.抗原的摄取：抗原的摄取：吞噬、吞饮及受体介导的内吞作

27、用吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用2.2.抗原的加工、处理和提呈抗原的加工、处理和提呈:MHCIIMHCII途径途径3.3.抗原的识别抗原的识别:双识别双识别:TCR-:TCR-肽肽/MHCII/MHCII 共受体共受体:CD4-MHCII:CD4-MHCII(二二)活化、增殖和分化阶段活化、增殖和分化阶段1.Th1.Th细胞的活化、增殖和分化：细胞的活化、增殖和分化：（1 1）ThTh细胞的活化：双信号和细胞因子（细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1IL-1等）等）（2 2）ThTh细胞的增殖和分化：细胞的增殖和分化：活化的活化的ThTh细胞表达细胞表达IL-2IL-2及及IL-2RIL-2

28、RThTh细胞增殖、细胞增殖、分化成效应分化成效应ThTh细胞（部分成为细胞（部分成为Tm)Tm)2.B2.B细胞的活化、增殖和分化：细胞的活化、增殖和分化：（1 1）B B细胞的活化细胞的活化 活化信号活化信号1 1nBCRBCR单识别抗原的单识别抗原的B B细胞决定基细胞决定基nCD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81辅助受体提高辅助受体提高B B细胞对抗原刺激的敏感性细胞对抗原刺激的敏感性nIgIg和和IgIg传递特异性识别信号传递特异性识别信号 活化信号活化信号2 2 B B细胞通过细胞通过BCRBCR摄入抗原，加工、处理摄入抗原，加工、处理以抗原肽以抗原肽/MHCII

29、/MHCII复合物提呈给复合物提呈给ThTh细胞细胞ThTh细胞细胞CD40LCD40L与与B B细胞的细胞的CD40CD40结合结合提供活化信号提供活化信号2 2 细胞因子细胞因子 活化活化ThTh细胞分泌细胞分泌 (IL-4(IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6等等)辅助辅助B B细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化（2 2）B B细胞的增殖、分化及转归细胞的增殖、分化及转归活化活化B B细胞表达各种细胞因子的受体细胞表达各种细胞因子的受体接受接受ThTh细胞分泌的细胞因子细胞分泌的细胞因子BB细胞增殖、细胞增殖、分化分化浆细胞浆细胞IgM IgM 生发中心生发中心 体细胞

30、突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换体细胞突变（抗体亲和力成熟）、抗体类别转换 分化成分化成浆细胞浆细胞 IgG IgG 记忆记忆B B细胞细胞 （再次应答）（再次应答）CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81复合物复合物促进促进B细细胞活化、胞活化、增殖和分增殖和分化的细胞化的细胞因子因子（三）效应阶段（三）效应阶段n中和毒素中和毒素n激活补体激活补体CDCCDCn调理作用调理作用nADCCADCCn参与机体局部免疫参与机体局部免疫抗体依赖的细胞介导的细胞毒抗体依赖的细胞介导的细胞毒 DC、M 初次应答初次应答特特 性性再次应答再次应答 B细胞细胞APC抗原浓度抗原浓度抗体生

31、成抗体生成 潜伏期潜伏期 高峰浓度高峰浓度 维持时间维持时间 Ig类别类别 亲和力亲和力 无关抗体无关抗体 高高 低低 5-10天天 较低较低 短短 主要为主要为IgM 低低 多多 2-5天天 较高较高 长长 IgG、A 高高 少少 初次应答初次应答 和再次应答的异同和再次应答的异同n保护性应答保护性应答 天然免疫天然免疫 特异性免疫特异性免疫n免疫耐受免疫耐受n免疫损伤免疫损伤机体对乙肝机体对乙肝V/V/乙肝疫苗的免疫应答乙肝疫苗的免疫应答（一）中枢免疫耐受机制（一）中枢免疫耐受机制 克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）克隆丢失学说（免疫细胞在中枢器官的阴性选择）（二）外周耐受（二）

32、外周耐受1.自身反应性淋巴细胞克隆清除自身反应性淋巴细胞克隆清除:AICD2.自身反应性淋巴细胞克隆失能自身反应性淋巴细胞克隆失能*缺乏第二活化信号缺乏第二活化信号,如非专职如非专职APC缺乏协同刺激分子；缺乏协同刺激分子；*缺乏缺乏Th细胞的辅助；细胞的辅助；3.自身反应性淋巴细胞克隆忽视：自身反应性淋巴细胞克隆忽视：*缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭缺乏第一活化信号：不识别抗原、信号转导通路关闭；4.自身反应性淋巴细胞克隆抑制自身反应性淋巴细胞克隆抑制*Ts Ts细胞的作用细胞的作用 释放抑制性细胞因子释放抑制性细胞因子 关闭相关细胞的信号转导通路关闭相关细胞的信号转导通路

33、*抑制性细胞因子（抑制性细胞因子（TGF-,IL-10)的抑制作用的抑制作用 *独特型与抗独特型独特型与抗独特型 免疫耐受的机制免疫耐受的机制 胚胚胎胎期期免免疫疫系系统统接接触触特特定定抗抗原原后后，针针对对该该抗抗原原的的特特异异性性细细胞胞克克隆隆即即被被清清除除或或被被“禁禁 闭闭”，机机体体将将该该抗抗原原视视为为自自身身成成份份，出出生生后将不对此抗原产生应答。后将不对此抗原产生应答。19571957年年BurnetBurnet的克隆丢失学说的克隆丢失学说 （clonal deletion theory）活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡(AICD)体液免疫体液免疫 n B B

34、cellcell 识识别别 乙乙肝肝V(V(衣衣壳壳蛋蛋白白）/疫疫苗苗（HBsAg)HBsAg)(TD Ag),(TD Ag),需需Th2Th2辅助。辅助。n B cell B cell 与与 Th2 Th2 相互作用：相互作用：初始初始ThTh识别识别DCDC递呈的抗原肽递呈的抗原肽-MHC II-MHC II 复合物复合物效应效应ThTh效效应应ThTh识识别别B B细细胞胞表表面面抗抗原原肽肽-MHC-MHC II II 复复合合物物（B B cellcell的的BCRBCR将将v v抗抗原原降降解解，形形成成B B细细胞胞表表面面抗抗原原肽肽-MHC-MHC II II 复复合合物物

35、，供供Th2 Th2 识识别别，两两者者识识别别不不同同表表位位）诱诱导导表表达达CD40L CD40L 提供提供B cellB cell激活的信号激活的信号2 2。n细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 nB cellB cell识别识别 乙肝乙肝V(V(衣壳蛋白，衣壳蛋白，TD Ag),TD Ag),需需Th2Th2辅助辅助 提供信号提供信号2 2，及细胞因子（，及细胞因子（IL-4)IL-4)Ab Ab 中和作用；（大多数疫苗的效应）中和作用；（大多数疫苗的效应）调理作用调理作用(Ab+plement)(Ab+plement)ADCC ADCC B细胞对细胞对TD-Ag的识别的识别*BCR

36、直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位；细胞表位；*BCR特特异异性性结结合合抗抗原原，通通过过内内化化将将其其摄摄入入，并并将将抗抗原原降降解解为为肽肽段段，形形成成T细细胞胞表表位位-MHC-II类分子复合物；类分子复合物；*T、B细细胞胞分分别别识识别别同同一一抗抗原原的的T细细胞胞表表位位和和B细胞表位，才能相互作用。细胞表位，才能相互作用。BCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位细胞表位B细胞和细胞和T细胞识别同一抗原的不同表位细胞识别同一抗原的不同表位一、一、B细胞活化细胞活化（一）活化信号（一）活化信号1(抗原识别信号抗原识别信号)*BCR特特异异性性结结合合抗抗原原的的B细

37、细胞胞表表位位，启启动动第第一一信信号，并由号，并由Ig/Ig将信号传递到将信号传递到B细胞内；细胞内；*共受体：共受体：CD21/CD19/CD81（二）活化信号（二）活化信号2(共刺激信号共刺激信号)*T、B细细胞胞分分别别识识别别TD-Ag的的T细细胞胞表表位位和和B细细胞胞表位，使表位，使Th2细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性B细胞予以辅助细胞予以辅助；*活活化化Th2与与B细细胞胞间间共共刺刺激激分分子子相相互互作作用用(如如CD40L/CD40)；（三）细胞因子（三）细胞因子(IL-1、IL-4等等)发生部位发生部位：外周淋巴组织的：外周淋巴组织的T T细胞区细胞区Th细胞辅助细胞

38、辅助B细胞细胞活化、增殖、分化活化、增殖、分化Th2细胞的极化并分泌细胞的极化并分泌IL-4作用于作用于B细胞细胞Bidirectional T-B cell interaction（一）活化（一）活化B细胞的转归细胞的转归*部部分分B细细胞胞迁迁移移至至髓髓质质，增增殖殖分分化化为为可可产产生生抗抗体体的的浆浆细胞；细胞；*部部分分B细细胞胞迁迁移移至至初初级级淋淋巴巴滤滤泡泡，继继续续增增殖殖并并形形成成生生发中心。发中心。二、二、B细胞的增殖、分化细胞的增殖、分化*体细胞高频突变与体细胞高频突变与Ig亲和力成熟亲和力成熟*抗原受体编辑抗原受体编辑*抗体类别转换抗体类别转换（二）（二）B细

39、胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟Germinal center reaction*B细胞增殖分化细胞增殖分化浆细胞浆细胞骨髓骨髓分泌抗体分泌抗体*B细胞增殖分化细胞增殖分化记忆记忆B细胞细胞淋巴细胞再循环淋巴细胞再循环 （三）生发中心发育成熟的（三）生发中心发育成熟的B细胞转归细胞转归Phase of the humoral immune response*B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律*B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答 特定抗原初次刺激机体所引发的

40、应答。特定抗原初次刺激机体所引发的应答。*须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；*产生抗体以产生抗体以IgM类为主；类为主；*抗体亲和力较低。抗体亲和力较低。初次免疫应答初次免疫应答（Primary immune response）同同一一抗抗原原再再次次侵侵入入机机体体，记记忆忆性性淋淋巴巴细细胞胞可可迅迅速速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答。*记忆性记忆性B细胞作为细胞作为APC；*潜伏期明显缩短；潜伏期明显缩短；*抗体产量高抗体产量高,维持时间长；维持时间长；*抗体以抗体以IgG为主，亲和力高。为主，亲

41、和力高。再次免疫应答再次免疫应答（secondary immune response）Primary and secondary humoral immune responses初次应答和再次应答抗抗体体浓浓度度时间（天）时间（天）103总抗体量总抗体量潜伏期潜伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期潜伏期*中和作用中和作用*免疫调理作用免疫调理作用*激活补体激活补体*ADCC*局部抗感染局部抗感染*免疫损伤作用免疫损伤作用B B细胞应答的效应细胞应答的效应Neutralization By Antiviral Antibodies 细胞免疫细胞免疫nVirusV

42、irus 多多为为胞胞内内寄寄生生，胞胞内内合合成成的的病病毒毒蛋蛋白白（利利用宿主细胞成分）为内源性抗原，用宿主细胞成分）为内源性抗原，可与可与MHC IMHC I分子结合，递呈给分子结合，递呈给CD8+T;CD8+T;CD8+T CD8+T增殖分化为增殖分化为CTLCTL杀伤靶细胞杀伤靶细胞n胞胞内内寄寄生生的的乙乙肝肝病病毒毒抗抗体体无无法法作作用用，此此时时主主要要由由细胞免疫发挥作用。细胞免疫发挥作用。Virus infected cells“Endogenous antigen”Virus infected cellViral proteinVirus infected cells

43、“Endogenous antigen”Recognize cells which express endogenous antigenCD8+lymphocytes(Cytotoxic T cells)Virus infected cellsCell lysis T T细胞特异性识别抗原细胞特异性识别抗原（一）（一）APCAPC向向T T细胞递呈抗原的一般过程细胞递呈抗原的一般过程*外外源源性性抗抗原原（早早期期，完完整整VirusVirus的的衣衣壳壳蛋蛋白白）的的递递呈呈-以以抗原肽抗原肽-MHCII-MHCII复合物形式表达，供复合物形式表达，供CD4+ThCD4+Th细胞识别；细胞识

44、别；*内内源源性性抗抗原原的的（病病毒毒感感染染宿宿主主细细胞胞后后合合成成的的蛋蛋白白）递递呈呈-以抗原肽以抗原肽-MHCI-MHCI复合物形式表达，复合物形式表达，供供CD8+ThCD8+Th细胞识别；细胞识别；*T *T细胞特异性识别细胞特异性识别抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子分子复合物。复合物。TCRTCR链链同时识别同时识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T细胞表位细胞表位)APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性)（二）（二）APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用*T*T细胞和细胞和APCAPC表面共刺激分子的相互作用表面共刺

45、激分子的相互作用*作用地点：作用地点：淋巴结深皮质区淋巴结深皮质区 T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化一、一、CD4+TCD4+T细胞的活化细胞的活化（1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原识别信号抗原识别信号)*ThTh细细胞胞表表面面TCRTCR特特异异性性识识别别抗抗原原肽肽-MHCII-MHCII复复合合物物产生的信号产生的信号(由由CD3CD3分子传导分子传导)。（2 2）活化信号）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*APCAPC表表面面粘粘附附分分子子与与T T细细胞胞表表面面相相应应配配体体(如如B7-B7-CD28CD28分分子子等等)结结合合，促促进进AP

46、CAPC与与T T细细胞胞直直接接接接触触，产产生生T T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。（3 3）细胞因子）细胞因子(IL-1(IL-1等等)T T细胞细胞活化信号活化信号1 1（抗原识别信号）（抗原识别信号）T T细胞细胞活化信号活化信号2 2（协同刺激信号）（协同刺激信号）二、二、CD4+TCD4+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化多种细胞因子参与多种细胞因子参与T T细胞增殖和分化过程。细胞增殖和分化过程。增殖：增殖：IL-2IL-2等；等；分化：分化：IL-4IL-4、IL-12IL-12等。等。(一一)Th)Th细胞非依赖性细胞非依赖性 病毒感染的病毒感染的DCDC直接

47、激活直接激活CD8+TCD8+T细胞，无须细胞，无须ThTh细胞辅助。细胞辅助。三、三、CD8+T细胞的活化、增殖和分化细胞的活化、增殖和分化(二二)Th)Th细胞依赖性细胞依赖性 病毒抗原从宿主病毒抗原从宿主cellcell脱落，以可溶性抗原被脱落，以可溶性抗原被APCAPC摄取；摄取；*交叉提呈交叉提呈：APCAPC表面同时存在抗原肽表面同时存在抗原肽-MHC-I-MHC-I类分子复合物和抗原肽类分子复合物和抗原肽-MHC-IIMHC-II类分子复合物；类分子复合物；*CD4+T *CD4+T细胞和细胞和CD8+TCD8+T细胞细胞识别同一识别同一APCAPC所递呈的特异性抗原；所递呈的特

48、异性抗原；*CD4+TCD4+T细细胞胞提提供供协协同同刺刺激激分分子子或或IL-2IL-2，辅辅助助CD8+TCD8+T细细胞胞活活化化、增增殖殖分分化为细胞毒性化为细胞毒性T T细胞。细胞。TeTeTeTeTeTeTmTm活活化化 T细细胞胞的的转转归归CTL连续杀伤靶细胞连续杀伤靶细胞Antibody production requires cooperationbetween macrophages,T cells and B cellsHLADP,DQ,DRTCRPeptide fragmentof antigenNon-response resides at the level of APC-TCR interaction