细菌耐药机制与抗生素应用策略课件.ppt

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1、细菌耐药机制与抗生素应用策略我们即将进入后抗生素时代！我们即将进入后抗生素时代！我国抗生素应用现状我国住院病人抗生素使用率：三级医院 70 二级医院 80 一级医院 90 WHO同期数据 30 美国同期数据 20我国住院患者我国住院患者我国住院患者我国住院患者7979应用了应用了应用了应用了1 1种或种或种或种或1 1种以上抗菌药，而根据种以上抗菌药，而根据种以上抗菌药，而根据种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占药敏实验而选择的只占药敏实验而选择的只占药敏实验而选择的只占1414 。我们需要新的抗感染观念PHARMACOKINETICSSIDE EFFECTSPHARMACODYNAMIC

2、SRESISTANCEINFECTIONIMMUNITY一、常见致病细菌 化脓链球菌 肺炎链球菌 粪肠球菌 屎肠球菌 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌G+球菌链球菌科微球菌科链球菌属肠球菌属 葡萄球菌属 一、常见致病细菌 脑膜炎双球菌 淋球菌 G-球菌奈瑟菌科（奈瑟菌属）G+杆菌（略）一、常见致病细菌 G-杆菌肠杆菌科（非发酵菌）埃希菌属克雷伯菌属志贺菌属肠杆菌属沙门菌属非肠杆菌科大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌假单胞菌属伯克霍尔德菌属不动杆菌属窄食单胞菌属产碱杆菌属铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌粪产碱杆菌二、常用抗生素 内酰胺类青霉素类青霉素耐酶青霉素广谱青霉素

3、-内酰胺酶抑制剂复合制剂头孢菌素类青霉素G甲氧西林替卡西林、哌拉西林、阿莫西林、氨苄西林I 代头孢硫脒头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安哌拉西林/他唑巴坦II 代III 代头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺IV 代头孢吡肟、头孢匹罗-内酰胺酶抑制剂复合制剂头孢哌酮/舒巴坦二、常用抗生素 内酰胺类碳青霉烯类亚安培南/西司他丁美罗培南厄他培南氨曲南头霉素类头孢西丁头孢美唑单酰胺类氧头孢烯类二、常用抗生素氨基糖苷类作用于细菌核糖体30s亚单位，抑制蛋白质合成，破坏细菌细胞膜完整性庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星异帕米星二、常用抗生素喹诺酮类作用DNA旋转酶，阻断DNA复制I 代II 代：吡哌

4、酸III 代：环丙沙星、氧氟沙星IV 代：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星二、常用抗生素多肽类和革兰氏阳性菌的细胞壁肽聚糖前体五肽中的D-丙氨酸-D-丙酰胺末端结合，抑制细胞壁蛋白质合成，对胞质RNA也有作用万古霉素替考拉宁多粘菌素类 细菌耐药机制一些重要的耐药细菌PRSP 耐青霉素肺炎链球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌耐氨苄西林流感嗜血杆菌ESBLs菌株和持续高产AmpC酶的菌株细菌耐药株的产生细菌耐药是药物选择的结果16细菌耐药机制1灭活酶2作用靶位改变3通透性改变4泵出机制一、产生抗菌药物灭活酶1.-内酰胺酶2.氨基糖苷钝化酶3.氯霉素乙酰转移酶4.红霉素酯化

5、酶-内酰胺酶Bush分类（1995）-内酰胺酶（Group 1 AmpC酶）第型酶：（不被克拉维酸抑制）为由染色体和质粒介导产生的Ampc型-内酰胺酶前者产生菌有阴沟肠杆菌和铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯和大肠埃希氏菌产生。第型酶主要作用于：大多数青霉素，一、二、三代头孢菌素和单酰胺类抗生素。-内酰胺酶（Group 2 ESBLs）第型酶：（可被克拉维酸所抑制）由质粒介导产生的ESBLs（超广谱-内酰胺酶）主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌等产生；ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。与细菌多重耐药有关-内酰胺酶（Group

6、 2 ESBLs）重要的ESBLs类别与种数TEM 92SHV 37OXA 13CTX-M 20其他 10-内酰胺酶（Group 2 ESBLs）部分产ESBL菌株不但对-内酰胺类耐药，有的还可对氨基糖苷类、磺胺、四环素、氯霉素和喹诺酮类耐药。但是，ESBL不能水解碳青霉烯类和头霉素类抗生素。ESBL一般可被克拉维酸、他唑巴坦等酶抑制剂所抑制，其中他唑巴坦的酶抑制作用最强。主要由铜绿假单胞菌产生，质粒介导；基因型有IMP-1、IMP-2、VIM-1、VIM-2；水解几乎所有-内酰胺类抗生素（包括亚胺培南和美罗培南）；-内酰胺酶抑制剂对其无作用；只对氨曲南敏感。-内酰胺酶（Group 3 金属酶

7、）二、作用靶位改变基因改变产生低亲和力的靶蛋白靶蛋白合成量大大增加靶位的结构发生改变产生新的靶蛋白替代原来的靶蛋白二、作用靶位改变PBPs改变MARSDNA拓朴异构酶的改变喹诺酮类药物耐药核蛋白体S12蛋白发生改变氨基糖酐类耐药获得erm基因大环内酯、林可霉素耐药-内酰胺类抗生素靶点PBPsPBPs青霉素结合蛋白PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。-内酰胺类抗生素与PBPs结合后，对活性位点丝氨酸进行共价修饰。抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀 裂 解；同 时 借 助 细 菌 的 自 溶 酶（auto

8、lysins）溶解而产生抗菌作用。-内酰胺类抗生素靶点PBPs Organism PBP alteration S.aureus 2a 3 S.pneumoniae 1a 2a 2x 2b E.faecalis 1 3 E.coli 3 P.aeruginosa 3 Acinetobacter species 1 3 H.influenzae 3 4 5 N.gonorrhoeae 1 2 N.menigitidis 2 3 B.fragilis 1 2 (CID 1997,24(3):487-493)-内酰胺类抗生素靶点PBPs 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：由于获得mecA基因编码

9、新的耐-内酰胺PBP，被命名为PBP2a。PBP2a的表达有三种形式：（1）非诱导持续表达型；（2）诱导型；（3）延迟表达型。MRSA对所有-内酰胺类抗生素耐药，应选用万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁-内酰胺类抗生素靶点PBPs肺炎链球菌不产生-内酰胺酶，其对-内酰胺类抗生素的耐药是由于PBP（主要是PBP2）发生改变而导致对内酰胺的亲和力降低。粪肠球菌和屎肠球菌对青霉素的固有耐药是由于具有青霉素低亲和力的PBP5。PBP改变在革兰阴性菌中较少见，主要在铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、醋酸钙不动杆菌和脆弱类杆菌中。万古霉素作用靶点改变 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌（VRE）

10、：D-lac（VanA、VanB、VanD型）代替肽聚糖末端，催化生成D-alaD-lac二肽，代替了正常肽聚糖合成五肽前体中的D-alaD-ala二肽，抑制抗生素结合的氢键；D-Ser（VanC、VanE型）代替肽聚糖末端后不抑制氢键，但改变构像。VanA型：利奈唑胺 VanB型：替考拉宁、利奈唑胺拓朴异构酶的改变细菌DNA拓朴异构酶有I、II、III、IV，拓朴异构酶I和III对喹诺酮类药物不敏感，拓朴异构酶IV是喹诺酮类药物第一靶位。拓朴异构酶IV gyrA基因的突变引起对喹诺酮高度耐药，（主要为铜绿假单胞菌）；若存在2个突变点（如gyrA和parC），它们引起对氟喹诺酮类的耐药远远大于

11、只有一个突变点（如gyrA或gyrB）。三、泵出机制主要易化超家族(major facilitator superfamily,MFS);耐药结节分化家族(resistance-nodulation division family,RND);葡萄球菌多重耐药家族(staphylococcal multidrug resistance family,SMR);多药及毒性化合物外排家族(multidrug and toxic compound extrusion family,MATE);ATP结合盒超家族(ATP-binding cassette superfamily,ABC)。三、泵出机制特

12、异性外排泵：MFS：NorA（金葡菌）外排氟喹诺酮类；Bmr（枯草杆菌）外排氟喹诺酮类；ABC：MsrA（凝固酶阴性葡萄球菌）外排大环内酯类；肠杆菌、铜绿假单胞菌表达Tet A,E,G,H型外排泵，对四环素类抗生素有特异外排作用。三、泵出机制多重耐药外排泵：铜绿假单胞菌MexA-MexB-OprM外排泵；MexC-MexD-OprJ外排泵；MexE-MexF-OprN外排泵；大肠埃希菌AcrA-AcrB-TolC外排泵；金葡菌NorA外排泵 外排底物有大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、-内酰胺类抗生素以及氯霉素、林可霉素、新生霉素等。四、通透性改变革兰氏阴性杆菌细胞壁肽聚糖层外面存在双层脂类外膜

13、，外膜上有孔蛋白大肠杆菌OmpF蛋白缺乏，-内酰胺类抗生素耐药；铜绿假单胞菌OmpD2孔蛋白缺失，对亚胺培南耐药；37The most common pathogens in our hospital1.E.coli2.P.aeruginosa3.Acinetobacter4.Staph.aureus5.Enterococcus faecalis我院肺部感染常见的致病菌1.1.P.aeruginosa 53P.aeruginosa 53例例 2.2.Acinetobacter 20Acinetobacter 20例例3.3.其他其他 2222例例非发酵菌感染例数逐非发酵菌感染例数逐年增加年增加

14、肠杆菌科细菌的耐药问题ESBLs、AmpC酶导致的耐药氟喹诺酮类药物的耐药问题2008年12家医院大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率产产ESBL(3621株株)非产非产ESBL(2891株株)产产ESBL(3621株株)非产非产ESBL(2891株株)异帕米星异帕米星11.14.9头孢吡肟头孢吡肟33.02.6庆大霉素庆大霉素61.841.1头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦6.21.1哌拉西林哌拉西林98.349.9头孢西丁头孢西丁12.68.5哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦5.82.4亚胺培南亚胺培南0.30.2头孢呋辛头孢呋辛98.616.4

15、美罗培南美罗培南0.30.2头孢噻肟头孢噻肟87.37.7环丙沙星环丙沙星72.042.1头孢他啶头孢他啶27.42.8复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑73.554.0产产ESBL株对株对内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高对庆大、哌拉西林、对庆大、哌拉西林、FQ耐药率均较高（耐药率均较高（60%）对碳青霉烯类耐药率低于对碳青霉烯类耐药率低于1%，其次头孢哌酮，其次头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦均他唑巴坦均10%2008年12家医院克雷伯菌属的耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率抗菌药物抗菌药物耐药率耐药率产产ESBL(1559

16、株株)非产非产ESBL(2036株株)产产ESBL(1559株株)非产非产ESBL(2036株株)异帕米星异帕米星26.77.2头孢吡肟头孢吡肟36.84.0庆大霉素庆大霉素59.515.9头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦14.34.5哌拉西林哌拉西林98.128.3头孢西丁头孢西丁22.013.6哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦24.68.2亚胺培南亚胺培南1.50.9头孢呋辛头孢呋辛96.017.7美罗培南美罗培南1.61.2头孢噻肟头孢噻肟80.48.3环丙沙星环丙沙星46.617.0头孢他啶头孢他啶51.38.1复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑67.224.9产产ESBL株对株对内酰胺类和

17、其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类的耐药率比内酰胺类和其他测试药的耐药率较非产酶株高，对碳青霉烯类的耐药率比2007年高。年高。ESBL(-)株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮株对碳青霉烯类耐药率低，其次为头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢菌素他唑巴坦、头孢菌素(第三、四代第三、四代)(均比均比2007年高年高)20082008年年1212家医院家医院14161416株肠杆菌属细菌耐药率株肠杆菌属细菌耐药率对碳青霉烯类耐药率低（2）对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的耐药率次之（20%）非发酵菌的多重耐药问题铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌

18、嗜麦芽窄食单胞菌我国铜绿假单胞菌的耐药性变化趋势陈民钧，王辉等，中国陈民钧，王辉等，中国NPRSNPRS资料资料铜绿假单胞菌的主要耐药机制膜通透性下降产-内酰胺酶AmpC酶ESBLs碳青霉烯酶主动泵出机制生物被膜形成单药治疗铜绿假单胞菌感染的风险治疗失败感染复发快速的继发性耐药 单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险系数头孢他啶（头孢吡肟）0.8哌拉西林（哌拉西林/他唑巴坦）5.2环丙沙星 9.2亚胺培南 4.4 Carmeli Y,et al.AAC,1999;43:1379单药与联合用药治疗铜绿假单胞菌菌血症的疗效比较Joseph P.Lynch III,CHEST,2001;119

19、:373S384SP=0.023P=0.023联合用药治疗铜绿假单胞菌感染联合用药在理论上的益处延缓继发耐药的出现具有协同抗菌作用常用的联合治疗方案碳青酶烯类+氨基甙类哌拉西林/他唑巴坦+氨基甙类头孢他啶+氨基甙类不动杆菌的主要耐药机制-内酰胺酶AmpC enzymesESBLsCarbapenemases IMP-1,2,4,5 OXA-23,24,25,26,27,40膜通透性下降主动外排机制不动杆菌感染的治疗传统的单药治疗碳青酶烯类Cefperazone/sulbactamAmpicillin/sulbactam联合用药治疗Cefperazone/sulbactam+Aminoglyco

20、sidesAmpicillin/sulbactam+Aminoglycosides后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field