非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂finerenone_米未.docx

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1、 现代药物与临糸 Drugs & Clinic 第 31 卷第 1 期 2016 年 1月 111 未 来药 物 非甾体类盐皮质激素受体括抗剂 finerenone 米未 马 鑫 金玉洁 2 1. 天津市胸科医院，天津 300051 2. 天津药物研究院，天津 300193 摘要 ：近年来糖尿病肾病引起慢性心衰的发病速度快速增长，目前还缺乏有效药物。 finerenone 是新一代口服非留体类盐 皮质激素受体拮抗剂，阻断醛留酮导致的盐皮质激素受体过度激活产生的有害影响，可用于严重肾功能损害的患者。多项临 床试验研究表明 finerenone 具有良好的安全性和有效性。主要从 finerenon

2、e 的药物概况、相关背景、合成路线、作用机制、 药理作用和临床研究等方面进行介绍。 关键词： finerenone;盐皮质激素受体拮抗剂；慢性心脏衰竭；糖尿病肾病 中图分类号： R972 文献标志码 ： A 文章编号 ： 1674 - 5515(2016)01 - 0111 -05 DOI: 10.7501/j .issn. 1674-5515.2016.01.026 A non steroid mineralcorticoid recept antagonist: finerenone MI Wei1. MA Xin1. JIN Yu-jie2 1. Tianjin Chest Hospit

3、al, Tianjin 300051, China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China Abstract: Recently, the disease developing speed of chronic heart failure induced by diabetic nephropathy is increasing rapidly, but now there is lack of effective drugs, finerenone is a new generation o

4、f oral non steroidal mineralcorticoid recept antagonist, and can block the harmfiil effects of the excessive activation of aldehydes and ketones, and can be used for patients with severe renal damage. Many clinical studies show that finerenone has a good safety and effectiveness. The drug situation,

5、 background, route of synthesis, mechanism and pharmacological action, and clinical trials researches of finerenone are reviewed in this paper. Key words: finerenone; mineralcorticoid recept antagonist; chronic heart failure; diabetic nephropathy 1 药物概况 通用名 ： finerenone 别名： BAY-94-8862 化学名： 4-(4-氰基

6、-2-甲氧苯基 )-5-乙氧基 -2,8- 二甲基 -1,4-二氢 -1,6-萘啶 -3-甲酰胺 英文名： 4-(4-cyano-2_methoxyphenyl)-5-ethoxy- 2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3 -formamide 图 1 finerenone 的结构式 Fig. 1 Structure of finerenone CAS： 1050477-31-0 分子式 ： C21H22N4O3 相对分子质量 ： 378.6 药理分类：非留体类盐皮质激素受体拮抗剂 适应症 ： 慢性心脏衰竭、慢性肾脏病 目前阶段 ： III期临

7、床 研究和开发公司：德国拜耳公司 结构见图 1 收稿日期： 2015-12-09 作者简介：米夫 （ 1983 ）， 男，主管药师，主要从事临床药学丨 :作 .Tel: (022)88185192 E-mail: 112 现代药物与临耒 Drugs & Clinic 第 31 卷第 1 期 2016 年 1 月 2 相关背景 finerenone 是新一代口服非留体类盐皮质激素 受体拮抗剂，由德国制药巨头拜耳公司开发，并研 究其治疗慢性心脏衰竭和糖尿病性肾病的疗效和 安全性1。： finerenone 能够阻断醛甾酮导致的盐皮 质激素受体过度激活产生的有害影响，盐皮质激素 受体的过度激活可在

8、心脏和肾脏中导致病理性改 变，这可通过有效的阻断加以预防。当前应用甾体 类药物已被证明能够有效降低伴有低射血分数的 心脏衰竭患者的心血管死亡率，但严重的副作用 (如高钾血症、肾功能不全、抗雄激素 /孕激素 ） 限 制了这类药物的使用。近年来，慢性心脏衰竭仍是 一种致命性疾病， 5 年生存率与晚期癌症类似。该 研究的领导者 Barfacker 博士指出 2:对于目前糖 尿 病 或 其 他 原 因 引 起 的 慢 性 肾 脏 病 患者， finerenone 是一个比螺内醋受体选择性更大、受体 亲和力比依普利酮更好的药物，可用于严重肾功能 损害的患者。 3 合成路线 finerenone 的合成方

9、法主要有两条路线：第 1 条路线 3是将 2-甲氧基 -4-氰基苯甲醛和乙酰乙酸乙 酯溶于二氯甲烷，回流 24 h 缩合得到化合物 1。化 合物 1 中加入 3-甲基 -4-氨基 -2-氧代吡陡，在异丙醇 中回流 36 h 环合得到化合物 2 。 化合物 2 在烷基三 氟甲基磺酸酯、硼氢化钠、 DMF、 溴乙烷存在下， 130 C 下反应约 lh， 得化合物 3 。 化合物 3 与三苯 基溴化磷、醋酸乙酯、氨水在 100 C 下反应约 10 h 合成 finerenone，合成路线见图 2。该路线由于步骤 较多，合成过程中生成杂质多，并且杂质难以从最 终产物中除去，这种副产物的生成影响了 fi

10、nerenone 的纯度和收率。 第 2 条合成路线 4是先将各个中间体制备好， 参照二氢吡陡环合方法，将 2-甲氧基 -4-氰基苯甲醛 和氨基丁烯酸甲酰胺、 3-甲基 -4,5-二氯 -6-乙氧基吡 陡采用一锅法制备 finerenone， 操作简单，收率高， 适合工业生产，合成路线见图 3。 图 2 finerenone 的合成路线一 Fig. 2 No. 1 synthesis route of finerenone 图 3 finerenone 合成路线二 Fig. 3 No. 2 synthesis route of finerenone 现代药物与临糸 Drugs & Clinic

11、 第 31 卷第 1 期 2016 年 1 月 113 4 作用机制和药理作用 4.1 作用机制 醛甾酮通过在远端肾单位的上皮细胞中促进钠 潴留和钾分泌，而在保持流体和电解质内环境稳定 方面起到关键作用，因此有助于保持细胞外体积恒 定和有助于调节血压。除此之外，醛留酮在心血管 系统的结构和功能上显示出直接效应，但是其所基 于的机制尚未得到充分解释。醛留酮是形成于肾上 腺皮质中的甾类激素，它的产生极大地取决于肾血 流量而被间接地调节。肾血流量的任何减少都导致 肾中的酶肾素释放入循环血液。这进而激活血管紧 张 素 II 的形成，一方面对动脉血管具有收缩作用， 但另一方面也剌激肾上腺皮质中醛留酮的形

12、成。因 此，肾作为血液循环中的血压传感器，也间接用作 体积传感器，且经肾素 -血管紧张素 -醛留酮体系 抵消体积的严重损失，这一方面是通过增加血液压 力（血管紧张素 II 效果），另一方面通过增加肾中钠 和水的再吸收来重新平衡血管系统的填充状态来实 现。该控制系统可能以各种方式发病。如肾血流量 的慢性减少导致过 a 的释放醛留酮，进而血容量的 膨胀和由此通过增多地供应血容量使心脏虚弱。另 外，过量的醛甾酮效果导致血液和细胞外液中钾浓 度 减少，在之前已经以其他方式受损的心肌中，如 果存在低于临界最小值水平可能诱发具有致命结果 的心律不齐。这很可能是患有心力衰竭的患者中经 常出现的心源性猝死的主

13、要起因之一 5。 由于其作用机制， finerenone 适用于预防处于 心源性猝死的增加风险中的心源性猝死，特别为患 有如下病症患者：原发性和继发性高血压、有或没 有充血性心力衰竭的高血压心脏病、抵抗疗法的高 血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定性和不 稳定性心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、扩张型心肌 病、先天的原发性心肌病。该化合物可以预防和 / 或治疗 浮肿形成，如肺水肿、肾原性水肿或心力衰 竭相关的浮肿。 4.2 药理作用 为研究 finerenone 治疗心衰的效果，分别在大 鼠、兔和狒狒中进行动物模型试验 6。清醒大鼠慢 性充血性心力衰竭模型，雄性 Wistar 大鼠 （ 体质量 2

14、80 300 g)，用 5%异氟烷在麻醉笼里麻醉，连接 到通气泵 （ 50 下 /min, 7 mL)， 并且通入 2%异氟烧， 体温通过加热垫维持在37 38 C。 给予 5 mg/kg finerenone,用药 8 周，在第 3 和第 4 根肋骨之间横 向地打开胸部，露出心脏，分离腹主动脉和左肾动 脉，应用超声心动图动态监测左室舒张末期 内径、 舒张末期室间隔厚度和左室后壁厚度。并制作病理 切片，经染色后置光镜下观察心肌组织形态和纤维 化程度，给药 8 周后，基本恢复造模前的症状。在 兔和沸沸模型中，分别给予 finerenone 5 mg/kg,结 果显示均对醛固酮增多症和心衰发展具有

15、显著的保 护作用。给药 10 周后， finerenone 呈剂量相关性地 降低血压、蛋白尿、心脏和肾脏质量，并且改善收 缩压和舒张压功能，呈剂量相关地抑制肥大和纤维 化。药动学研究发现，finerenone 在大鼠、狗、猴的 动物试验 中，表现出良好的生物利用度（ 35% 50%)。 盐皮质激素受体拮抗剂改善慢性心力衰竭的终 末器官损害，新的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂 finerenone 具有独特的药效和选择性。大鼠疾病模 型显示 finerenone均匀的分配到大鼠心、肾组织 7。 finerenone减少心肌肥厚，减少血楽脑钠肽前体蛋 白量。在大鼠慢性心力衰竭发展冠状动脉结扎后， f

16、inerenone 可以提供器官保护，降低电解质紊乱的 风险，具有独特的双重作用模式，能增加心脏输出， 并使血管扩张，在改善心脏泵功能时并不増加心率， 能有 效缓解症状。其也能使静脉、动脉和脑血管扩 张，降低前负荷和后负荷，改善冠状血流。 5 临床研究 5.1 I 期临床 选择健康受试者服用 finerenone， 发现盐皮质 激素受体拮抗剂体内吸收良好。一项随机开放性研 究中，60 例健康受试者分成 6 组，每日口服 finerenone 2.5、 5、 7.5、 10、 15、 25 mg/次，对其药 动学研究发现，每日服用 5、 10 mg/次组，血浆中 finerenone 的血药浓度

17、达到 5 20 ng/mL 就会产生 作用，口服生物利用度达到 40%左右，半衰期为 15 h， 平均在口服后 1 3 h 后血药浓度达到峰值。另一 项 40 名糖尿病引起充血性心力衰竭患者 （ 平均年 龄 56 岁）的研究中，服用 finerenone 10 mg/d， 血 楽中 finerenone 的含量达到1020 ng/mL, 口服生 物利用度达到 40% 50%，半衰期为 15 h， 平均在 口服后 3 h 血药浓度达到峰值 8，血流动力学应激 标志物是有效的，在所有的临床研究中都显示出良 好的耐受性，副作用是胃肠道反应，如恶心、呕吐 和腹泻。 5.2 II 期临床 这个多中心、随

18、机、双盲、平行、安慰剂对照 114 现代药物与临耒 Drugs & Clinic 第 31 卷第 1 期 2016 年 1 月 的 II 期临床研究题目为糖尿病肾病的盐皮质激素受 体拮抗剂的研究研究。参加试验的纳入标准为 ： 2 型糖尿病，蛋白尿彡 30 mg/g,血钾水平 4.8 mmol/L。 821例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组的患 者服用剂量为 10 mg/d 的 finerenone， 对照组服用相 对应量的安慰剂，疗程为 60 d， 764 例患者完成了 该试验。结果显示两组在不良事件上无显著差异。 主要有效性的测量终点为发病率，以及安全治疗后 48 h 内发生严重不良事件的

19、情况 9。由此可以看出， finerenone 是安全有效的口服抗慢性心力衰竭药物。 在 2015 年欧洲心脏病学会报告上 ， II 期临床研究显 示 finerenone 对 2 型糖尿病和 /或慢性肾脏疾病患者 的心衰有一定程度的改善。 在另一组 II 期临床研究中 1CI， 将 508例充血性 心力衰竭患者随机分为 2 个双盲剂量组 ， finerenone 10 mg/d， 螺内酉旨 40 mg/d 对照组，通过心电图 、 X 线检查、超声心动图等临床观察， finerenone 组有 效率为 92%，螺内酯组有效率为 88%，出现轻微的 恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应。哈佛大学的

20、Robert 教授评价近年来糖尿病肾病引起的心力衰竭 发病速度快速增长，目前还缺乏有效药物，如果有 一种新药能有效治疗，那将意义非凡。因此有必要 对 finerenone 进行一个长期研究以观察其对肾小球 滤过率和白蛋白尿的影响。 5.3 III 期临床 finerenone 是第 3 代盐皮质激素受体拮抗剂， 在临床前、 I 期、 II 期临床研究中已展 现出较好的疗 效和安全性。正在进行的 III 期临床研究是一项双盲、 对照、国际多中心的临床试验，主要是为了判定 finerenone 的安全性和有效性 11。试验以被诊断为 心脏衰竭、呼吸衰竭等疾病之一的患者为研究对象， 随机分成两组，其

21、中一组为 finerenone 10 mg/d， 另 一组是依普利酮40 mg/d， 两组均治疗 60 d， 这项 研究预计招收 3 600例受试者，来自 23 个国家，比 较口服 finerenone (1 次/d)和依普利酮 （ 1 次 /d) 在治疗心衰恶化、 2 型糖尿病和 /或慢性肾病患者时 的安全有效性。在 1 300 例心力衰竭并具有相关症 状的患者中评价了其疗效，finerenone 给药后一般在 20 30 min 起效。参与者的平均年龄为 64.2 岁， 78% 为男性。在基线时， 36.7%患者有很高的蛋白尿 300 mg/g)和 40%患者肾小球滤过率为 60 mL/

22、(min.l.73 m2)或更低 12。结果表明finerenone 给药后 尿白蛋白与肌酐比值的剂 S 相关性降低 。 finerenone 组个体次要终点较依普利酮组有所降低。结果表明 糖尿病肾病患者中，大多数接受血管紧张素转换酶 抑制剂或 血管紧张素受体诘抗剂的加入 ， finerenone 与安慰剂相比导致尿白蛋白与肌酐比值的改善，需 要进一步的试验来比较 finerenone 与其他活性药 物，且受体亲和力优于依普利酮，可以改善肾功能 标志物，与其他非留体激素受体拮抗剂相比， finerenone 出现高钾血症的概率低很多。结果显示， finerenone 安全有效，能改善患者的预后

23、，并能保 持良好的血流动力学作用。 6 安全性 将健康受试者分成 5 组，分别口服单剂量的 finerenone 2.5、 5、 10、 20、 40 mg/d， 结果没有受 试者退出或出现严重的不良事件，并且随着剂量的 增加，药时曲线下面积的增加不呈正比（剂量增加， 清除率下降）。研究表明， finerenone 具有很好的安 全性。对药物之间相互作用的临床研究中，将健康 的受试者分为两组，一组接受 finerenone 10 mg/d, 另一组服用依普利酮 40 mg/d,持续 28 d。 结果发 现， finerenone耐受性良好，没有严重不良事件的 报告，并且发现finerenone

24、 也没有产生相互作用 13。 临床研究发现finerenone 的主要不良反应是大剂量 服用时会出现恶心 、腹泻等消化道症状。 7 结语 近年来糖尿病肾病引起慢性心衰的发病速度快 速增长，目前还缺乏有效药物，药物的研究重点是 有一种新药能有效、更安全、更具针对性的治疗。 随机试验发现，糖尿病肾病患者在肾素 -血管紧张素 系统的阻断剂药物中加用 finerenone 后，可以改善 肾功能标志物，与其他非留体类激素受体拮抗剂相 比， finerenone 出现高钾血症的概率很低。而 finerenone 是一个比螺内酯的受体选择性更大、受 体亲和力比依普利酮更好的盐皮质激素受体拮抗 剂，这将成为全

25、球超过 3 千万患者的福音。当然， finerenone 仍处于研究阶段，真正对某种疾病的疗 效还需更多的循证医学依据。通过诸多的研究成果 及数据监测，相信现在的抗慢性心衰治疗水平将发 生重大变革。 参考文献 1 Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P, et al. Finerenone impedes aldosterone-dependent nuclear import of the mineralocorticoid receptor and prevents genomic recruitment of steroid receptor coactivat

26、or-1 J. J Biol Chem, 2015, 现代药物与临糸 Drugs & Clinic 第 31 卷第 1 期 2016 年 1 月 115 290(36): 21876-21889. 2 Barfacker L, Kuhl A, Hillisch A, et al. Discovery of BAY 94-8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralocorticoid receptor for the treatment of cardiorenal diseases J. ChemMedChem,202,l(). 1385-14

27、03. 3 Searls T, McLaughlin L W. Preparation of 4-aryl-1,4- dihydro-l,6-naphthyridine amides J.Tetrahedron, 1999, 55(6): 11985-11996. 4 Lars B, Peter K, Karl-heinz S, et al. Substituted 4-aryl-l,4-dihydro-l,6-naphthyridinamides and use thereof P. WO: 2008104306, 2008-09-04. 5 Pitt B, Anker S D, Bohm

28、M, et al. Rationale and design of MinerAl ocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study-Heart Failure (ARTS-HF): a randomized study of finerenone vs. eplerenone in patients who have worsening chronic heart failure with diabetes and/or chronic kidney disease J. Eur J Heart Fail, 2015, 17(3): 224-

29、232. 6 Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A, et al. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury J. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 64(1): 69-78. 7 Bramlage P, Swift S, Thoenes M, et al. Non-steroidal mineralocorticoid receptor ant

30、agonism for the treatment of cardiovascular and renal disease J. Eur J Heart Fail, 2015, doi: 10.1002/ejhf.444. 8 Ruilope L M, Agarwal R, Chan i C, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of ARTS-DN: a randomized study to assess the safety and efficacy of flnerenone in patients with t

31、ype 2 diabetes mellitus and a clinical diagnosis of diabetic nephropathy J. Am J Nephrol, 2014, 40(6): 572-581. 9 Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild

32、 or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial J. Eur Heart J, 2013, 34(31): 2453-2463. 10 Pitt B, Anker S D, Bohm M, et al. Rationale and design of MinerAlocorticoid Receptor antagonist Tolerability Study- Heart Failure (ARTS-HF): a randomized study of finerenone vs. eplereno

33、ne in patients who have worsening chronic heart failure with diabetes and/or chronic kidney disease J. Eur J Heart Fail 2014, 16(2): 224-232. 11 Pitt B, Filippatos G, Gheorghiade M, et al. Rationale and design of ARTS: a randomized, double-blind study of BAY 94-8862 in patients with chronic heart fa

34、ilure and mild or moderate chronic kidney disease J. Eur J Heart Fail, 2012, 14(6): 668-675. 12 Bakris G L, Agarwal R, Chan J C, et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial J. JAMA, 2015, 314(9): 884-894. 13 Bauersachs J. The ARTS of third-generation mineralocorticoid receptor antagonists: achieving cardiovascular benefit with minimized renal side effects? J. Eur Heart J, 2013, 34(31): 2426-2428.