第二十一钙拮抗剂和抗心律失常药.ppt

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1、第二十一钙拮抗剂和抗心律失常药 概述第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药第二十二章 抗心律失常药第二十三章 肾素血管紧张素系统药理第二十四章 利尿药及脱水药第二十五章 抗高血压药第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物第二十七章 抗心绞痛药第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药心脏是血液循环的动力器官；动脉将心脏输出的血液运送到全身器官；毛细血管是位于动脉与静脉之间的微小血管，是进行物质交换的场所。静脉则把全身各器官的血液带回到心脏；心血管系统心血管系统第二十一章第二十一章 离子通道概论及离子通道概论及钙通道阻滞药钙通道阻滞药第一节：第一节：离子通道的概述离子通道的概述第二节：作用于离子通道的药

2、物第二节：作用于离子通道的药物第三节：第三节：钙离子通道阻滞剂钙离子通道阻滞剂第一节：第一节：离子通道的概述离子通道的概述离子通道的分类：离子通道的分类：离子选择性离子选择性门控特性：门控特性：电压门控：电压门控：与膜电位有关配体门控：配体门控：递质或受体机械门控：机械门控：膜表面应力变化离子通道的特性离子通道的特性钠离子通道：维持细胞的兴奋性和传导，引起钠离子通道：维持细胞的兴奋性和传导，引起0期去极化期去极化钾离子通道：与复极化有关钾离子通道：与复极化有关钙离子通道：钙离子通道：2相平台期形成的主要离子流相平台期形成的主要离子流 10min：特性，分布，阻滞药物：特性，分布，阻滞药物氯离子

3、通道：抑制动作电位的产生氯离子通道：抑制动作电位的产生细胞膜两侧存在离子浓度差，细胞膜内细胞膜两侧存在离子浓度差，细胞膜内K+浓度高于细胞膜外，而细胞外浓度高于细胞膜外，而细胞外Na+、Ca2+、Cl-高于细胞内。高于细胞内。细胞膜在不同状态下对不同离子的通透性不同，例如，安静时主要允许细胞膜在不同状态下对不同离子的通透性不同，例如，安静时主要允许K+通透，而去极化到阈电位水平时又主要允许通透，而去极化到阈电位水平时又主要允许Na+通透。通透。可兴奋组织或细胞受阈刺激或阈上刺激可兴奋组织或细胞受阈刺激或阈上刺激离子通道的生理功能u决定细胞的兴奋性，不应性和传导性u介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌

4、偶联u调节血管平滑肌的舒缩活动u参与细胞跨膜信号转导过程u维持细胞正常形态和功能完整性第二节：作用于离子通道的药物第二节：作用于离子通道的药物Na+通道的药物通道的药物：I抗心律失常药，局部麻醉药，抗癫痫药K+通道的药物通道的药物：阻滞剂（Cs和Ba；TEA，4-AP；多种毒素），开放剂（Cromakalin）第三节：钙通道和钙通道阻滞药的分类Classification of Calcium Channels and CCBs钙通道分类分为受体操纵钙通道和电压激活钙通道。受体操纵钙通道（肌质网、内质网膜）电压激活钙通道L（long-lasting）-typeT（transient）-type

5、N（neuronal）-typeP（purkinje）/Q-typeR（resistant）-typeL-型钙通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要钙通道。钙通道阻滞药 Calcium Channel Blockers，CCBsCCB是指选择性地作用在电压依赖性钙通道上，抑制Ca2经其进入细胞内的药物。目前已有的CCB均选择性作用于L-型钙通道。二、Ca 2+拮抗药的作用机制 钙通道：呈三种状态静息态、开放态、失活态 电压依赖性 电压门控性Ca 2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响 频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效CCB

6、s分类分类类类 别别组织选择性组织选择性第一代第一代第二代第二代第三代第三代吡啶类吡啶类动脉动脉心脏心脏Nifedipine(硝苯地平硝苯地平)尼卡地平尼卡地平贝尼地平贝尼地平 依拉地平依拉地平尼莫地平尼莫地平 尼伐地平尼伐地平尼索地平尼索地平 尼群地平尼群地平氨氯地平氨氯地平拉西地平拉西地平马尼地平马尼地平苯烷基胺类苯烷基胺类 动脉动脉心脏心脏 Verapamil加洛帕米加洛帕米苯硫氮卓类苯硫氮卓类 动脉心脏动脉心脏 DiltiazemI.选择性阻滞选择性阻滞L-型钙通道：型钙通道：II.II.非非选择选择性性CCBCCB苯基哌嗪类：阻断Ca2、Na 通道氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚类：阻断Ca2

7、、Na、K通道苄普地尔钙通道阻滞药按应用时间先后分为三代：第一代：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米在抗心律失常、抗高血压、防治心绞痛方面得到广泛应用，但稳定性差，半衰期较短；第二代：具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点，代表药物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等；第三代：除了具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点，代表药物有普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。18与第一代相比，第二代作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，对房室传导影响小，负性肌力、负性传导作用轻。第三代又优于前两代，作用时间明显长。注意：即使同类化学结构的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Ni

8、fedipine对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑血管敏感。CCBs的药理作用和临床应用Pharmacology and Clinical Applications of CCBsCCBs的药理作用（1）对平滑肌的舒张作用血管平滑肌三种CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶类最强：扩张小动脉降低后负荷硝苯地平：外周血管尼莫地平：脑血管其他平滑肌（支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌等）CCBs的药理作用（2）对心脏的负性作用负性肌力作用（兴奋-收缩脱耦联）VerapamilDiltiazemNifedipine负性频率和负性传导作用治疗室上性心动过速的理论基础Verapamil和Diltiazem的负性频率和

9、负性传导作用最强CCBs的药理作用（3）抗动脉粥样硬化作用减轻钙超载所致的动脉壁损害抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成抑制脂质过氧化,保护内皮细胞降低细胞内胆固醇水平CCBs的药理作用（4）其他作用：血液系统增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度抑制血小板的激活反应肾脏排钠利尿选择选择性性CCB的心血管效的心血管效应应比比较较 效应 Nifedipine Verapamil Diltiazem外周扩血管作用 反射交感N兴奋 负性肌力作用 负性传导作用 0 房室传导减慢 0 延长房室结ERP 0 体内过程口服易吸收。受肝代谢影响，生物利用度都 较 低：氨 氯 地 平 Nifedipine Dilti

10、azem Verapamil及其它第2代二氢吡啶类大多经肝代谢；有肝功能障碍的病人减量缓释制剂和第2代吡啶类药物t1/2较长，药效可保持24小时，每日1次给药即可三种CCBs的药物代谢动力学参数VerapamilNifedipineDiltiazem口服吸收率（口服吸收率（%）909090生物利用度（生物利用度（%）1020607020起效时间（起效时间（min）iv 1舌下舌下3舌下舌下3口服（口服（min）302030达峰效时间（达峰效时间（min）iv 5舌下舌下20口服（口服（h）35120.5治疗血药浓度（治疗血药浓度（ng/ml）303002510050200蛋白结合率（蛋白结合率

11、（%）909085消除消除t1/2（h）855代谢部位及产物代谢部位及产物肝，有活性代肝，有活性代谢物谢物肝，无效代谢肝，无效代谢物物肝，有活性代肝，有活性代谢物谢物首关消除效应（首关消除效应（%）85203090分布容积（分布容积（L/kg）6.11.35.3消化道排泄（消化道排泄（%）151060肾肾709030CCBs的临床应用抗高血压兼有冠心病患者首选Nifedipine兼有脑血管病者首选尼莫地平伴有快速心律失常者首选Verapamil抗心绞痛Nifedipine主治变异型心绞痛Verapamil、Diltiazem 用于不稳定型心绞痛Verapamil、Diltiazem和Nifed

12、ipine部分缓解稳定型心绞痛CCBs的临床应用抗心律失常抗心律失常阵发阵发性室上性心性室上性心动过动过速首速首选选VerapamilVerapamil强强心苷中毒所致心律失常心苷中毒所致心律失常VerapamilVerapamil也有效也有效硝苯地平无效硝苯地平无效脑动脑动脉脉痉挛痉挛和和脑脑卒中（尼莫地平）卒中（尼莫地平）外周血管外周血管痉挛痉挛性疾患（性疾患（NifedipineNifedipine、氟桂利、氟桂利嗪嗪等）等）肥厚性心肌病肥厚性心肌病其它：支气管哮喘、偏其它：支气管哮喘、偏头头痛、慢阻肺、青光眼、子痛、慢阻肺、青光眼、子痫痫、充、充血性心力衰竭等血性心力衰竭等CCBs的治

13、疗应用比较表疾病疾病VerapamilNifedipine Diltiazem心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 变异型变异型 不稳定型不稳定型心律失常心律失常 阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速-心房颤动、扑动心房颤动、扑动-高血压高血压肥厚性心肌病肥厚性心肌病-雷诺病雷诺病脑血管痉挛（出血后）脑血管痉挛（出血后）-注：很常用，常用，可用，注：很常用，常用，可用，-不用不用不良反应一般不良反应颜面潮红、头痛、头晕，恶心、便秘等。严重的不良反应低血压、心动过缓、A-V传导阻滞；Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制；Nifedipine致心绞痛、钠潴留禁忌证严重心衰房室传导阻滞低血

14、压病窦综合征主动脉狭窄等常用的CCBs代表药：代表药：VerapamilNifedipineDiltiazemNifedipine又名心痛定（Adalat）作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的钙通道，频率依赖性较弱对心脏影响小，对血管舒张作用强能舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉敏感抗高血压时，多无水钠潴留和浮肿等不良反应主要用于心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疗氨氯地平 Amlodipine长效二氢吡啶类类钙拮抗药抑制钙诱导的主动脉收缩作用是Nifedipine的2倍。与受体结合和解离速度较慢（迟、长）。对血管平滑肌的选择性大于Nifedipine 在心肌缺血者可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低

15、耗氧适用于轻、中度高血压病的治疗，降压作用更为持续稳定，现作为高血压病治疗的二线药物。也可用于慢性稳定型心绞痛的治疗尼莫地平 Nimodipine容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。选择性扩张脑血管，增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可对抗脑血管痉挛。有抗抑郁和改善学习、记忆功能。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋和各型痴呆症。Verapamil又名异搏定（Isoptin）作用于钙通道膜内侧，抑制开放状态钙通道阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性阵发性室上性心动过速时首选禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人Diltiazem心脏作用类似Verapamil，适用于阵发性

16、室上性心动过速血管作用类似Nifedipine，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗禁忌症同Verapamil第22章 抗心律失常药Antiarryhythmic Agents窦房结窦房结房室结房室结浦肯野纤维浦肯野纤维心脏内兴奋的的传导心脏内兴奋的的传导第一节电生理基础第一节电生理基础 细胞外细胞外细胞内细胞内K+41动作电位当心肌细胞受到刺激而兴奋，膜电位升高，到达阈电位时，产生除极和复极，称为动作电位（AP）；动作电位的时间过程，称为动作电位时程（APD）。42动作电位的5个时相0相：细胞兴奋时，Na通道（Ca2+通道）开放，Na（Ca2+）大量内流，引起除极。膜电位负

17、正。1相：快速复极初期，由于K外流、Cl内流，膜电位迅速下降。2相：缓慢复极期，平台期，K缓慢外流和Ca2+缓慢内流所致。3相：快速复极末期，由K快速外流引起。4相：复极完毕。43动作电位4相工作细胞：静息，由于Na，K+-ATP酶的作用，恢复静息电位的离子分布；等待接受新的刺激。自律细胞：自动地缓慢除极，达到阈电位时再次产生动作电位。缓慢除极与Na（快反应自律细胞）或Ca2（慢反应自律细胞）缓慢内流有关。44 心肌细胞动作电位静息电位（或静息电位（或最大舒张电位最大舒张电位）12340-900ERP刺激阈值刺激阈值膜电位膜电位（mV)45心肌细胞的电生理特性兴奋性：刺激阈值；有效不应期（ER

18、P），相对不应期（RRP)，超常期（SNP）。自律性：4相自动除极速度快，自律性高；最大舒张电位和阈电位的距离近，自律性高。传导性：静息电位（或最大舒张电位）与兴奋阈电位的差距大，0相除极速度快，振幅大，传导速度快。46膜反应性Membrane responsiveness是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应能力,代表钠通道的活性是决定传导速度的重要因素，可通过药物增高或降低膜反应性，从而影响传导速度1.心律失常的生理学基础心脏正常的泵血功能有赖于心脏节律性收缩、舒张（正常心律）心脏舒缩活动节律及频率异常即为心律失常（Cardiac arrhythmias）常用药物治疗和非药物治

19、疗-起搏器、电复律、心导管和手术心律失常心律失常发发生机制生机制（1）冲动形成障碍诱因：交感神经兴奋、低血钾、心肌缺血缺氧、心肌代谢障碍等表现：窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，导致冲动形成的异常，出现心律失常正常自律机制改变 参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发生改变而引起的自律性变化。常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等异常自律机制形成 非自律心肌细胞静息电位降低到-60mV以下时，亦能出现自律性。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常触发活动（triggered activity）在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴

20、奋后除极 After-depolarizations迟后除极 早后除极迟后除极 出现在完全复极后舒张早期。可能由于细胞内Ca2超负荷，而诱发短暂Na内流所致早后除极 是心肌尚未完全复极时出现的去极，主要由于Ca2内流所致CCB可阻断慢钙通道，抑制Ca2内流，消除心律失常。利多卡因能促进3期K外流，加速复极过程，可防止发生早后除极早后除极与触发活动（2）冲）冲动传导动传导障碍障碍心肌冲动传导障碍可引起部分或完全传导阻滞，并可引起折返激动（re-entry）折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动的原因折返激动的形成原因：心肌病变部位发生单向传导阻滞、有效不应期的缩短和心肌组织存在环形通路第二节

21、抗心律失常药的 基本作用机制和分类一、抗心律失常药的基本作用机制1、降低自律性2、减少后除极3、延长有效不应期55心律失常的分类及常用药物心律失常分类心律失常分类常用药物常用药物缓慢型心律失常缓慢型心律失常窦性心动过缓窦性心动过缓阿托品阿托品异丙肾上腺素异丙肾上腺素房室传导阻滞房室传导阻滞快速型心律失常快速型心律失常房性房性房性早搏房性早搏奎尼丁奎尼丁普鲁卡因胺普鲁卡因胺利多卡因利多卡因普罗帕酮普罗帕酮普奈洛尔普奈洛尔胺碘酮胺碘酮索他洛尔索他洛尔腺苷腺苷房性心动过速房性心动过速心房颤动、扑动心房颤动、扑动室性室性室性早搏室性早搏室性心动过速室性心动过速心室颤动心室颤动二、抗心律失常药的分类类钠

22、通道阻滞药A类：适度阻滞，奎尼丁、普鲁卡因胺B类：轻度阻滞，利多卡因，苯妥英钠C类：重度阻滞，普罗帕酮类：受体阻断药，普萘洛尔类：延长APD药，胺碘酮类：钙通道阻滞药，维拉帕米，地尔硫卓其他类：腺苷57奎尼丁【药理作用及临床应用】【不良反应】多且严重l茜草科植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的茜草科植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的钠通道阻断药，是一钠通道阻断药，是一广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药。l适度阻滞心肌细胞膜钠通道适度阻滞心肌细胞膜钠通道，使动作电位，使动作电位0 0相上升速相上升速率、动作电位振幅降低，减慢传导速度，延长率、动作电位振幅降低，减慢传导速度，延长ERPER

23、P及及APDAPD，降低浦肯野纤维自律性。，降低浦肯野纤维自律性。l用于急、慢性室上性和室性心律失常，治疗心房扑动、用于急、慢性室上性和室性心律失常，治疗心房扑动、心房纤颤。心房纤颤。58利多卡因【药理作用及临床应用】【体内过程】口服因首关消除明显而无效【不良反应】可逆而短暂，主要有神经系统症状。静脉滴注过快，可出现思睡、头痛、视力模糊、感觉异常、肌肉抽搐、癫痫状态、呼吸停止。对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，对静息态的对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，对静息态的钠通道没有作用，对极化组织作用强。钠通道没有作用，对极化组织作用强。n降低自律性降低自律性:轻度抑制轻度抑制NaNa+内流，

24、促进内流，促进K K+外流，降低外流，降低4 4期期舒张去极速度，从而降低自律性。舒张去极速度，从而降低自律性。n缩短浦氏纤维、心室肌的缩短浦氏纤维、心室肌的APDAPD和和ERPERP，但，但相对延长相对延长ERPERP,使复极快而完全。使复极快而完全。主要用于治疗室性心律失常主要用于治疗室性心律失常，是防治心肌梗塞室性心律，是防治心肌梗塞室性心律失常的首选药物。失常的首选药物。59普罗帕酮（心律平）【药理作用及临床应用】【不良反应】引起低血压、心功能不全，恶心、呕吐、胆汁淤滞型黄疸。尚可引起粒细胞减少和红斑狼疮样综合症。明显阻滞钠通道，抑制明显阻滞钠通道，抑制NaNa+内流，减慢心房肌、内

25、流，减慢心房肌、心室肌、浦氏纤维的心室肌、浦氏纤维的0 0期最大上升速度和兴奋的期最大上升速度和兴奋的传导。传导。广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药。60普萘洛尔（心得安）【药理作用及临床应用】【不良反应】见第十一章肾上腺素受体阻断药。肾上腺素受体拮抗药，肾上腺素受体拮抗药，主要阻断主要阻断 受体而对心受体而对心脏发生影响脏发生影响，在高浓度的时候还有膜稳定作用。，在高浓度的时候还有膜稳定作用。降低自律性，在运动及情绪激动时作用明显；降低自律性，在运动及情绪激动时作用明显；减慢传导，延长减慢传导，延长ERP。适于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常适于治疗与交感神经兴奋有关的各种心律失常（主要用

26、于（主要用于室上性心律失常室上性心律失常）。）。61胺碘酮【药理作用及临床应用】【不良反应】较多，与剂量大小及用药时间长短有关。选择性延长心肌细胞的选择性延长心肌细胞的APDAPD和和ERPERP;降低窦房结降低窦房结和浦氏纤维的自律性和传导性。和浦氏纤维的自律性和传导性。为广谱抗心律失常药。为广谱抗心律失常药。62维拉帕米（异搏定）【药理作用及临床应用】阻断心肌慢钙通道，抑制阻断心肌慢钙通道，抑制CaCa2+2+内流内流：降低自律性降低自律性减慢窦房结、房室结传导性减慢窦房结、房室结传导性延长延长APDAPD与与ERPERP。为阵发性室上性心动过速首选药。为阵发性室上性心动过速首选药。63复习题抗心律失常药的分类及代表药。奎尼丁，利多卡因，普罗帕酮，普萘洛尔，维拉帕米和胺碘酮的药理作用和临床应用。谢谢！