第二十二章调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt

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1、第二十二章调血脂药与抗动脉粥样硬化药讲讲 授授 目目 录录概述概述第一节第一节 调血脂药调血脂药第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂第三节第三节 多烯脂肪酸多烯脂肪酸第四节第四节 粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类复习题复习题2 2动脉粥样硬化是西方发达国家的主要动脉粥样硬化是西方发达国家的主要死亡原因。随着我国人民生活水平提高和死亡原因。随着我国人民生活水平提高和饮食习惯改变，该病也成为我国主要死亡饮食习惯改变，该病也成为我国主要死亡原因。动脉粥样硬化始发儿童时期而持续原因。动脉粥样硬化始发儿童时期而持续进展，通常在中年或者中老年出现症状。进展，通常在中年或者中老年出现症状。概概 述述3 3概概 述述脂

2、蛋白系统脂蛋白系统血脂即血浆中所含的脂类。血脂即血浆中所含的脂类。脂蛋白脂蛋白乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白极低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL)4 4 血浆中所含的脂类血浆中所含的脂类胆固醇（胆固醇（Ch）胆固醇酯胆固醇酯（CE）三酰甘油三酰甘油（TG）磷脂（磷脂（PL）载脂蛋白（载脂蛋白（apo）脂蛋白系统（脂蛋白系统（LPs）血浆血浆总胆固醇总胆固醇TC概概 述述5 5脂蛋白（脂蛋白（lipoprotein,LP）概概 述述血脂血脂（CH）（PL）溶于血浆运输溶于血浆运输（胆固醇酯（胆固

3、醇酯（CE)6 6极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）浓度正常浓度浓度正常浓度高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）浓度）浓度正常正常血血脂脂代代谢谢紊紊乱乱概概 述述7 7概概 述述8第一节第一节 调血脂药调血脂药一一 降低降低TC和和LDL的药物的药物（一）他汀类（一）他汀类 羟甲基戊二酸甲酰辅酶羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂）还原酶抑制剂 洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin）lo

4、vastatin的甲基化衍生物的甲基化衍生物 普伐他汀（普伐他汀（pravastatin）美伐他汀的活性代谢产物）美伐他汀的活性代谢产物 氟伐他汀（氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（阿伐他汀（atorvastatin）9 9一一 降低降低TC和和LDL的药物的药物 HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶还原酶是合成胆固醇的限速酶；他汀类化学结构中开环羟基酸部分与他汀类化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结构十分类似；的化学结构十分类似；因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制地抑制HMG-CoA还原酶；抑制肝细胞合成胆固还原酶；抑

5、制肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。醇，使胆固醇含量减少。第一节第一节 调血脂药调血脂药1010【药理作用【药理作用】一）他汀类一）他汀类1 调血脂作用调血脂作用及作用机制及作用机制2 非调血脂非调血脂作用作用他汀类有明显的调血脂作用他汀类有明显的调血脂作用对对LDLC的降低作用最强，的降低作用最强，TC次之次之降降TG作用很弱作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显周出现明显疗效，疗效，46周达高峰周达高峰HDLC略有升高。略有升高。1 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性质的反应性 2 抑制血管平滑

6、肌细胞（抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，）的增殖和迁移，促进促进VSMCs凋亡凋亡 3 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小脉粥样硬化斑块稳定和缩小 4 降低血浆降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应的炎性反应 5 抑制单核细胞抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能巨噬细胞的黏附和分泌功能 6 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等抑制血小板聚集和提高纤溶活性等第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物1111第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和

7、和LDL的药物的药物1212【临床应用【临床应用】1 主要用于杂合子家族性和非家族性主要用于杂合子家族性和非家族性 a、b和和型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症 3 也可用于也可用于 型糖尿病和肾病综合征引起型糖尿病和肾病综合征引起的高的高Ch血症血症 2 对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂对于病情较严重者可与胆汁酸结合树脂合用。合用。一）他汀类一）他汀类第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物1313【不良反应及【不良反应及注意事项】注意事项】1）较少而轻，大剂量应用时患者偶可）较少而轻，大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、

8、头痛等暂时性反应。等暂时性反应。2）转氨酶升高、肌酸磷酸激酶）转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高。升高。3）偶有横纹肌溶解症，与苯氧酸类如偶有横纹肌溶解症，与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重，应引起重视用可加重，应引起重视4）孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持）孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持续升高）者禁用续升高）者禁用一）他汀类一）他汀类第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物1414二）二）胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺，考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，考来替泊（

9、降胆宁，colestipol）此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使，使血浆血浆TC和和LDL-C水平降低。水平降低。其强度与剂量有关，其强度与剂量有关，apo B也相应降低，但也相应降低，但 HDL几无几无改变。改变。对对TG和和VLDL的影响较小。的影响较小。第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物1515CH 吸收吸收肝肝CHCH 转化成胆汁酸转化成胆汁酸【作用机制】【作用机制】CH7-羟化酶羟化酶肝肝.胆汁酸胆汁酸

10、肠道肠道胆汁酸重吸收胆汁酸重吸收考来烯胺考来烯胺胆汁酸胆汁酸肠道肠道络合物络合物排出体外排出体外7-羟化酶活性羟化酶活性肠胆汁酸肠胆汁酸重吸收重吸收第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂16肝CH与与HMGCoA还原酶抑还原酶抑制剂合用制剂合用，降脂作用增强降脂作用增强肝细胞表面肝细胞表面LDL受体受体LDL 向肝中转移向肝中转移LDL清除清除LDL-C、TCHMGCoA还原酶活性还原酶活性肝合成肝合成CH第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂17【临床应用】【临床应用】适用于适

11、用于 a及及 b及家族性杂合子高脂蛋及家族性杂合子高脂蛋白血症白血症 对纯合子家族性高对纯合子家族性高 Ch血症无效血症无效 对对 b型高脂蛋白血症者，应与降型高脂蛋白血症者，应与降 TG和和 VLDL的药物配合应用。的药物配合应用。二）二）胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂1818【不良反应】【不良反应】n少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和食欲减退等，一般在两周后可消失，若食欲减退等，一般在两周后可消失，若便秘过久，应停药。便秘过久，应停药。n偶可出现短时的转氨酶升高、

12、高氯酸血偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等症或脂肪痢等n可干扰脂溶性维生素吸收。可干扰脂溶性维生素吸收。二）二）胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低TC和和LDL的药物的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂1919三）三）酰基辅酶酰基辅酶A胆固醇酰基转胆固醇酰基转移酶抑制药移酶抑制药甲亚油酰胺（甲亚油酰胺（melinamide）抑制酰基辅酶抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶（胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase,ACAT)阻滞细胞内胆固醇向胆阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化，减少外源性胆固

13、醇的吸收，阻滞胆固醇在固醇酯的转化，减少外源性胆固醇的吸收，阻滞胆固醇在肝形成肝形成VLDL，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫，并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆细胞的形成，有利于胆固醇的逆化转运，使血浆及组织胆固醇降低。适用于固醇降低。适用于型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。第一节第一节 调血脂药调血脂药2020二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物(一一)贝特类贝特类【药理作用】【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。n能降低血浆能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高能升高H

14、DLC。n但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺贝特和苯扎贝特较强贝特和苯扎贝特较强n非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。第一节第一节 调血脂药调血脂药2121（一）贝特类（一）贝特类【作用机制】【作用机制】第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物 1）抑制乙酰辅酶）抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成组织进入肝合成TG及及VLDL2）增强增强LPL活化，加速活化

15、，加速CM和和VLDL的分解代谢的分解代谢3）增加增加HDL的合成，减慢的合成，减慢HDL的清除，促进胆的清除，促进胆固醇逆化转运固醇逆化转运4）促进促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能颗粒的清除。研究发现非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增过氧化物酶体增殖激活受体殖激活受体（peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR-），调节），调节LPL、apoC、apoAI等基因的表达，降低等基因的表达，降低apo C转录、增加转录、增加LPL和和apoAI的生成。的生成。2222一）贝特类一）贝特类

16、【临床应用】【临床应用】用于原发性高用于原发性高 TG血症血症 对对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效较好的疗效 亦可用于亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血症型糖尿病的高脂蛋白血症第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2323一）贝特类一）贝特类【不良反应】【不良反应】主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次主要为消化道反应，如食欲不振、恶心、腹胀等其次为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。为乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿等。偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药后可恢复。患偶有肌痛、尿素氮加、转氨酶升高，停药

17、后可恢复。患肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服肝胆疾病、孕妇、儿童及肾功不全者禁用。贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发抗凝药的抗凝活性。与他汀类药合应用，可能增加肌病的发生。生。第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2424二）烟酸（二）烟酸（nicotinic acid）【药理作用】【药理作用】降低血浆降低血浆TG和和VLDL，降低，降低LP（a）【作用机制】【作用机制】烟酸降低细胞烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出不易分解出

18、FFA,肝肝合成合成TG的原料不足的原料不足，减少，减少VLDL的合成和释放，使的合成和释放，使LDL来源减少。烟酸还抑制来源减少。烟酸还抑制TXA2的的 生成，增加生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集的生成，发挥抑制血小板聚集 和扩张血管的作和扩张血管的作用。用。第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2525二）烟酸（二）烟酸（nicotinic acid）【药理作用】【药理作用】n烟酸为维生素烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化预防实验性动脉粥样硬化，并证明其

19、抗动脉粥样硬化作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；作用与在体内转化烟酚胺的作用无关；n烟酸降低血浆烟酸降低血浆TG和和VLDL，服后，服后14h生效。生效。n降低降低LDL作用慢而弱，用药作用慢而弱，用药57日生效，日生效，35周达周达Emaxn与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强，n升高血浆升高血浆 HDLn最近认为烟酸是少有的降低最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物的药物第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2626二）烟酸（二）烟酸（nicotinic acid）【临床应用】【临床应用】广谱调血脂药，对广谱调血脂药，对bb

20、和和型最型最 好。适用于混合型高脂血症、高好。适用于混合型高脂血症、高TGTG血症、低血症、低HDL HDL 血症及高血症及高LPLP（a a）血症。）血症。【不良反应及注意事项】【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺皮肤潮红及瘙痒，刺 激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功 异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖 尿病及肝功异常者禁用。尿病及肝功异常者禁用。第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2727阿西莫司（阿西莫司（acipimox）作用类似烟酸，可使血浆作用类似

21、烟酸，可使血浆TGTG明显降低，明显降低，HDLHDL升高除用于升高除用于bb、和和型高脂血症外，也适型高脂血症外，也适用高用高LPLP（a a）血症及）血症及2 2型糖尿病伴有高脂血症患型糖尿病伴有高脂血症患者。者。第一节第一节 调血脂药调血脂药 二、降低二、降低TG及及VLDL的药物的药物2828三、降低三、降低Lp（a）的药物）的药物 脂蛋白（脂蛋白（a）（）（Lp（a）是血浆中一种特殊是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共有很大的共同性。同性。流行病学调查证明，血浆流行病学调查证明，血浆 LP（a）升高是动）升高是动脉粥样硬化的独立危险

22、因素，也是脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭后再狭窄的危险因素。窄的危险因素。降低血浆降低血浆 LP（a）水平，已经成为防治）水平，已经成为防治AS研究的热点。研究的热点。第一节第一节 调血脂药调血脂药2929第一节第一节 调血脂药调血脂药 降低降低 Lp（a）的药物）的药物30第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂 氧自由基（氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化的发）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用。生和发展中发挥重要作用。1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响动影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程

23、，脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，2）LP（a）和）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作也可被氧化增强致动脉粥样硬化作用；用；3）具抗动脉粥样硬化效应的）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。动脉粥样硬化发生和发展的重要措施。3131第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂3232第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂普罗布考（丙丁酚，普罗布考（丙丁酚，probucol）【药理作用】【药理作用】为疏水性抗氧化剂，抗

24、氧化作用强（为维生素为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强（为维生素E E的的5-65-6倍），进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考倍），进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。能抑制能抑制 HMGHMG COACOA还原酶，使还原酶，使ChCh合成减少合成减少 并能增加并能增加 LDLLDL的清除，血浆的清除，血浆 LDLLDLC C水平降低水平降低，HDL-CHDL-C降低降低30%30%，.对对VLDLVLDL、TGTG影

25、响较少影响较少 提高提高 HDLHDL数量和活性，增加数量和活性，增加 HDLHDL的转运效率，使的转运效率，使ChCh逆逆转运清除加快。转运清除加快。第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂3333第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂【作用机制】【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。血脂作用的综合结果。1抗氧化作用抗氧化作用2调血脂作用调血脂作用3对动脉粥样硬化病变的影响对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】【临床应用】用于各型高用于各型高 Ch血症血症 对继发于肾病综合征或糖尿病的对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有型

26、脂蛋白血症也有效。效。有报道普罗布考可预防有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。后的再狭窄。抑制 OXLDL的生成及其引起的一系列病变过程可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛,改善缺血性心电图第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂3434第三节第三节 多烯脂肪酸多烯脂肪酸 多烯脂肪酸类（多烯脂肪酸类（Polyenoic fatty acids）又称多不饱和脂肪酸类（）又称多不饱和脂肪酸类（PUFAs）。）。3535第三节第三节 多烯脂肪酸多烯脂肪酸n3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）二十二碳六烯酸（

27、二十二碳六烯酸（docosahe。enolc acid,DHA）1调血脂作用调血脂作用n降低降低 TG及及 VLDL TG的作用较强，的作用较强，n升高升高 HDL C，明显升高，明显升高 HDL2，apo Aapo A 比值明显加大。比值明显加大。n DHA能降低能降低 TC和和LDLC，而，而 EPA作用弱作用弱3636n3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸2非调血脂作用非调血脂作用 n抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用用n抑制抑制VSMCS的增殖和迁移的增殖和迁移n增加红细胞的可塑性，改善微循环增加红细胞的可塑性，改善微循环n对动脉粥样硬化早期的白细胞一

28、内皮细胞炎对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用。用。第三节第三节 多烯脂肪酸多烯脂肪酸3737n3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸【临床应用】【临床应用】适用于高适用于高 TG性高脂血症。对心肌梗死患者性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善的预后有明显改善 亦可用于糖尿病并发高脂血症等。亦可用于糖尿病并发高脂血症等。第三节第三节 多烯脂肪酸多烯脂肪酸3838 第四节第四节 粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类 肝素、低分子量肝素肝素、低分子量肝素 天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤天然类肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、素、硫酸软骨素、冠心舒）硫酸软骨素、冠心舒）3939 第四节第四节 粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类【作用】【作用】1 1调血脂。调血脂。2 2保护动脉内皮。保护动脉内皮。3 3WBCWBC黏附及迁移。黏附及迁移。4 4VSMCsVSMCs增殖和迁移。增殖和迁移。5 5抗血栓形成抗血栓形成 第四节第四节 粘多糖和多糖类粘多糖和多糖类4040思思 考考 题题、叙述他汀类的作用机制及应用。、叙述他汀类的作用机制及应用。、试述调血脂药的分类及代表药。、试述调血脂药的分类及代表药。4141谢谢！