糖皮质激素的规范使用.ppt
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1、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质分泌的所有激素总称肾上腺皮质分泌的所有激素总称按其生理活性分为:按其生理活性分为:盐皮质激素盐皮质激素 潴钠排钾潴钠排钾 醋酸去氧皮质酮醋酸去氧皮质酮 糖皮质激素糖皮质激素 糖代谢糖代谢 皮质醇皮质醇 氮皮质激素氮皮质激素 雄激素雄激素 2023/3/111糖皮质激素的定义糖皮质激素的定义49年发现,年发现,50年应用于临床;最早用于治疗类风年应用于临床;最早用于治疗类风湿关节炎(里程碑)湿关节炎(里程碑)糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,其特征是具有一类激素的总称,其特征是具有21个碳原子
2、的典个碳原子的典型的固醇结构,其代表是皮质醇。型的固醇结构,其代表是皮质醇。正常人体每天皮质醇的分泌量约正常人体每天皮质醇的分泌量约20mg,由下丘脑,由下丘脑-垂体轴(垂体轴(HPA)通过促肾上腺皮质激素)通过促肾上腺皮质激素(ACTH)控制,具有生物)控制,具有生物24小时节律,凌晨血小时节律,凌晨血浆内浓度最低,随后血浓度升高,上午浆内浓度最低,随后血浓度升高,上午8点左右达点左右达高峰高峰2023/3/112糖皮质激素的规范使用糖皮质激素的规范使用 总论总论u糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激
3、素的种类及临床选择糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的应用注意事项小结小结2023/3/113糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制四个方面,不同剂量和用法时,作用机制四个方面,不同剂量和用法时,作用机制和途径不完全相同。和途径不完全相同。小剂量时,通过与其受体结合而调节相关小剂量时,通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达,起效慢;基因的转录和蛋白表达,起效慢;大剂量时,通过与糖皮质激素受体结合后大剂量时,通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和低亲和力受体结合而发挥作用,起效应和低亲和力受体结合
4、而发挥作用,起效快。快。2023/3/114糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制1、经典途径(基因调控途径)直接途径:直接途径:GC-cGR复合物可直接调节基因转录。该过程是高动力的,起效慢,需6-12小时间接途径:间接途径:通过其他核转录因子等相互作用而发挥抗炎和免疫抑制作用。低剂量不能激活此途径2023/3/115糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制2、GC-GR复合物介导的非基因作用复合物介导的非基因作用,大剂量时发挥作用,起效快,数秒致数分,是糖皮质激素冲击治疗的可能机制3、细胞膜受体介导的生化效应、细胞膜受体介导的生化效应,大剂量激素冲击的部分机制4、大剂量与低亲和力受体结合
5、、大剂量与低亲和力受体结合,病理情况下发挥作用2023/3/116糖皮质激素的规范使用糖皮质激素的规范使用 总论总论u糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的应用注意事项小结小结2023/3/117糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用广泛、复杂,随剂量不同而异广泛、复杂,随剂量不同而异生理情况下,主要影响物质代谢过程生理情况下,主要影响物质代谢过程超生理剂量,尚有抗炎、免疫抑制等药理超生理剂量,尚有抗炎、免疫抑制等药理机制机制糖皮质
6、激素的功能是利用合成和分解代谢糖皮质激素的功能是利用合成和分解代谢的作用始终保持有足够的葡萄糖维持脑的的作用始终保持有足够的葡萄糖维持脑的生理活动生理活动2023/3/118糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用对糖代谢的影响:对糖代谢的影响:抑制组织对葡萄糖的摄取和利抑制组织对葡萄糖的摄取和利用、促进糖原异生。用、促进糖原异生。使血糖升高、糖耐量下降。使血糖升高、糖耐量下降。蛋白质代谢:蛋白质代谢:使组织蛋白分解增加,抑制蛋白合使组织蛋白分解增加,抑制蛋白合成,导致负氮平衡。皮肤变薄、伤口不易愈合、成,导致负氮平衡。皮肤变薄、伤口不易愈合、肌萎缩、骨质疏松骨骼发育停滞。肌萎缩、骨质疏松骨骼发育停滞
7、。脂肪代谢:脂肪代谢:促分解,使游离脂肪酸升高,有直接促分解,使游离脂肪酸升高,有直接作用和作用和“允许作用允许作用”,大剂量抑制合成。脂肪再,大剂量抑制合成。脂肪再分布而导致分布而导致“满月脸、向心性肥胖满月脸、向心性肥胖”水和电解质代谢:水和电解质代谢:生理浓度促进钠再吸收和钾、生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌,有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠钙、磷排泌,有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用排钾作用2023/3/119糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用糖皮质激素分解代谢的一系列典型效应糖皮质激素分解代谢的一系列典型效应钙和氮负平衡以及肠中钙吸收减少;钙和氮负平衡以及肠中钙吸收减少;尿钙丢
8、失增加;尿钙丢失增加;继发性甲状旁腺机能亢进;继发性甲状旁腺机能亢进;各种基质破坏;各种基质破坏;抑制成骨细胞活性致骨生成减少;抑制成骨细胞活性致骨生成减少;生长激素产生减少。生长激素产生减少。2023/3/1110糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用抗炎和免疫机制作用:抗炎和免疫机制作用:对炎症各阶段几乎均有作对炎症各阶段几乎均有作用用包括:包括:抑制抑制IL-2合成,阻断合成,阻断T细胞活化;细胞活化;阻止毛细血管通透性而阻断炎症反应、促进水肿阻止毛细血管通透性而阻断炎症反应、促进水肿消退及减轻活性物质释放;消退及减轻活性物质释放;减少巨噬细胞和粒细胞与受损毛细血管内皮的粘减少巨噬细胞和粒细胞
9、与受损毛细血管内皮的粘附附干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞内的转化阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化2023/3/1111对一些器官组织的作用对一些器官组织的作用淋巴组织及血细胞:使血细胞、血红蛋白淋巴组织及血细胞:使血细胞、血红蛋白及血小板上升,提高纤维蛋白原,降低嗜及血小板上升,提高纤维蛋白原,降低嗜酸细胞、淋巴细胞、减轻病理性纤维组织酸细胞、淋巴细胞、减轻病理性纤维组织增生增生中枢:减少脑中中枢:减少脑中r-r-氨基丁酸,提高中枢兴氨基丁酸,提高中枢兴奋性奋性迅速退热作用,增强应急功能作用,增加迅速退热作用,增
10、强应急功能作用,增加胃酸及胃蛋白酶的分泌胃酸及胃蛋白酶的分泌2023/3/1112糖皮质激素的规范使用糖皮质激素的规范使用 总论总论u糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的应用注意事项小结小结2023/3/1113激素的药理作用激素的药理作用1.抗炎抗炎2.免疫抑制免疫抑制3.影响代谢影响代谢4.抗休克抗休克5.其它:促进胃酸及蛋白酶分泌其它:促进胃酸及蛋白酶分泌 提高中枢兴奋性提高中枢兴奋性 增加血细胞浓度,缩短凝血时间增加
11、血细胞浓度,缩短凝血时间广泛应用于各种严重休克,特别是感染性休克的治疗2023/3/1114糖皮质激素的规范使用糖皮质激素的规范使用 总论总论糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的种类及临床选择糖皮质激素的应用注意事项糖皮质激素的应用注意事项小结小结2023/3/1115糖皮质激素种类及临床选择糖皮质激素种类及临床选择根据半衰期分成短效、中效和长效三种根据半衰期分成短效、中效和长效三种短效:短效:生物半衰期生物半衰期6-12h,如可的松、氢化,如可的松、氢化可的松可的松中效:
12、中效:生物半衰期生物半衰期12-36h,如泼尼松、甲,如泼尼松、甲泼尼松泼尼松长效:长效:生物半衰期生物半衰期48-72h,如地塞米松、,如地塞米松、倍他米松倍他米松2023/3/1116糖皮质激素种类及临床选择糖皮质激素种类及临床选择分子结构微小改变会对其产生很大分子结构微小改变会对其产生很大C1=C2双键结构,糖皮质激素作用强,盐皮质作双键结构,糖皮质激素作用强,盐皮质作用下降,氢化可的松无此作用用下降,氢化可的松无此作用C6甲基化(如甲泼尼龙),使亲脂性增加,组织甲基化(如甲泼尼龙),使亲脂性增加,组织渗透性提高,起效迅速,抗炎活性增加渗透性提高,起效迅速,抗炎活性增加C9位氟化(地塞米
13、松),抗炎活性强,但对位氟化(地塞米松),抗炎活性强,但对HPA抑制增加抑制增加C11位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼松龙、氢化可位羟基化(泼尼松龙、甲泼尼松龙、氢化可的松)则为活性形式,无需肝脏转化;泼尼松的松)则为活性形式,无需肝脏转化;泼尼松C11位尚未羟基化位尚未羟基化2023/3/1117甲强龙的分子结构特点及优势甲强龙的分子结构特点及优势C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效,糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏 转化,减轻肝脏负担 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F202
14、3/3/1118糖皮质激素种类及临床选择糖皮质激素种类及临床选择甲泼尼松药理学特点甲泼尼松药理学特点C6位甲基化使其亲脂性增强,能快速到达作用部位甲基化使其亲脂性增强,能快速到达作用部位位为一种活性药物,不需经肝脏转化为一种活性药物,不需经肝脏转化与血浆蛋白结合较少,血浆游离成分较多,后者与血浆蛋白结合较少,血浆游离成分较多,后者才有药理活性才有药理活性与受体的亲和力最高,而通常情况下糖皮质激素与受体的亲和力最高,而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要通过受体介导的的抗炎和免疫调节等作用主要通过受体介导的2023/3/1119糖皮质激素种类及临床选择糖皮质激素种类及临床选择甲泼尼松药
15、理学特点甲泼尼松药理学特点血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系,其游离血浆蛋白结合率为一种恒定的线性关系,其游离部分始终与剂量成正比,而泼尼松龙与蛋白的结部分始终与剂量成正比,而泼尼松龙与蛋白的结合为非线性关系,随药物剂量降低与蛋白结合逐合为非线性关系,随药物剂量降低与蛋白结合逐渐增多,游离活性药物将少渐增多,游离活性药物将少甲泼尼松的血浆清除率稳定,不会随时间延长而甲泼尼松的血浆清除率稳定,不会随时间延长而增加,而泼尼松龙的血浆清除率随用药的时间延增加,而泼尼松龙的血浆清除率随用药的时间延长而明显增加,因此,长用泼尼松有效血浓度下长而明显增加,因此,长用泼尼松有效血浓度下降降盐皮质激素样作用弱
16、,水钠潴留副作用小盐皮质激素样作用弱,水钠潴留副作用小2023/3/1120蛋白结合蛋白结合盐皮质激素性质盐皮质激素性质代谢转化速度代谢转化速度糖皮质激素性质糖皮质激素性质致致糖尿病效应糖尿病效应需肝脏转化需肝脏转化作用部位效应作用部位效应生物学强度生物学强度排泄速度排泄速度跨膜能力跨膜能力 糖皮质激素都一样吗?糖皮质激素都一样吗?HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH32023/3/1121甲基强的松龙甲基强的松龙甲强龙与氢化可的松甲强龙与氢化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OC
17、H2OH219CH3CH3氢化可的松氢化可的松提高抗炎活性提高抗炎活性减弱水钠潴留减弱水钠潴留2023/3/1122甲强龙与氢化可的松甲强龙与氢化可的松甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍倍甲强龙无需肝脏转化直接起效甲强龙无需肝脏转化直接起效甲强龙盐皮质激素样作用弱甲强龙盐皮质激素样作用弱(较少引起钠及较少引起钠及水潴留及钾的丢失等)水潴留及钾的丢失等)2023/3/1123强的松强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲强龙与强的松甲强龙与强的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3无需肝脏转化
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