蛋白质研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划.doc

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1、附件3：蛋白质研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划一、形势与需求蛋白质是生命活动的主要执行者。对蛋白质结构与功能、相互作用和动态变化的深入研究，将有助于揭示生命现象的本质。蛋白质研究取得的众多成果也将是新药创制、传染病防诊治、农作物改良、生物能源转化、工业生物催化等各个领域的重要创新源泉。目前，国际蛋白质研究进入了快速发展期，呈现出以先进技术驱动蛋白质研究的发展趋势。在高精度冷冻电镜和分子影像等技术推动下，蛋白质研究逐步从分子水平向细胞、个体等更高维度发展，并注重对蛋白质在细胞、生物体中的“在体”研究。随着同步辐射、核磁共振、原子力显微镜等分子结构分析技术的进步，蛋白质研究更加注重超复合

2、物和分子机器等复杂体系。由于高分辨质谱和高性能计算技术的进步，规模化、定量化的蛋白质组研究已经提升到了新的高度，从蛋白质相互作用网络的结构及其动态变化规律中认识复杂生命系统，已经成为蛋白质研究的一个重要发展方向。当前的蛋白质研究，是集中了包括生物化学、生物物理学、分子生物学、细胞生物学、结构生物学、蛋白质组学、系统生物学等多个生物学分支学科的综合性研究体系，需要各种学科的相互协作；现代物理学、光学、信息技术等对促进蛋白质科学研究和诸多生物医学领域的快速发展起到了至关重要的作用。因此，综合各种学科和不同研究技术的复合型研究已经成为目前国际蛋白质研究的主要方式。蛋白质研究国家重大科学研究计划引领了

3、我国蛋白质研究，目前已取得了一系列重要的成果，包括解析了一批具有重要生物学功能的蛋白质及其复合物的空间结构，建立了国际上最大的人类正常肝组织、肝病和肝癌系列的蛋白质表达谱和相互作用网络图；发现200余种针对人类重大疾病的潜在药物靶标或诊断标志物；通过肿瘤靶向的新型纳米药物输送系统实现了药物在肿瘤细胞内的靶向富集，为临床肿瘤治疗提供了新的有效手段；发展了高丰度蛋白质去除和低丰度蛋白质富集的成套关键技术，为重大疾病靶标和诊断标志物的发现提供了高效可行的技术方案。蛋白质研究国家重大科学研究计划的实施，锻炼了创新队伍，培养了一批年富力强、创新能力突出的学术骨干，形成了我国蛋白质科学研究的人才梯队。国际

4、蛋白质科学研究与交流取得了重大进展，牵头组织实施了国际人类肝脏蛋白质组计划，并与多个国际一流研究机构成立了联合实验室（中心），促进了蛋白质研究领域的重大国际合作。但是，与国际蛋白质研究的先进水平相比，我国的蛋白质研究源头创新能力有待加强，重点需要促进多学科交叉合作研究、关注蛋白质研究的原创性新技术新方法、提升解决重大科学问题的合力。二、总体思路与发展目标（一）总体思路紧密围绕我国经济与社会发展的重大科技问题和重大科学前沿，以蛋白质结构与功能、相互作用和动态变化的研究为重点，以蛋白质研究技术与方法创新为支撑，加强新技术新方法在蛋白质研究中的推动力；在结构生物学、蛋白质组学、蛋白质研究新技术和新方

5、法、蛋白质合成、降解与调控机制、蛋白质生物学功能、系统生物学、药物靶标和分子诊疗等7个方面强化部署；加强项目与国家蛋白质科学研究设施、相关国家重点实验室等基地的紧密结合；加强蛋白质研究国家重大科学研究计划与国际相关计划的合作。（二）发展目标揭示一批膜蛋白和重要蛋白质复合体的空间结构及其生物学作用机制，产出一批具有长远影响的标志性成果；系统解析人类重要组织器官、重要病原体以及模式生物的蛋白质组；进一步阐释在各种生理和病理过程中的蛋白质相互作用网络的构成和动态变化，继续保持我国在蛋白质组学的国际领先地位；发现与重大慢性病和传染性疾病进程密切相关的蛋白质群，提供300种左右诊断标志物和药物靶标的候选

6、蛋白质；建立和完善蛋白质结构测定、规模化蛋白质修饰与定量研究的技术平台，形成一批原创性的蛋白质研究新方法和新技术；构建多种具有应用前景的国家级蛋白质、多肽和抗体的公共资源库；造就一支创新能力强的高水平复合型蛋白质研究队伍。三、主要任务（一）结构生物学研究应用X-射线晶体分析技术、高精度冷冻电镜技术、核磁共振技术等手段，研究参与基因表达调控、能量转换和信号转导等重要生命活动的蛋白质及其复合物的结构以及作用机制。蛋白质复合体结构与功能研究。研究参与DNA复制与修复、基因表达调控、新陈代谢、能量转换、信号传导、细胞运动、病毒感染宿主及其免疫反应等重要生命活动的蛋白质、核酸等大分子及其复合物的结构与功

7、能。膜蛋白的结构与功能研究。研究动植物以及微生物在各种生命活动中的膜蛋白，包括受体蛋白、离子通道蛋白、转运蛋白、膜整合酶的结构与功能。生物超分子复杂体系的结构与功能研究。研究生物体中由蛋白质、核酸、糖等形成的复合物、超分子复合体及亚细胞器的结构与功能。特别关注非编码RNA和蛋白质复合物。 蛋白质动态复合物的结构与功能研究。研究生物体中发挥重要生理功能的蛋白质复合物在不同时空尺度下的蛋白质结构特征、动力学性质与功能。（二）蛋白质组学研究开展重要生物体蛋白质组全组分解析及蛋白质翻译后修饰、动态变化和相互作用网络的蛋白质组学研究；针对严重危害人类健康的重大疾病开展蛋白质组学研究；开展人类蛋白质组计划

8、国际合作研究。重要生物体蛋白质组的构成、翻译后修饰动态变化与相互作用网络研究。在细胞、组织和器官等不同水平上，开展目标蛋白质组的高覆盖定性鉴定和高精度定量分析及其时空的动态变化研究。开展特定类型细胞、人体重要组织器官以及重要物种蛋白质组变化、翻译后修饰及其动态变化规律研究。人类重大疾病相关的蛋白质组学研究。针对严重威胁我国人群健康的重大疾病的发生与发展过程中蛋白质变化及其调控机制开展蛋白质组学研究。 重要病原体及其与宿主相互作用的蛋白质组研究。研究并建立重要病原体蛋白质组的全覆盖鉴定技术；利用蛋白质组学数据注释病原体基因组序列的研究；病毒、病原菌等重要病原体的定量蛋白质组研究；病原微生物在入侵

9、、复制过程中与宿主之间的相互作用网络的研究；宿主对病原微生物的调控和防御机制的研究。重要模式生物蛋白质组研究。研究酵母、拟南芥、水稻、线虫、斑马鱼、果蝇、小鼠等重要模式生物的蛋白质组。利用遗传修饰模式生物疾病模型与植物突变体进行定量蛋白质组与功能蛋白质组的研究。以蛋白质组数据为核心的计算生物学研究。完善蛋白质组数据标准、注释标准和数据交换标准；整合蛋白质组学等组学实验产出的定性和定量数据；以染色体为单元诠释人类基因组。发展整合的多维组学资源数据库、功能注释和分析平台及其网络服务支撑体系，开发用于药物靶标筛选和疾病标志物发现等的系统软件。人类重大疾病、重要病原体及模式生物相关蛋白质的抗体库建设。

10、根据蛋白质组学研究中的数据产出，制备针对重大疾病、重要病原体和重要模式生物等的抗体库。（三）蛋白质研究的新技术、新方法针对蛋白质研究前沿中的技术瓶颈发展相关的新技术和新方法，并开展以重要生物学问题为牵引的关键技术和方法创新。蛋白质结构分析方法研究。发展不同层次的蛋白质三维结构测定的技术和理论方法；发展膜蛋白和蛋白质复合体结构测定新技术；发展对活细胞内蛋白质进行三维结构测定与动力学分析的方法；发展适合结构测定的蛋白质样品制备技术。复杂蛋白质体系分离鉴定关键技术研究。研制多肽、膜蛋白、低丰度蛋白及蛋白质复合物等分离、富集的新型介质；发展高效、高通量分离技术和装置；发展高灵敏度蛋白质谱检测技术以及新

11、型高效质谱离子化技术和数据处理方法。 蛋白质相互作用的鉴定与分析技术研究。研究和发展鉴定蛋白质相互作用的新技术和新方法；发展研究蛋白质相互作用在复杂蛋白质体系的形成与功能发挥过程中关键地位的新技术和新方法。高精度的修饰和定量蛋白质组学技术研究。研究和发展适合定量蛋白质组研究的样品制备理论、方法和技术体系；发展新型相对、绝对、标记和非标记定量技术；发展定量蛋白质组学研究所需的细胞、组织和整体动物标记技术；建立定量内标和内标库；发展新型蛋白质翻译后修饰的高精度鉴定技术；发展蛋白质组整体覆盖技术。 超高时空分辨、高灵敏度蛋白质定位与动态过程实时波谱与成像技术及单分子检测技术研究。发展超高时空分辨的蛋

12、白质定位动态波谱与成像技术；发展研究蛋白质动态过程的高灵敏度检测技术。发展细胞、组织的在体实时蛋白质分子事件的三维动态信息可视化的方法和技术。蛋白质结构、动力学的计算生物学研究。发展与蛋白质三维结构预测、蛋白质复合物结构预测、蛋白质动力学性质及反应过程模拟方法的研究。蛋白质生物学问题的理论探讨与模型研究。发展蛋白质科学有关的新概念、新学说，发展针对重大生物学问题的数学模型，提供实验验证的理论假设。（四）蛋白质合成、降解与调控机制研究研究基因转录、mRNA加工和蛋白质翻译、新生肽链折叠的分子调控机制；研究蛋白质折叠相关疾病发生的分子机理及防治策略。染色质修饰和非编码RNA的表观遗传效应研究。研究

13、核小体的组装与去组装机制；研究染色质高级结构形成、异染色质与基因沉默的结构基础；研究mRNA的调控机制；研究非编码RNA的分子调控机理；研究核糖体与其它翻译因子的相互作用。蛋白质的错误折叠、聚集、降解和蛋白质质量控制研究。研究蛋白质折叠、组装的物理和化学原理；研究在分子伴侣蛋白帮助下多亚基蛋白复合物的组装机理；研究蛋白质质量控制和逃逸的分子机理以及由此引起的“折叠病”的病理基础；研究胁迫条件下的蛋白质去折叠、降解与淀粉样纤维化的形成机理。蛋白质膜转运的分子调控机制研究。研究膜蛋白在亚细胞的定位以及在膜上的折叠组装；研究膜蛋白与相关蛋白质及膜组分的相互作用及其调控机制。活细胞蛋白质的单分子研究。

14、研究在单分子水平的蛋白质活动规律及其相互作用的工作原理。（五）蛋白质生物学功能研究研究免疫调节和细胞信号转导等重要生命活动相关的蛋白质的分子作用机制；研究重要的蛋白质复合体以及蛋白质相互作用网络的功能。细胞重要活动相关蛋白质的作用机制研究。研究与细胞代谢、细胞周期、细胞凋亡、自噬过程相关的蛋白质结构与功能；研究肿瘤微环境中蛋白质与肿瘤细胞发生与发展的关系；研究参与细胞代谢过程的蛋白质的分子作用机理；研究端粒蛋白质的结构与功能。组织器官的系统发育与重塑相关重要蛋白质的作用机制研究。研究重要组织器官的发育和重塑等生理过程中相关蛋白质的作用机制；研究这些组织病理变化中的相关蛋白质的结构和功能改变。神

15、经系统发育和信息处理相关蛋白质的作用机制研究。研究与神经系统信号传递、神经系统发育、精神疾病、神经退行性疾病相关的蛋白质的结构和调控机制；研究蛋白质在神经信息处理功能过程中的作用机制。免疫相关蛋白质的作用机制研究。研究免疫调控因子在疾病和自身免疫过程中的调控作用；发展能够靶向作用于肿瘤细胞并克服免疫耐受的新型融合蛋白；研究病毒等病原微生物与免疫系统相互作用的分子机制；研究免疫细胞各种受体分子与细胞调控因子相互识别的机制。病原微生物侵染、复制和致病的作用机制研究。研究病毒、病原菌等重要病原微生物识别、入侵宿主的分子机制和结构基础；研究病毒在宿主细胞内转录、复制、包装和释放的动态机制和结构基础；研

16、究病原微生物致病的分子机制；研究病原微生物产生耐药性的分子机制和结构基础。与植物发育和农作物重要性状相关蛋白质的作用机制研究。研究参与植物激素信号转导和发育等过程的重要蛋白质结构和分子作用机制。（六）系统生物学研究以蛋白质研究为核心，将生物系统内基因、代谢小分子等其它构成要素整合进行研究；针对多细胞生物，实现从分子到细胞、到组织、到整体的多层次的整合研究；开展对生物系统的功能元件构成、相互作用网络和动态变化等方面的研究。重要细胞信号转导通路的系统生物学研究。研究细胞信号转导过程中的蛋白质相互作用网络的拓扑结构和动力学过程；研究细胞信号转导通路中各种蛋白质修饰的动态传递网络；研究重要信号转导通路

17、间相互作用的分子机制。细胞活动中蛋白质动态行为的系统生物学研究。研究细胞活动中各时程的组蛋白的各种修饰形式之间的调控关系；研究基因表达调控网络与代谢调控网络等不同生物分子网络之间的相互作用。复杂分子网络构建、定量表征的理论研究。发展系统生物学理论和建模算法，研究复杂生物分子网络的整体特性与细胞或个体表型之间的联系；研究复杂生物网络中的系统控制关系，以及网络的鲁棒性和动态特性等；发展可用于各类组学及其它实验数据进行对接与整合的方法与平台。细胞功能元件及模块的设计与合成研究。从天然生物体系中发掘不同类型的功能元件结构特征，研究其相互作用规律和功能原理；开展新的功能元件及模块、蛋白质机器的设计、合成

18、和组装研究；开展代谢途径、代谢网络或信号传导通路的优化与重构研究。（七）蛋白质药物靶标和分子诊疗技术研究在蛋白质结构与功能研究的基础上，开展蛋白质药物靶标的研究，开展基于蛋白质相互作用网络的分子诊疗技术研究。基于蛋白质结构与功能的药物靶标及小分子配基研究。开展蛋白质候选靶标的确证及基于蛋白质三维结构的药物设计和药物筛选；发展在蛋白质组水平精确测定药物与靶标蛋白相互作用的特异性和选择性的研究技术；发展具有潜在药物价值的新功能蛋白质与多肽；开展基于化学小分子配基的蛋白质生物学功能的研究；开展基于定量蛋白质组学技术的具有我国自主知识产权的药物或先导化合物的未知药物靶标的发现和确认研究。基于蛋白质相互

19、作用的疾病分子标记物发现技术研究。发展基于蛋白质-蛋白质作用与蛋白质折叠过程的分子标记物的筛选技术；发展基于蛋白质作用网络动力学行为调控机制的分子标记物发现技术方法；发展基于分子标记物的疾病早期诊断技术方法。四、保障措施（一）加强顶层设计，实施好专项研究计划继续实施蛋白质研究重大科学研究计划，加强顶层设计与统筹协调，面向国家重大战略需求和世界科学前沿，进一步强化重大科学目标导向，完善项目首席科学家负责制及鼓励创新的评价机制，促进系统性、原创性重大成果的产出。（二）加强基地建设，促进项目、基地、人才结合继续加强蛋白质研究基地建设，充分发挥国家蛋白质科学基础设施、相关国家重点实验室等研究基地的科研

20、平台作用，促进项目、基地与人才的紧密结合；强化科技资源开放共享机制，促进科技资源的合理配置和高效利用。（三）加大创新人才培养和引进力度充分利用各种高层次人才计划，培养和造就一批具有国际视野、能够引领蛋白质研究领域学科发展的高水平领军人才，创新体制机制、优化政策环境、强化保障措施，加大海外优秀人才的引进力度，建设国际一流水平的蛋白质研究团队。（四）加强国际合作与科学普及吸纳优秀外国科学家和海外优秀华人学者以多种方式参与蛋白质研究重大科学研究计划实施，支持我国科学家参与国际合作和在国际组织中任职，鼓励提出国际合作计划。重视科学普及，弘扬科学精神，将科学普及工作作为重大科学研究计划实施的目标和任务之一，促进全民科学素养的提高。 11