肝内胆管癌病理诊断专家共识(2022版)21691.pdf

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1、肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022 版）摘要 肝内胆管系统是由衬覆的胆管上皮细胞及其所属胆管周腺体所构成，经逐级分支形成大胆管群（区胆管-段胆管）和小胆管群（赫令管-小叶间胆管-隔胆管），据此可将肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）相应地分为大胆管型和小胆管型以及细胆管癌和伴胆管板畸形型等特殊组织学亚型。由于不同组织学亚型的 ICC 在细胞形态、组织结构、生长方式、侵袭行为、免疫表型、分子变异以及临床预后等方面既有差异，又有重叠，因而 ICC 的组织学分型是常规病理诊断中的重点和难点。为此，肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022 版）编写专家委员

2、会在第 5 版 WHO消化系统肿瘤分类的基础上，针对组织学分型诊断标准、免疫组织化学谱组合策略、需要鉴别诊断的变异类型、治疗性靶点的分子检测以及病理诊断报告要点等问题，提出了 9 条推荐建议，以期为 ICC 的规范化和精细化病理分型诊断提供参考。正文 肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指肝内二级胆管至肝内最小胆管分支的衬覆上皮及其胆管周腺体发生的恶性肿瘤，并表达胆管细胞标志物。ICC 占原发性肝癌的 10%20%，占胆管癌的 20%30%。中国的一项研究显示，在经病理诊断的 26 684 例手术切除的肝脏原发性恶性肿瘤中，肝细胞癌和 ICC

3、分别占 90.2%和 8.2%。中国ICC 的年龄标准化发病率在 2006 至 2015 年无显著增加（2.0/10 万2.2/10 万），但同期 65 岁以上的患者有显著增加（3.4/10 万4.5/10 万）。ICC 恶性程度高，术后 5 年总生存率一般不超过 50%。ICC 的临床和病理特点与肝外胆管癌明显不同，以往由于组织学分型不统一和亚型诊断标准不明确，未能形成精细化的分型诊断模式。近 10 年来，ICC 的组织学亚型诊断取得显著进展，许多成果被第 5 版 WHO 消化系统肿瘤分类采纳。因而，适时推出ICC 组织学亚型病理诊断共识，有助于规范ICC 病理诊断方式，为临床个体化治疗提供

4、精细化的病理学依据。为此，我国肝脏病理、临床和基础学科的 40 余位专家，在细化 WHO 分类的基础上，共同制定肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022 版）。本共识采用改良的 GRADE 循证医学证据等级评价和推荐意见分级系统，将证据等级分为 15 级，将推荐强度分为强（A）、中（B）、弱（C）3 级。一、肝内胆管系统的结构和异质性特点 ICC 起源于肝内各级胆管的衬覆上皮、胆管周腺体以及存在于赫令管的干细胞/肝脏前体细胞，肝细胞也可以演变为 ICC。肝内胆管依其管径由小到大，可分为小胆管群（赫令管-小叶间胆管-隔胆管，95%），因而 ICC 的病理诊断通常是指肝内胆管衬覆上皮和胆管周腺体等细胞

5、来源的腺癌。肝内大胆管也可以发生腺鳞癌、鳞状细胞癌、黏液癌、印戒细胞癌、淋巴上皮瘤样癌（高表达 PD-L1，伴 EB 病毒感染者预后较好）和肉瘤样癌（含多分子靶点）等少见或罕见类型肿瘤，因在发生机制、组织形态、生物学行为以及临床预后等方面有其特殊性，需要专门作出分型诊断。WHO 分类不建议使用胆管细胞癌（cholangiocellular carcinoma）的术语指代 ICC。（二）ICC 的组织学分型 1.大胆管型 ICC：（1）细胞起源：来自肝内大胆管群的衬覆上皮或胆管周腺体，占 ICC 的 41%59%，血清 CA19-9 和癌胚抗原水平可有不同程度升高，癌旁可有胆管上皮内瘤变或胆管内

6、乳头状肿瘤等癌前病变。（2）组织特点：类似于肝门部胆管癌，癌细胞立方形或柱状，中-低分化为主，排列成不规则腺管状（图 3A），有黏液分泌细胞或管腔内黏液（图 3B）；间质有显著的促结缔组织增生反应，此与 ICC 的高侵袭性、对化疗和靶向药物的耐药性有关；常见汇管区、血管、淋巴管、神经侵犯和淋巴结转移。（3）免疫组织化学标志物：S-100P 蛋白（图 3C）、MUC5AC、MUC6 和三叶因子 1（TFF1）阳性，黏液染色阳性。但抗体型号的不同会影响表达结果，如 S-100P 蛋白阳性率为 13%56%或 29%95%不等。（4）代表性分子变异：KRAS 基因突变率为 15%30%，此外还可有

7、BRAF、EGFR 和 ERBB2/HER2 等基因突变，是治疗性分子靶点。（5）手术预后：大胆管型和小胆管型 ICC 相比，术后 5 年无复发生存率分别为 10%和 38%，术后 5 年总生存率分别为 20%和 60%；免疫组织化学 S-100P 蛋白染色阳性提示侵袭性强和预后差。推荐 3：大胆管型 ICC 以立方形或柱状细胞为主，含黏液性胞质，排列成不规则腺管状，纤维间质丰富；肿瘤呈浸润性生长，常有汇管区、血管、淋巴管、神经侵犯和淋巴结转移；免疫组织化学呈 S-100P 蛋白、MUC5AC、MUC6 及 TFF1阳性，黏液染色阳性；分子变异以 KRAS 突变常见；临床预后差于 ICC 其他

8、亚型（证据等级 2，推荐等级 A）。2.小胆管型 ICC：（1）细胞起源：来自小叶间胆管或隔胆管，占 ICC 的 41%58%，胆管错构瘤和胆管腺瘤被认为是其癌前病变。（2）组织特点：癌细胞呈立方形或低柱状，胞质稀少，多呈中-高分化，缺乏黏液分泌细胞，但起源于隔胆管的 ICC 可以含有黏液分泌细胞，癌组织多排列成密集且较规则的小腺管结构（图 4A，4B）；肿瘤中央区常有明显的纤维间质，肿瘤周边无包膜，较少侵犯邻近汇管区、血管、淋巴管及神经。此外，还可以表现为分支导管状、分支小梁状、微囊状、筛孔状、乳头状以及实体型等多种变异类型，需要注意鉴别诊断。（3）免疫组织化学标志物：C 反应蛋白（CRP）

9、、N-cadherin（图 4C）和 CD56 阳性。有报道 S-100P蛋白、TFF1和黏液染色的阳性率分别为51.4%、15.0%和54.1%，此与大胆管型ICC有一定程度的重叠，需要注意鉴别（表1）。（4）代表性分子变异：IDH1/2 基因突变和 FGFR2 基因融合/重排主要发生于小胆管型 ICC，也是靶向抑制剂治疗的重要靶点。（5）手术预后：好于大胆管型 ICC；IDH1/2 突变型的预后好于野生型。表 1 肝内胆管癌组织学亚型病理特点 推荐 4：小胆管型 ICC 以立方形-低柱状细胞为主，多呈密集的小腺管结构，缺乏黏液分泌，但可有多种组织学变异；少有汇管区、血管、淋巴管、神经侵犯及

10、淋巴结转移；免疫组织化学呈 CRP、N-cadherin 和 CD56 阳性，黏液染色阴性；代表性分子靶点为 IDH1/2 突变和 FGFR2 基因融合/重排；手术预后好于大胆管型 ICC（证据等级 2，推荐等级 A）。3.小胆管型 ICC 中的特殊类型：（1）细胆管癌：细胞起源：来自肝内最小胆管分支的赫令管或细胆管，以及位于此处的干细胞或肝脏前体细胞，占原发性肝癌的0.6%1.0%，占 ICC 的 13%40%，这种差异与诊断标准把握的不同有关；多伴有乙型病毒性肝炎等肝病。WHO 分类不建议使用细胆管细胞癌（cholangiolocellular carcinoma）的术语指代细胆管癌。组织

11、特点：形态上类似赫令管或细胆管，管腔直径15 m 可作为诊断标准之一。癌细胞呈小立方形，核质比高，核卵圆形，胞质淡染，缺乏黏液，异型性小，多呈高分化状态，以在透明变性的胶原纤维间质内呈松散的成角小导管、条索状或分支状排列为特征（图 5A），较少侵犯邻近汇管区、血管及淋巴管。需要注意的是，细胆管癌以及小胆管型 ICC 常可以伴有肝细胞癌样 ICC 成分，后者由多角形癌细胞构成，胞质丰富嗜酸性，呈梁索状或巢团状排列，类似肝细胞癌（图 5B），但表达 CK19 等胆管细胞标志物（图 5C）和 EpCAM 等干细胞性标志物，不表达肝细胞性标志物，其发生被认为来自肝脏前体细胞或是分化差细胆管癌的表现，在

12、影像学上可类似肝细胞癌，需要与肝细胞癌相鉴别。免疫组织化学与分子变异：与小胆管型 ICC 相似。手术预后：好于小胆管型和大胆管型 ICC。（2）胆管板畸形（ductal plate malformation，DPM）型：细胞起源：为小胆管型 ICC 中具有 DPM 样形态的一种少见亚型，其发生是否与 DPM 有关尚有不同看法；多伴有乙型病毒性肝炎等肝病。组织特点：肿瘤腺管衬覆单层扁平、小立方形或低柱状上皮，细胞质透亮而稀少，细胞核小而淡染，缺乏黏液分泌细胞，以腺腔呈大小不一的不规则囊状扩张、衬覆上皮向腔内呈息肉样突起为特征（图 6A，6B）；肿瘤中央区的腺管较大，伴有致密的纤维间质，外周区的腺

13、管较小，周边无包膜，呈浸润性生长，少有血管和淋巴管侵犯以及淋巴结转移。免疫组织化学与分子变异：与小胆管型 ICC 相似（图 6C）。此外，还可出现 ARID1A 基因突变和蛋白表达缺失。手术预后：较少出现复发和转移。图 5 细胆管癌和肝细胞癌样肝内胆管癌（ICC）；A 示细胆管癌，癌细胞小立方形，呈稀疏的条索状小导管结构，纤维间质透明变性 HE 高倍放大；B 示肝细胞癌样 ICC，癌细胞多边形，排列成梁索状 HE 中倍放大；C 示肝细胞癌样 ICC，免疫组织化学细胞角蛋白 19染色阳性 EnVision 法 中倍放大图 6 胆管板畸形（DPM）型 ICC；A 示肿瘤腺管呈不规则囊状扩张，纤维间

14、质丰富 HE 低倍放大；B 示肿瘤腺管内含息肉状突起 HE 高倍放大；C 示免疫组织化学 MUC1 染色，肿瘤腺管呈腔缘面阳性 EnVision 法 低倍放大图 7 多组织学亚型混合 ICC；A 示大胆管型 ICC（上方区域）合并小胆管型 ICC（下方区域）HE 低倍放大；B 示小胆管型 ICC（左侧区域）合并 DPM 型 ICC（右侧区域）HE 低倍放大；C 示 C 反应蛋白免疫组织化学染色，小胆管型 ICC（左侧区域）阳性，DPM 型 ICC（右侧区域）弱阳/灶阳 EnVision法 低倍放大 推荐 5：细胆管癌由小立方形癌细胞构成，异型性小，呈稀疏分支状排列的小导管状，包埋于透明变性的纤

15、维间质内；免疫组织化学和分子变异类似小胆管型 ICC；肿瘤侵袭性较低，手术预后好于大胆管型和小胆管型 ICC（证据等级2，推荐等级 A）。推荐 6：DPM 型 ICC 由小立方形-低柱状细胞组成，以腺腔呈不规则囊状扩张，腔内含息肉状突起为基本特征；免疫组织化学和分子变异类似小胆管型 ICC；肿瘤侵袭性较低，手术预后较好（证据等级 2，推荐等级 A）。需要指出的是，ICC 有时会混合出现多种组织学亚型成分，并伴有相应的免疫表型改变（图 7），是 ICC 肿瘤内异质性的重要病理学表现，占比可达 56.5%，其中以细胆管癌成分占优者预后最好。为客观评估此类 ICC 的生物学特性，建议以“肿瘤优势成分

16、伴次要成分”的方式进行诊断，并在病理报告中描述每种组织学成分的占比情况（如肝内胆管癌，小胆管型成分占 70%，大胆管型成分占 30%）。适当选择免疫组织化学谱可解决大部分复杂形态 ICC 的组织学分型。为此，在设计免疫组织化学标志物组合方案时，建议以“大胆管型+小胆管型”标志物配对组合的模式辅助诊断，首选以“S-100P 蛋白+MUC5AC+CRP+N-cadherin”作为免疫组织化学谱，酌情选择 MUC6、TFF1、CD56、MUC1 及阿辛蓝-过碘酸雪夫（AB-PAS）黏液染色等作为补充，在实际工作中还要不断优化组合。推荐 7：ICC 是一种高异质性肿瘤，其组织学亚型与免疫组织化学表型和

17、分子变异之间并非总能精准匹配。应注重建立 ICC 组织学亚型病理诊断模式，在综合临床特点、大体类型、细胞形态、组织结构、黏液分泌、免疫表型以及分子变异等特点的基础上作出诊断和鉴别诊断；建议选择“大胆管型+小胆管型”标志物配对组合的模式辅助分型诊断（证据等级 3，推荐等级 C）。五、ICC 的靶向与免疫治疗生物标志物 根据国内和国际胆管癌临床治疗指南推荐，检测ICC 靶向和免疫治疗生物标志物（表 2），为临床制定靶向抑制剂治疗方案提供参考依据。表 2 肝内胆管癌靶向与免疫治疗生物标志物 推荐 8：ICC 的临床靶向和免疫治疗研究进展迅速，给靶向抑制剂生物标志物的筛选与检测提出了更高的要求。应重视

18、 ICC 分子靶点和免疫检查点的筛选、检测与临床疗效研究，并注意结合 ICC 的组织学分型特点设计相应的检测靶点，为临床提高 ICC 个体化治疗水平提供必要的分子病理学依据（证据等级 2，推荐等级 B）。六、ICC 病理诊断要点概要 ICC 常规病理诊断以组织学分型诊断为中心；以大胆管型与小胆管型 ICC 的鉴别诊断为重点；以免疫组织化学标志物的组合应用为分型参考；以 ICC 的组织分型为靶向和免疫治疗生物标志物检测的选择依据；在病理诊断报告中应体现ICC 的主要病理生物学特征，不建议使用“肝内胆管细胞癌”等诊断术语指代肝内胆管癌（附件 1：ICC 病理诊断报告举例）。附件 1 肝内胆管癌病理诊断报告参考格式 推荐 9：在 ICC 的病理诊断报告中，注重描述与 ICC 术后复发和转移风险以及临床制定诊疗方案相关的病理特点，包括大体类型、组织亚型、免疫组织化学表型、分化程度、微血管侵犯病理分级、生物学行为、胆管或手术切缘情况、pTNM 分期以及肝病背景等重要信息。建议使用病理诊断报告模板，以提高 ICC 病理诊断的同质化水平（证据等级 2，推荐等级 B）。