阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识20218963.pdf

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1、阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识 2021 中国是世界上痴呆患者最多的国家。痴呆给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担。阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是最常见的痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和社会及生活功能丧失。而轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于认知正常和 AD 痴呆的中间阶段，具有向 AD 痴呆转归的高可能性。流行病学调查指出中国 60 岁以上人口中痴呆患者约 1 507 万，其中 AD 约 983 万人，MCI 约 3 877 万人。AD 的发展分为三个阶段：临床前 A

2、D（preclinical AD）、AD 源性 MCI（MCI due to AD）和 AD 源性痴呆（dementia due to AD）。由此可知，MCI 是干预防控 AD 的重要关口，针对MCI 阶段的干预可能是延缓 AD 发生最为有效的策略。MCI 通常分为两大亚型：遗忘型 MCI（amnestic MCI，aMCI）和非遗忘型 MCI（non-amnestic MCI，naMCI）。aMCI主要表现为明显的记忆功能损伤；而 naMCI 主要表现为其他认知功能损伤，如注意力、语言、视觉空间功能或执行功能损伤。aMCI 很可能会进展为 AD，但并不完全等同于 AD 源性MCI，naMC

3、I 可能会进展为其他类型痴呆，如血管型痴呆、额颞叶痴呆等（图 1）。aMCI：遗忘型 MCI；naMCI：非遗忘型 MCI；AD：阿尔茨海默病 图 1 轻度认知障碍（MCI）分类 根据 ATN淀粉样蛋白（A）/病理性 tau 蛋白（T）/神经变性或神经元损伤（N）诊断框架，PET 或脑脊液检测提示脑内淀粉样蛋白（A）阳性，无论认知功能正常、轻度损害还是痴呆，都可纳入 AD 疾病谱系（Alzheimers continuum）。处于 MCI 阶段的，可确定为“AD 源性 MCI”。共识专家讨论认为，对于不能通过病理和生物学标志物确认的 MCI 患者，符合神经心理认知损害临床特征（海马型遗忘障碍综

4、合征）和头颅 MRI 结构影像特征者，并排除其他类型的 MCI（如帕金森病、血管性、路易体病、自身免疫性脑病等所致的 MCI），则可临床诊断为“很可能的 AD 源性 MCI”。本共识分为 AD 源性 MCI 的流行病学、病因及病理机制、临床表现、诊断与鉴别诊断、非药物和药物治疗、给医护人员和照护者的建议、预后与转归、预防 8 个部分。共识对目前国内 AD 源性 MCI 现状做出概述，根据现有国内外证据做出工作框架和推荐，旨在为 AD 的早期诊断、早期干预、精准治疗提供专家共识和指导方案。本共识根据改编版的推荐分级评估、制定与评价标准（Grades of Recommendation，Asses

5、sment，Development and Evaluation，GRADE）制定循证医学的证据级别和推荐等级标准。AD 源性 MCI 的流行病学 不同地区 MCI 患病率和发病率差异较大，全球 60 岁以上老年人 MCI 患病率为 5.0%36.7%。荟萃分析结果显示我国60 岁以上老年人的 MCI 整体患病率约为 14.7%，呈女性高于男性、农村高于城市的分布特点；在患有多种慢性疾病的人群中，MCI 患者发病率相对更高。从病因学角度，分析评估 MCI 是否由 AD 引起的流行病学研究非常有限，因判断标准和研究手段不同，分析结果差别较大。2016 年动脉粥样硬化的社区风险研究（ARIC）中1

6、0 713 名受试者使用美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（National Institute of Aging-Alzheimers Association，NIA-AA）标准和精神障碍诊断与统计手册 第5 版（Diagnostic and statistical manual of mental disorders-5）标准进行认知功能和神经病理分析结果显示：MCI 的患病率分别为 9%和 21%，病因分析显示有 47%的患者MCI 为单一病因，其中主要病因为 AD 的 MCI 患者占 66%。国内首都医科大学宣武医院纳入 10 276 名 65 岁以上人群的多中心研究结果显示，乡村受

7、试者的MCI患病率达23.4%，高于城市受试者的 16.8%。MCI的病因分为前驱期AD所致MCI、脑血管病所致 MCI（mild cognitive impairment due to cerebral vascular disease，MCI-CVD）、血管危险因素所致 MCI（mild cognitive impairment due to vascular risk factors，MCI-VRF）和其他原因所致 MCI，4 种类型占比分别为 29.5%、18.3%、23.7%和 28.5%，即血管危险因素相关MCI（MCI-CVD+MCI-VRF）占比相对最高，而参照 NIA-AA

8、标准诊断的前驱期 AD 所致 MCI 位列第二。此结果与 ARIC 队列研究病因学分析的结果有差异，可能与中国老年人中高血压、糖尿病、高脂血症和脑血管病的患病率更高有关；若加入上述类似风险因素分析，可能会得到相似结论。推荐意见：（1）中国 MCI 发病率与世界其他国家相似，建议开展更大规模、全国性、统一规范的 AD 源性 MCI 的流行病学调查以及提供流行病学调查后的 AD 源性 MCI 的诊断标准以供使用（a 推荐，A 级证据）。（2）在流行病学调查中，应重视统一诊断标准，尽量使用权威量表、生物学标志物等检查手段以提高诊断准确率（专家共识）。AD 源性 MCI 的病因及病理机制 AD 是一个

9、连续疾病谱，包括临床前 AD、AD 源性 MCI、轻度 AD、中度 AD 和重度 AD 多个阶段；其主要病理学特征为A沉积形成神经炎性斑块、tau 蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）以及神经元缺失和胶质细胞增生等。AD 漫长的临床前阶段出现于临床症状前 1020 年，此时 A已开始在楔前叶和大脑皮质区域逐渐沉积，随后出现这些区域的低代谢、tau 病理和海马体积缩小等，最终表现为认知障碍。关注 AD 源性 MCI 病因及病理机制，及早发现并管理 AD 源性 MCI，将有助于更长时间地维持患者现有认知功能，延缓疾病进展。AD 源性 MCI

10、 的病因假说主要包括以下几种：1.淀粉样蛋白假说：研究结果表明 AD 源性 MCI 患者大脑中 A首先在后扣带回、前额叶、楔前叶、颞顶叶等区域沉积，使得这些区域与其他大脑间的功能连接减少，从而影响默认模式网络功能的完整性。A的异常沉积是神经元变性的重要标志物。淀粉样蛋白假说最早由 1991 年 Hardy 和Allsop 提出。沉积在海马和基底前脑的 A斑块会聚集更多的 A形成不溶性聚集物，诱发线粒体损伤，破坏系统稳态并导致突触功能障碍。值得注意的是，可溶性 A寡聚体比不溶性的 A原纤维和斑块更具毒性。可溶性 A寡聚体是导致 AD 发生一系列病理变化的起始因素，其机制之一是寡聚态 A损害了早期

11、小胶质细胞的吞噬功能，导致小胶质细胞对晚期纤丝状 A的吞噬功能下降，同时诱发炎症级联毒性效应而损害神经元。这些证据的发现形成了“A寡聚体致病理论”假说。研究结果表明，约有不到 5%的 AD 人群有阳性家族史，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素 1（presenilin 1，PS1）和早老素 2（presenilin 2，PS2）基因突变是导致早发型家族性 AD 的主要致病基因，这些基因突变能增加 A的生成。此外，晚发型散发性 AD 被认为是复杂多基因相互作用导致的退行性疾病。ApoE4 等位基因是其主要遗传危险因素，可使 AD 的发病风险增加

12、410 倍并使发病年龄提前，约 50%的 AD患者携带有 ApoE4基因。尽管该等位基因不影响 A的生成，但是能减少 A的清除，从而增加 A的总负荷，并参与 tau 蛋白过度磷酸化等 AD 多个关键病理过程。2.tau 蛋白过度磷酸化假说：1988 年，Wischik 等从 AD患者大脑组织中分离出 tau 蛋白，首次证明 tau 蛋白可能是AD 的病因之一。AD 患者大脑中 tau 蛋白的过度磷酸化导致构型改变，使其与微管蛋白聚合能力丧失，从而导致微管功能受损。大量游离在胞质中的 tau 蛋白相互作用聚合形成不溶性的直丝（straight filaments）和双股螺旋细丝（paired h

13、elical filaments，PHF），最终导致 NFTs。NFTs 会减少突触的数量，产生神经毒性，引起细胞功能障碍。而可溶性tau 蛋白可能比 NFTs 更有毒性作用，不仅有助于病理性 tau蛋白的传播，还可以影响神经变性和认知功能。3.朊蛋白样传播假说：朊蛋白是一种由宿主编码的特殊构象的蛋白质，具有自我复制的能力、强大的感染力、顽强的生存能力以及保持隐蔽的能力。研究结果表明，A通过类似于朊蛋白的机制在大脑中传播。注射到转基因小鼠大脑中的 AD 患者脑源性 A具有朊蛋白样表现，可诱导斑块形成和 A的广泛沉积。tau 蛋白也以朊蛋白样的方式在大脑和脊髓中传播。tau 蛋白水平与临床表现契

14、合度更高，因为 NFTs的丰度与 AD 的脑萎缩程度和认知能力下降直接相关。4.A和脑血管异常的相互作用：血管危险因素在 AD 和MCI 的发病机制中起着重要作用。AD 早期病理生理上表现为脑血流量的减少，其原因可能是神经元损伤后代谢需要减少所致，也可能是血管危险因素或淀粉样血管病导致血管狭窄，进而引起血流量减少和区域性脑低灌注状态。它启动一系列病理生理级联反应，导致病情进展和恶化。MCI 患者脑血管血流动力学的研究发现，即使在认知功能减退的早期阶段，患者的脑血管血流动力学和组织氧合参数均显著降低。脑血流量的降低不仅减少了必需养分向神经元的输送，还损害了脑组织对神经毒性代谢产物和蛋白的清除。这

15、可能是加速 A沉积和 tau 蛋白异常磷酸化的重要病理机制。5.神经炎症假说：1988 年，Rogers 等从尸检病理发现AD 患者脑皮质小胶质细胞被主要组织相容性复合体抗体所标记，表明人脑可能不是完全免疫豁免的器官。越来越多的研究结果显示神经炎症参与了 AD 的发病。一项荟萃分析结果显示，MCI 患者病程伴随明显的炎性反应。肠道菌群失调可引起系统性炎性反应，破坏血脑屏障，在菌群异常代谢产物共同作用下触发神经变性病，如 AD。通过分析 MCI 患者肠道菌群情况，发现在 MCI 阶段即出现菌群失调。肠道菌群的检测可能成为 AD 发病前的生物学标志物，提示“脑-肠轴”在 AD 发生、发展中的重要作

16、用。在 AD 源性 MCI 患者的小规模队列研究中观察到了血浆苯丙氨酸和异亮氨酸浓度的升高以及血液中介导炎性反应的关键因子Th1 细胞的增加。在动物模型中，降低肠道菌群外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积聚，可减轻脑内神经炎症并逆转认知功能的损伤。推荐意见：（1）AD 是涉及多种病理生理变化的慢性复杂疾病，发病机制假说多元化，需要重新审视 AD 的发病机制，以整体观、系统性地论证不同机制假说之间的关联，以寻找 AD 源性 MCI 的有效防治靶标（专家共识）。（2）根据AD 发生的可能病因和病理生理变化，确定 MCI 阶段的生物学标志物的主要特征，可用于观察 AD 源性 MCI 疾病修饰治疗过

17、程中病情的演变（专家共识）。AD 源性 MCI 主要临床表现 AD 源性 MCI 主要临床表现分为三部分：1.认知功能减退：认知功能减退是 2003 年国际工作组（International Working Group，IWG）MCI 诊断标准（IWG-1）、2011 年 NIA-AA 诊断标准、2014 年 IWG MCI 诊断标准（IWG-2）的诊断要点，也是 AD 源性 MCI 患者最常见的症状，主要表现为学习新知识能力、近期记忆力减退，如患者记忆新人名的能力较同龄老年人下降、健忘更为频繁和持久、出现重复提问或赘述、更多使用便签和记事本、无法记清时间和预约事件、无法识别熟人的相貌等。此外

18、，MCI 患者还可出现其他认知域的损伤：语言功能障碍可表现为找词困难、命名困难、赘述、句子及短语重复障碍；视空间功能障碍可表现为定向力障碍、物体识别障碍等；执行功能障碍可表现无法提前制定计划、对事情的理解和反应失当、重复动作等；注意下降可表现为坐卧不安、注意力容易涣散等。2.复杂的工具性日常能力轻微损害：AD 源性 MCI 患者的基本日常生活能力正常，如穿衣、吃饭、洗澡等，但存在理财、购物、出访等工具性日常能力或社会功能轻度损害。患者难以处理复杂财务问题，使用现金购物、转账的能力较同龄健康人下降；在日常做饭，使用电话、遥控器、手机或其他复杂家用电器，搭乘公共交通工具等行为上存在困难。社会功能轻

19、度损害表现为社会关系减少，与亲友交流方式改变等，从而影响患者生活质量。AD 源性 MCI，常表现为 aMCI，较 naMCI 更易出现日常能力损害；多认知域受损的 MCI，较单认知域受损的 MCI 更易出现日常能力损害。3.非认知性神经精神症状（neuropsychiatric symptoms，NPS）：患病率在 35%85%。可在 MCI 患者疾病早期出现，甚至早于认知功能损害；由于部分症状表现不明显，易被患者本人、家属及接诊医生忽视。MCI 患者常见的 NPS 中，淡漠、抑郁、焦虑的患病率相对较高。出现 NPS 是预测 MCI 向 AD转化的重要指标；NPS 症状个数越多、程度越严重，转

20、化为AD 的风险越大，转化速度也越快，但各种 NPS 转化至 AD 的风险存在差异。推荐意见：（1）对所有 MCI 患者进行工具性日常能力或社会功能检查（级推荐，A 级证据）。（2）重视 MCI 患者认知领域损害特征和向 AD 转化的特征（专家共识）。（3）应重视对疑似 MCI 及 MCI 患者 NPS 表现的评估，指导诊断和治疗以改善患者生活质量（级推荐，A 级证据）。AD 源性 MCI 的诊断与鉴别诊断 MCI 临床诊断标准包括以下 4 点：（1）患者或知情者报告，或有经验的临床医师发现认知损害；（2）存在 1 个或多个认知领域损害的客观证据（神经心理测试），其中情景记忆损害最为常见；（3

21、）复杂的工具性日常能力可以有轻微的损害，但保持独立的日常生活能力；（4）尚未达到痴呆的诊断标准。2011 年 NIA-AA 工作组发布的 AD 诊断指南中首次提出了 AD 源性 MCI 的诊断，即在 MCI 临床诊断标准的基础上增加 AD 相关标志物的检测（详见体液检查和影像学检查部分）。MCI 的诊断遵循以下流程：（1）依据患者的认知功能和日常生活能力（经神经心理学测试证实），根据 MCI诊断标准做出是否罹患 MCI 的诊断。（2）如果是 MCI，结合认知评估结果，根据损害的认知领域对患者进行初步分类；如果尚不满足 MCI 诊断，建议随访，6 个月后或认知功能出现明显改变时再行认知功能检查。

22、（3）结合 MCI 的起病和发展情况、认知损害特征、有无神经系统原发病（或应激事件）或系统性疾病的病史和体征以及必要的辅助检查，做出MCI 的病因学诊断。对于首诊 MCI 的患者建议需至少随访 1年，以进一步明确诊断。AD 源性 MCI 的诊断与鉴别诊断分病史采集、体格检查、神经心理评估、体液检查和影像学检查 5 个部分。一、病史采集 在询问患者的同时，还应向其家属或知情者获取必要的信息。采集内容：起病时间、起病形式、具体表现、进展方式、诊治经过及转归；认知障碍是否对日常能力和社会功能产生影响；是否伴有 NPS，NPS 的具体表现，以及与认知障碍发生的先后顺序；认知障碍可能的诱发因素或事件；伴

23、随的肢体功能异常或其他系统疾病的症状体征。神经变性病所致的 MCI 起病隐袭，持续进展，病程中一般没有导致认知障碍的已知疾病，常无神经系统局灶体征或选择性累及某一系统。需详细询问家族史、有无肿瘤病史（排查副肿瘤综合征）、输血及冶游史（梅毒或 HIV 感染），采集既往病史，尤其注意询问是否有导致认知障碍的疾病或诱发因素，如脑血管病、帕金森病及帕金森叠加综合征、正常压力性脑积水、脑外伤、脑炎、癫痫、长期腹泻或营养不良（维生素 B1 或 B12 等缺乏）、甲状腺功能障碍、肝肾功能不全、酗酒、一氧化碳中毒、药物滥用、血管风险因素（如高血压和糖尿病）、抑郁、睡眠呼吸障碍等。二、体格检查 包括一般体格检查

24、和神经系统检查。神经系统检查包括意识、高级皮质功能检查（理解力、定向力、远近记忆力、计算力和判断力等）、脑神经、运动系统（肌容积、肌张力、肌力、不自主运动、共济、步态）、感觉系统（浅感觉、深感觉、复合感觉）、反射（浅反射、深反射、病理反射）和脑膜刺激征等。不同病因的 MCI 伴随的神经系统体征不同，体格检查需要因人制宜。三、神经心理学评估 神经心理学评估通过对患者的认知功能、日常和社会活动能力、NPS 三部分的评估，有助于 MCI 诊断的确立；可以明确患者认知障碍的特征，以进行进一步的分类和病因学诊断；可以监测认知能力的变化。（一）认知功能评估 1.总体认知功能筛查：蒙特利尔认知评估量表（Mo

25、ntreal Cognitive Assessment，MoCA），涵盖的认知领域较广，包括注意力与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构能力、抽象思维、计算和定向力，是专门为筛查 MCI而设计的，在识别 MCI 时有较高的敏感度（80%100%）和特异度（50%76%）。目前 MoCA 的划界分在不同研究中有所差异。国内温洪波等在北京地区人群中发现划界分为 26 分时，MoCA 的敏感度为 92.4%，特异度为 83.72%。改良版Addenbrooke 认知功能检查量表（Addenbrookes Cognitive Examination-，ACE-）由 26 个独立部分组成 5 个子项目

26、，每个子项目分别代表 1 个特定的认知功能：注意力和定向力（18 分）、记忆力（26 分）、词语流畅性（14 分）、语言（26 分）和视空间能力（16 分）；ACE-满分为 100分。研究结果显示，ACE-诊断 MCI 的准确性优于 MMSE 和MoCA，如 ACE-以 85 分为划界值，诊断 MCI 的敏感度为 97.3%、特异度为 90.7%、曲线下面积（area under curve，AUC）为 0.978。2.记忆力评估：情景记忆障碍是 AD 源性 MCI 诊断和鉴别诊断的重要依据。对情景记忆的检查主要通过学习和延迟回忆测验，包括各种版本的听觉词语学习测验等、韦氏记忆量表逻辑记忆分测

27、验等。词语学习测验鉴别 aMCI 和正常老年人的敏感度和特异度分别为 73%和 71%。其中 California词语学习测验（California Verbal Learning Test）在鉴别由 MCI 向痴呆转化的检测效能方面优于其他词语学习测验；汉化版的 Hopkins 词语学习测验（Hopkins Verbal Learning Test）在鉴别 MCI 与正常人时也具有较好的敏感度（69.1%）和特异度（70.7%）。延迟自由线索回忆（Free and Cued Selective Reminding Test）被认为在鉴别 MCI 时有更好的敏感度（76%）和特异度（81%），

28、对 MCI 转化为 AD 也有较好的预测价值。需要注意的是，在 MCI 的诊断过程中，对于高文化程度的个体，纵向随访对比非常重要；如果受试者评估结果较之前有明显下降，即使检查结果在正常范围之内，也应视为异常。3.执行功能评估：执行功能指有效地启动并完成有目的活动的能力，是一项复杂的认知过程，涉及计划、启动、顺序、运行、反馈、决策和判断，其核心成分包括抽象思维、工作记忆、定势转移和反应抑制等。连线测试 B、A 识别脑小血管病变所致 MCI 的敏感度和特异度分别为 88%和 76%；改良后的连线测试在鉴别 MCI 与正常人时具有良好的敏感度（78%）和特异度（90%）。数字符号转换测验区分正常老人

29、和血管源性 MCI 的敏感度是72.5%，特异度是 90%。国内郭起浩和洪震研究发现，中学教育程度者，5059、6069、7079 岁年龄组连线测试 A 的划界分分别为 85、90、120 分，大学教育程度者则分别为 70、80、85分；连线测试B的划界分在中学教育程度者中，5059、6069、7079 岁年龄组分别为 200、230、290 分，大学教育程度者则分别为200、210、240分。Stroop色词测验（Stroops Color Word Test）是经典的检测注意力和反应抑制的测试，在识别早期轻度 AD 具有良好的敏感度，MCI 患者常通过延长阅读时间来保证阅读准确性，而轻度

30、AD 患者则常通过牺牲阅读准确性来换取阅读速度。4.语言能力评估：语言是利用符号进行交流的能力，包括对符号的理解和运用，因脑部病变引起的语言能力受损或丧失称为“失语”。由于病变部位不同，失语可分为多种类型，表现多样，患者的表达、理解、复述、命名、阅读和书写能力都可能受损。常用的包括 Boston 命名测验、词语流畅性测验、汉语失语成套测验等。其中词语流畅性测验因其简单易行，在临床实际使用较多，具体操作时可选择语义流畅性（尽可能列举动物等）或音位流畅性测验，由于语义流畅性更多反映记忆功能，而音位流畅性更多反映执行功能，因此针对 AD 源性 MCI 更推荐语义流畅性测验的使用。此类评估可以用于区分

31、额颞叶变性，因为额颞叶变性源性 MCI 早期会出现语言障碍，患者的表达命名和理解能力减退。5.视空间和结构能力评估：视空间结构能力包含两个方面，一是视感知觉，二是空间结构能力。视感知觉障碍可以导致空间结构能力异常。评价视空间结构能力的测验包括两大类，一类为图形的临摹或自画，另一类为三维图案的拼接。常用的视空间能力评估测验包括气球划销测验、钟划销测验、Benton 面孔再认测验、Rey-Osterricth 复杂图形测验、画钟测验、积木测验等。其中画钟测验是一种操作非常简便的神经心理测验，该任务的完成除需要空间结构技巧外，尚需多种认知功能参与，可检测视空间结构能力、语言记忆和执行功能等。画钟测验

32、对早期认知功能障碍筛查的敏感度更高，也是一个可预测 MCI 转化为痴呆的有用指标。（二）日常和社会能力评估 日常生活能力的评估包括基本日常生活能力（basic activities of daily living）和工具性日常生活能力（instrumental activites of daily living）评估。前者指独立生活所必须的基本功能，如穿衣、吃饭、如厕等，后者包括复杂的日常或者社会活动能力，如出访、工作、家务等，需要更多的认知功能的参与。MCI 患者复杂社会功能也存在一定程度的损害，而且患者完成相同日常活动所消耗的时间明显长于正常老年人。MCI 患者对自己日常生活能力的评价和照

33、料者也可能存在不一致，应当根据本人和知情者的报告综合评价患者的日常生活能力。常用的评价日常能力应用标准的量表包括阿尔茨海默病协作研究组 MCI 日常活动量表（Alzheimer Disease Cooperative Study Scale for Activites of Daily Living in MCI，ADCS-MCI-ADL）、Lawton 工具性日常活动能力量表（Instrumental Activites of Daily Living Scale of Lawton）、社会功能问卷（Functional Activities Questionnaire，FAQ）等。ADCS

34、-MCI-ADL 对诊断 MCI 的敏感度和特异度分别达 89%和 97%，提示复杂日常能力评估能够帮助识别和诊断 MCI 患者。日常活动能力评估还有助于预测MCI 的转归。FAQ 和工具性日常活动能力量表涉及复杂的社会能力和日常活动。研究结果表明 FAQ 分数升高及理财能力下降预示着 MCI 向 AD 转化，尤其当知情者报告患者能力减退，而患者本人否认时这种预测作用更强。（三）NPS 评估 MCI 患者 NPS 患病率介于老年人和痴呆者之间，社区和门诊 MCI 患者存在一种 NPS 的比例为 36.7%70.3%，最常见的症状是淡漠、抑郁、焦虑和夜间睡眠行为异常。情绪障碍可以造成认知障碍的假

35、象，也可以加重认知障碍，还可以是 MCI 的共患症状。情绪障碍这一认知障碍的早期症状在临床诊断中经常被忽视或误诊。对于情绪障碍的患者要同时动态评价认知功能，动态观察二者以及时识别 MCI或是单纯的情绪障碍。通常精神行为的评估包括情绪情感、脱抑制行为、活动过度类行为异常以及精神病样症状的评估。汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale）/汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale）、神经精神问卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）可以作为参考用的评估量表。以上测试可以通过计算机电子评估手段来实现，计算机管理的 MCI 筛查

36、系统（Computer-Administered Neuropsychological Screen for MCI）是为初级保健医师设计的 MCI 筛查系统，在中学及以下文化程度受试者群体中的敏感度和特异度均为 100%；在受教育程度 13 年以上的群体中敏感度为 100%，特异度为 84.8%。目前国内研究者开发的计算机辅助测试软件也逐步趋于成熟，具有潜在的应用价值。推荐意见：（1）AD 源性 MCI 神经心理学评估需要包括：认知功能、日常和社会能力、NPS 的全面评估（专家共识）。（2）AD 源性 MCI 神经认知功能评估，推荐 MoCA 和（或）改良版 ACE-作为筛查量表；主要认知功

37、能领域的评估包括：记忆力、执行功能、语言、视空间和结构能力方面（专家共识）。（3）情景记忆障碍是 AD 源性 MCI 诊断和鉴别诊断的重要依据，可以选择 California 词语学习测验、汉化版Hopkins 词语学习测验、延迟自由线索回忆。执行功能评估建议选择连线测试、数字符号转换测验；语言能力评估可以选择 Boston 命名测验、语义流畅性测验、汉语失语成套测验。视空间和结构能力评估可以选择 Rey-Osterricth 复杂图形测验、画钟测试等。计算机认知功能评估可以作为 AD源性 MCI 评估的一种选择（专家共识）。（4）对高文化程度的个体进行 MCI 的诊断，建议通过定期神经心理量

38、表测试、纵向随访比较以发现其认知能力的下降以及向 AD 的转化过程（专家共识）。四、体液检查（一）血液检查 1.一般血液指标的检测：认知障碍可能是由代谢、感染、中毒等因素导致，血液检查可以为病因诊断提供重要参考价值。建议对所有首诊患者进行以下血液学检测：红细胞沉降率、全血细胞计数、电解质、血钙、血糖、肝肾功能和甲状腺素水平（血清游离三碘甲腺原氨酸、血清游离甲状腺素、敏感性促甲状腺激素以及抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体等甲状腺相关抗体）、维生素 B12、叶酸、梅毒血清学检测、艾滋病相关检测等。2.AD 相关生物学标志物的检测：随着 AD 新型疾病修饰疗法的发展，无创性、成本更低的基于

39、血液学的生物学标志物的检测是热门研究方向。基于单分子免疫阵列技术（single-molecule array）检测的-淀粉样蛋白 42（amyloid-protein 42，A42）、-淀粉样蛋白 40（amyloid-protein 40，A40）、磷酸化 tau 蛋白（phosphorylated tau，P-tau）181 和神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）被证实与脑脊液及 PET结果具有很好的相关性，有可能替代脑脊液和 PET 检查。目前这些指标都已被纳入 AD 研究标准 ATN 框架中。A是 AD 病理过程中的特征性标志物，外周血浆中 A42/

40、A40 比值相较于 A42 或 A40，在预测正常人向 MCI或者 AD 转化时更有价值（AUC=0.77）。tau 蛋白的过度磷酸化是 AD 的另一典型病理表现。据最近阿尔茨海默病神经成像计划（ADNI）中大型前瞻性老年人队列的纵向数据估计，血浆 P-tau181 分别在脑脊液和 PET发现 A异常前 6.5 年和 5.7 年达到异常水平，提示血浆P-tau181 可作为 AD 痴呆前阶段的新型诊断和筛查工具。血浆 P-tau181 还是一种可用于监测神经变性和认知功能减退的标志物，且对于 AD 具有特异性。NfL 是神经轴突损伤的标志。在认知功能减退等临床症状出现前 10 年，血浆 NfL

41、 就已经发生改变。MCI 患者的血浆 NfL 水平快速增加，与海马萎缩更快、葡萄糖代谢率更低以及整体认知恶化更快有关。血浆 P-tau217 是近年基于电化学发光平台开发的新指标。研究结果表明其可区分 AD 与其他神经变性疾病，准确率明显高于其他血浆和基于 MRI 的影像生物学标志物。P-tau217 的升高与认知功能的恶化和脑萎缩相关。因此，血浆 P-tau217 水平有望作为早期 AD 病理学的生物学标志物。上述血液标志物的异常均提示 AD 病理进展，但目前尚无用于诊断 AD 源性 MCI 的统一临界（cut-off）值，在临床应用这些指标时要注意对异常值的定义。（二）脑脊液检查 1.一般

42、检查：对于 MCI 患者进行腰椎穿刺检查有助于鉴别 MCI 的病因。对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者须进行脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析检测。对疑似自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征的患者应完善脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤抗体的检测。2.AD 病理相关生物学标志物的检测：研究结果显示，脑脊液生物学标志物中 A42、P-tau、总 tau 蛋白（total tau，T-tau）三项核心标志物与 AD 源性 MCI 高度相关。使用免疫分析仪电化学发光检测区分 AD 患者和认知正常人时 A42 临界值为 1 100 pg/ml，其敏感度和特异度分别为 91%和 72%。在 MCI 患者中

43、出现这些指标的异常，高度指向该患者为 AD 源性 MCI。研究证实，脑脊液 P-tau181 和P-tau217 区分 AD 和其他类型的痴呆均有较高的准确性，与A-PET 均具有很强的相关性。研究结果显示，A42/A40、T-tau/A42、P-tau/A42 具有较好的诊断效能，与 A-PET也具有很强的相关性；当 MCI患者脑脊液中 A42降低和tau蛋白升高同时出现，进展为 AD 的可能性极大。脑脊液中的 NfL 是神经轴突损伤的一种敏感的生物学标志物。NfL 是一个被证明可以直接从脑脊液转移到血浆的标志物。脑脊液 NfL 可作为预测 MCI 向 AD 转化的生物学标志物。（三）基因检

44、测 遗传因素在AD中扮演重要角色。目前已确认位于14、1、21 号染色体上的 PS1 基因、PS2 基因、APP 基因为 AD 致病基因；其中PS1基因突变占75%80%，APP基因突变占15%20%，PS2 基因突变不足 5%；位于 19 号染色体上载脂蛋白 E（apolipoprotein E，ApoE）4 等位基因作为易患基因与晚发性散发型 AD 相关。ApoE4 也是 AD 源性 MCI 的危险因素。对 MCI 人群中不加选择地进行突变基因的筛查，其阳性率低、花费较高。而对具有明确家族史的病例、早发型病例及特殊临床表型的病例，根据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。靶向捕获二代

45、测序具有高通量、准确性好、阳性率高等特点，已在临床逐渐应用。候选基因检测阴性者可以根据情况考虑全基因或全外显子测序。推荐意见：（1）血浆 A42/A40、P-tau217、P-tau181和 NfL 可用于 AD 源性 MCI 的早期诊断和疾病进展的评估（a 级推荐，A 级证据）。（2）脑脊液 A42、A42/A40、P-tau181、P-tau217、T-tau、NfL 可用于 AD 源性 MCI 的早期诊断及疾病进展的评估（级推荐，A 级证据）。（3）以下情况推荐脑脊液检测：存在主观认知能力下降的患者（根据客观测试认知能力未受损）；持续、进展性和无法解释的MCI；症状提示可能存在 AD 的

46、患者；MCI 发病年龄较早（65岁）者；以行为改变为主要症状（如偏执妄想、不明原因的谵妄和抑郁症）且诊断考虑为 AD 的患者（级推荐，A 级证据）。（4）有明确痴呆家族史的 MCI 患者应进行基因检测以帮助诊断（级推荐，A 级证据）。（5）基因检测适用于有明确家族史，且有明显的常染色体显性遗传危险的个体（b 级推荐，B 级证据）。（6）ApoE 基因型检测可用于MCI 患者危险分层，预测其向 AD 转化的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析（a 级推荐，B 级证据）。（7）基因诊断应该在专业的、有资质的检测机构进行，以确保检测的准确性（专家共识）。五、影像学检查 MRI 结构影像可以显示大脑梗

47、死、脑白质病变、脑肿瘤、脑积水、脑萎缩等不同病变，有助于 MCI 病因诊断和监测病情进展。AD源性MCI最常见的脑局部变化是海马和内嗅皮质的萎缩。应用自动 MRI 测量分析方法，内嗅皮质厚度、海马体积识别 MCI 的敏感度和特异度分别为 74%90%和 91%94%。AD 源性 MCI 患者的 18F-FDG-PET 和 SPECT 主要表现为海马、颞顶叶和后扣带回的葡萄糖代谢和灌注降低。18F-FDG-PET 对早期诊断有用，可以作为 AD 源性 MCI 进展的有效影像学标志物。C11 标记的匹兹堡 B 复合物可附着于脑内 A，通过 PET成像，显示脑内 A沉淀的水平和部位，可以检测体内纤维

48、状 A斑块，具有很高的敏感度和特异度。一项评估 A-PET预测 MCI 转化为 AD 的研究的荟萃分析结果显示，其敏感度为 93%（95%CI：71.3%99.9%），特异度为 56%（95%CI：47.2%64.8%）。欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局已批准 3 种含氟 A-PET 示踪剂（18F-氟苯达彼、18F-氟苯达本和 18F-氟苯达莫）用于临床。使用 tau 蛋白示踪剂能显示脑内 tau 蛋白异常沉积情况。新一代的 tau-PET 示踪剂为 18F 标记 THK 系列喹啉衍生物（18F-THK-523、18F-THK-5105 和 18F-THK-5117），对 AD中 ta

49、u 蛋白的选择性结合明显高于 A。18F-THK5105、18F-THK5117 与 tau 蛋白的亲和力约是 A的 25 倍。THK523不能与皮质基底节变性、进行性核上性麻痹和额颞叶变性病等 tau 病理中的 tau 蛋白结合，可作为 AD 的特异性生物学标志物。THK-5117 是三者中最好的显示剂，可用于轻、中、重度 AD 的显像。因此，tau-PET 阳性也提示 AD 相关病理过程，对于 MCI 患者的病因筛查具有提示意义。18F-FDG-PET 成像虽然可以作为神经元损伤的标志物，但特异性低，不能帮助揭示 MCI 的病因。通常 A斑块和 tau蛋白异常磷酸化形成的 NFTs 发生于

50、脑结构和代谢变化之前几年。依据 2011 年 NIA-AA、2014 年 IWG2，基于以上的标志物检出的组合，结果判别如下：（1）如果 A生物学标志物阳性，神经元损伤的生物学标志物也是阳性，那么受试者的 MCI很可能是 AD 源性 MCI；（2）如果神经元损伤的生物学标志物没检测或无法检测，但 A生物学标志物为阳性，或者 A生物学标志物没检测或无法检测，但神经元损伤的生物学标志物阳性，那么受试者是 AD 源性 MCI 可能性处于中等水平；（3）如果 A和神经元损伤的生物学标志物均为阴性，那么不太可能是 AD 源性 MCI；（4）如果 A和神经元损伤的生物学标志物都没检测，或者检测结果不明确，