乳腺癌TDM142266.pdf

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1、T-DM1 与曲妥珠单抗联合多西他赛对比治疗 HER-2 阳性转移性乳腺癌的 II 期随机临床研究 译者：刘芊 Phase II Randomized Study of Trastuzumab Emtansine Versus Trastuzumab Plus Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer.J Clin Oncol 2013 Feb 11;Epub ahead of print PMID:Hurvitz SA,Dirix

2、L,Kocsis J,Bianchi GV,Lu J,Vinholes J,Guardino E,Song C,Tong B,Ng V,Chu YW,Perez EA Sara A.Hurvitz,University of California at Los Angeles Jonsson Comprehensive Cancer Center and Translational Oncology Research International,Los Angeles,CA;Luc Dirix,Sint-Augustinus Hospital,Antwerp,Belgium;Judit Koc

3、sis,Semmelweis University Hospital,Budapest,Hungary;Giulia V.Bianchi,Fondazione Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico,Istituto Nazionale dei Tumori,Milan,Italy;Janice Lu,State University of New York at Stony Brook,Stony Brook,NY;Jeferson Vinholes,Clinica de Oncologia,Porto Alegre,Brazi

4、l;Ellie Guardino,Chunyan Song,Barbara Tong,Vivian Ng,and Yu-Waye Chu,Genentech,South San Francisco,CA;and Edith A.Perez,Mayo Clinic,Jacksonville,FL.-DM1 再次出击，对乳腺癌一线治疗也有显著获益 今年 2 月，T-DM1 被 FDA 批准用于治疗 HER-2 阳性晚期转移性乳腺癌。在单组纳入经 HER-2 靶向治疗进展后的 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者的试验中，显示出了临床疗效。而在本项研究中，将 T-DM1 与曲妥珠单抗联合多西他赛（TH）

5、相对比，用于一线治疗复发转移或局晚期乳腺癌患者。结果显示：T-DM1 一线治疗 HER2 阳性的 MBC 患者能够显着改善 PFS，相比 HT 治疗，具有良好的安全性。摘要 翻译:目的：曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1），是将细胞毒药物 DM1 和曲妥珠单抗连接起来的一种新型抗体-药物共轭的新药。在单组纳入经 HER-2 靶向治疗进展后的 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者的试验中，显示出了临床疗效。患者和方法：HER2 阳性复发转移或局部晚期乳腺癌患者（N=137）被随机分配到曲妥珠单抗联合多西他赛（HT，N=70）或 T-DM1 组（n=67），作为一线解救治疗直至疾病进展或出现不

6、可耐受的毒性。研究主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）和安全性。关键的次要终点包括总生存期（OS），客观反应率（ORR），客观反应时间，临床获益率和生活质量。结果：HT 组患者中位 PFS 为个月，T-DM1 组为个月（风险比为，95CI）两组的中位随访时间为 14 个月。HT 组患者 ORR 为（95CI，）而 T-DM1 组为（95CI，）。T-DM1 与 HT 组相比，有良好的安全性：较少出现3 级不良反应（两组不良反应发生为比），因不良事件导致治疗的停药（比），严重不良事件（对）。通过对两组患者中位 23 个月的随访，OS 的初步结果在两个治疗组之间的相似。结论：在这项随机 I

7、I 期临床研究中，T-DM1 一线治疗 HER2 阳性的 MBC 患者能够显着改善 PFS，相比 HT 治疗，具有良好的安全性。原文:PURPOSETrastuzumab emtansine(T-DM1),an antibody-drug conjugate composed of the cytotoxic agent DM1 conjugated to trastuzumab via a stable thioether linker,has shown clinical activity in single-arm studies enrolling patients with huma

8、n epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive metastatic breast cancer(MBC)whose disease had progressed on HER2-targeted therapy in the metastatic And METHODSPatients(N=137)with HER2-positive MBC or recurrent locally advanced breast cancer were randomly assigned to trastuzumab plus docetaxel(H

9、T;n=70)or T-DM1(n=67)as first-line treatment until disease progression or unacceptable toxicity.Primary end points were investigator-assessed progression-free survival(PFS)and safety.Key secondary end points included overall survival(OS),objective response rate(ORR),duration of objective response,cl

10、inical benefit rate,and quality of PFS was months with HT and months with T-DM1(hazard ratio,;95%CI,to;median follow-up was approximately 14 months in both arms.ORR was%(95%CI,%to%)with HT and%(95%CI,%to%)with T-DM1.T-DM1 had a favorable safety profile versus HT,with fewer grade 3 adverse events(AEs

11、;%v%),AEs leading to treatment discontinuations%v%),and serious AEs%v%).Preliminary OS results were similar between treatment arms;median follow-up was approximately 23 months in both arms.CONCLUSIONIn this randomized phase II study,first-line treatment with T-DM1 for patients with HER2-positive MBC

12、 provided a significant improvement in PFS,with a favorable safety profile,versus HT.HER-2 阴性乳腺癌将获益于靶向治疗 医脉通 2013-03-01 分享 近年来，以 HER2 为靶点的治疗（例如曲妥珠单抗）大大更新了 HER2 阳性乳腺癌的治疗，但是此类乳腺癌仅占所有乳腺癌的 20%。然而，新研究显示（Cancer Res 2013 Feb 26），即使乳腺肿瘤组织样本检出 HER2 阴性（表明患者并不适用于 HER2 靶向治疗），但是这些药物仍然有用。因为 HER2表达见于癌症干细胞（CSC），CSC

13、 是触发癌症的“母”细胞群。尽管这一小群细胞仅占所有癌症组织的 1%5%，但是其是促进癌症组织生长和播散至关重要的推动因素。“如果临床试验证实这一点，将会改变我们的乳腺癌治疗方法。”作者 Max Wicha 博士（美国安阿伯市密歇根大学综合癌症中心主任，肿瘤学教授）说。这一发现的意义在于，需要一种双管齐下的治疗方法，研究者们指出。一种治疗方法以小群 CSC 为靶点，或许可以用 HER2 治疗，另一种方法（比如传统治疗）以大量肿瘤细胞为靶点。“这项研究具有非常重要的意义。”Wicha 博士在一份声明中说。“用能够使肿瘤缩小的药物这一已成为开发治疗公认范例的观点是有缺陷的。”“我们的研究表明，辅助

14、治疗将需要以癌症干细胞群为靶点。”他解释说。清除 CSC 可预防肿瘤复发，最终彻底治愈。临床结果的分子解释 在他们的研究中，Wicha 博士和同事报告了乳腺癌细胞系、人乳腺癌组织样本的实验室研究及用异体移植物进行的动物研究结果。他们的结果显示，HER2 阴性、激素受体阳性乳腺癌 CSC 群选择性表达 HER2。“这些观察结果扩展了既往发现细胞系中 HER2 表达与 CSC 表型相关联的研究。”研究者们写道。这些结果还为一些 HER2 检测阴性但可从靶向药曲妥珠单抗辅助治疗获益的乳腺癌患者这一惊人结果提供了分子解释，Wicha 博士指出。他提到一份“挑衅的”报告，该报告挑战了传统思维：只有 HE

15、R2 扩增的乳腺肿瘤患者可从曲妥珠单抗获益。N Engl J;358:1409-1411。这份报告详细描述了一项显示曲妥珠单抗有效性的试验，并且指出，在一个中心实验室对 174 个最初被分类为 HER2 阳性的病例进行再分析时，这些病例实际上缺乏 HER2 基因扩增。令人惊讶的是，Wicha 博士解释说，证实是 HER2 阴性的患者从曲妥珠单抗辅助治疗获益的程度与在显示典型 HER2 扩增的患者中所见相似。尽管那项研究对 HER2 分析的可靠性提出了疑问，但是另一个研究团队报告了相似的结果，J Clin Oncol.2010;28:4307-4315。这“使得这些结果是偶然出现或实验室失误导致

16、的可能性较小。”研究者们写道。“这些研究表明，可能从阻断 HER2 辅助治疗获益的乳腺癌女性人群可能大于当前接受这些治疗的乳腺癌女性人群，这对用 HER2 靶向药物进行临床试验具有重要意义。”Wicha 博士和同事总结道 拉帕替尼，乳腺癌辅助治疗的新选择 医脉通 2012-12-19 分享 世界范围内，许多 HER-2 阳性的早期乳腺癌患者都没有接受曲妥珠单抗的标准辅助治疗。一项研究针对不能使用曲妥珠单抗的 HER-2 阳性早期乳腺癌患者，旨在确认其诊断后任何时间开始接受辅助拉帕替尼的疗效和安全性。结果在线发表于柳叶刀肿瘤学，The Lancet Oncology,10 December 20

17、12。本研究是一项安慰剂对照，多中心，随机期试验。从 33 个中心纳入 HER-2阳性早期乳腺癌患者，都是接受了辅助化疗但是没有接受曲妥珠单抗的患者，被 1:1 随机分配到接受拉帕替尼（1500mg,1/日）或者安慰剂共 12 个月。通过肿瘤诊断的时间、淋巴结受累情况、肿瘤激素受体状态等分层因素，使用计算机生成的序列进行随机。主要研究终点是意向人群的无病生存期。本研究在注册，编号 NCT00374322。2006 年 8 月到 2008 年 5 月期间，共有 3161 名妇女筛选、3147 名妇女纳入了研究，共有 1571 名患者分配到拉帕替尼组，1576 名患者分配到安慰剂组。中位随访时间：

18、拉帕替尼组个月（个月），安慰剂组个月（个月）；210 例（13%）的拉帕替尼组患者发生了复发转移，而安慰剂组为 264 例（17%），风险比 HR，95CI ，P=。对 HER-2 状态进行中心实验室复核的时候，发现只有 2490（79%）的随机患者是 HER-2 阳性。1230 名确定 HER-2 阳性的拉帕替尼组患者中，157 例（13%）发生疾病进展，1260 名确定 HER-2 阳性的安慰剂组患者中，208 例（17%）发生疾病进展，风险比 HR，95CI ，P=。1573 名接受拉帕替尼的患者中 99 例（6%）发生了严重不良事件，而安慰剂组的 1574 名患者中，有 77 例（5%

19、），其中两组患者中发生率较高的有 3-4 级腹泻（97 例6%和 9 例1%）、皮疹（72 例5%和 3 例1%）以及肝、肝胆损害（36 例2%和 1 例1%）。研究数据显示，对于意向人群进行分析时，两组间的无病生存情况无显著差异，然而，在进一步探索分析中，通过对患者 HER-2 状态的重新确认 FISH 检测，显示了拉帕替尼组在无病生存方面的边界获益。因此，拉帕替尼或许可以作为没有或不能接受曲妥珠单抗治疗的 HER-2 阳性患者的另一种选择。拉帕替尼联合卡培他滨或可治疗乳腺癌脑转移 医脉通 2012-11-05 分享 一项 2 期临床试验研究显示，生物制剂拉帕替尼（tykerb）联合卡培他滨

20、（希罗达）化疗可治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移，不再需要进行放射治疗。(全文阅读)法国里昂莱昂 贝拉尔(Lon Brard)癌症治疗中心的 Thomas Bachelot 博士和他的同事们在 LANDSCAPE 试验研究中发现，2/3 的未经过治疗的患者在接受该治疗方案后脑部肿瘤缩小了至少一半。一项曾经发表在 Lancet Oncology 上的研究显示Lancet Oncology.(12)70449-1，全脑放疗（WBRT）的中位时间是月。Bachelot 博士在一份新闻稿中指出，一般来说，大部分患者会接受将损害大脑认知功能的全脑放射治疗（WBRT）。对那些总生存期短的患者来说，延期进行

21、全脑放疗可能更有好处。延缓这样的治疗对那些总生存期短的患者来说是一种很大的进步。该研究的主要终点显示，44 例可评估的患者中有 29 名患者有客观的中枢神经系统反应，脑转移瘤体积至少缩小 50%，所有患者均部分缓解。同全脑放疗 27%的应答率相比，该研究中脑转移瘤患者的应答率远高于他们的预期，达到了 50%。拉帕替尼联合卡培他滨的严重不良反应较多：49%的患者出现 3 级或 4 级不良事件，最常见的是腹泻和手足综合征。研究者表示，同放疗引起的小脑功能失调和白内障等副作用相比，这些不良反应是可控的，只有 4 名患者因不良反应停止了治疗。但是，这项纳入了 45 名患者的开放标签、单组试验研究没有提

22、供神经认知功能相关的数据。值得注意的是，有 9 名患者（20%）CNS 体积缩小 80%以上。CNS 发展的平均时间为个月。维也纳大学医学院的 Rupert Bartsch 博士和 Matthias Preusser 博士在随后的评论中指出，拉帕替尼联合卡培他滨的疗效和全脑放疗的疗效相近。他们觉得原来的全身性的治疗策略对于临床症状轻微和体能状态良好的患者已经是一个很有效的治疗方案。他们警告该研究和治疗方案具有局限性。此外，Bartsch 博士和 Preusser 博士指出，超过 40%的患者基线时没有出现神经系统症状，这就提出了该研究是否进行了脑转移瘤筛查的问题，同时质疑该研究结果向有脑转移瘤

23、症状患者进行推广的可行性。而且，超过 95%的患者东部肿瘤协作组行为状态（ECOGPS）评分 0-2 分，比未被选中的脑转移瘤患者的要好。尽管如此，研究者认为有必要进行 3 期试验研究，他们已经在准备 3 期试验。研究人员提醒，该试验结果不能直接同单纯全脑放疗或其他单药治疗方案相比较。编译自：Drug Combo Tackles Brain Mets in Breast 01,2012 徐兵河：HER2-乳腺癌，重新认识贝伐珠单抗价值 中国医学论坛报 2012-09-29 分享 2011 年美国食品与药物管理局（FDA）在经过长达一年多的审议后，宣布撤销贝伐珠单抗治疗人表皮生长因子受体 2（H

24、ER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）的适应证，由此在肿瘤学界引起了强烈的反响与广泛的关注，也促使我们进行深刻的思辨，以全面、客观、正确地评价贝伐珠单抗对 HER2 阴性乳腺癌的治疗价值。研究回顾：贝伐珠单抗治疗 HER2 阴性 MBC 2007 年发表于新英格兰医学杂志的 E2100 研究中，在紫杉醇每周方案基础上加用贝伐珠单抗，将 HER2 阴性 MBC 患者一线治疗的无进展生存期（PFS）从个月大幅度显著延长至个月，奠定了贝伐珠单抗在 MBC 领域的治疗地位。美国 FDA 据此于 2008 年以快速审批（fast track）流程批准贝伐珠单抗与紫杉醇联合用于 HER2 阴性 MBC 的一线

25、治疗。2009 年和 2011 年相继发表的 AVADO 和 RIBBON-1 研究表明，对于 HER2 阴性 MBC患者，在多西他赛、卡培他滨、紫杉类/蒽环类等多种一线治疗方案基础上加用贝伐珠单抗，均可显著延长 PFS。上述三项研究中，从与对照组的 PFS 增幅来看，紫杉醇可能是与贝伐珠单抗联用的较佳药物。2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的 CALGB 40502 研究比较了紫杉醇、纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇以及伊沙匹隆三种抗微管药物与贝伐珠单抗联合治疗HER2 阴性 MBC 的一线疗效，显示后两种药物方案在疗效或安全性方面未超越紫杉醇，E2100确立紫杉醇联合贝伐珠单抗方案

26、仍是标准。2011 年，由于在一线随机对照研究中，贝伐珠单抗并未较对照组显示总生存（OS）优势、美国医保政策变化等原因，FDA 宣布撤销贝伐珠单抗治疗 MBC 的适应证，此举引发的争议至今仍未平息，欧洲药品管理局（EMA）仍保留贝伐珠单抗与紫杉醇联合用于 MBC一线治疗的适应证，在美国国立综合癌症网络（NCCN）等权威指南中含贝伐珠单抗方案也仍然是 HER2 阴性 MBC 治疗的标准一线选择之一。思辨之一：延缓疾病进展与生存获益 贝伐珠单抗在三项 MBC 一线治疗临床研究中，均显著延长了 PFS，然而 OS 却无显著差异，原因何在？对于晚期肺癌等肿瘤，一线治疗阶段占患者生存期的一半以上，各线之

27、间非交叉耐药的治疗选择有限，二线及以后治疗的生存期也很有限，因此一线 PFS 的延长较容易产生显著的 OS 获益。而 MBC 与之不同，有紫杉类、蒽环类、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、铂类等多类药物，采用停停打打、细水长流式的多线化疗可取得较长的疾病控制期，一线治疗占生存期的比例较低，因此一线 PFS 延长的效果容易在后续多线治疗中被“稀释”，增加了获得 OS 阳性结果的难度。2011 年 ASCO 年会公布的一项分析凸显了这种难度，12 项 MBC一线治疗研究汇总后发现，降低一线疾病进展风险对死亡风险降幅的贡献仅%。此外，在 AVADO 研究中，对二线及以后的治疗，对照组使用贝伐珠单抗的比例

28、较研究组高出 7%16%，缩小了贝伐珠单抗一线治疗的潜在生存优势，更增加了获得 OS 阳性结果的难度。思辨之二：重视 PFS 与 ORR 对特定患者的临床意义 OS 作为研究终点固然有客观、能同时反映疗效和安全性等优势，同时我们不应忽视结合具体的治疗需求，低估客观缓解率（ORR）和 PFS 等指标的临床价值。部分 MBC 患者在一线治疗阶段即出现重要脏器转移，三阴性乳腺癌（TNBC）患者尤其常见此情况。此类患者迫切需要缩小转移灶、缓解转移症状并降低肿瘤负荷。双药化疗虽能获得较高 ORR，但也“透支”了有效的后续治疗选择，较高的毒性也损害患者的机能储备，对打好 MBC 治疗的持久战不利。从既往多

29、项研究数据看，贝伐珠单抗联合不同一线化疗方案对 HER2 阴性 MBC即可获得高达 35%64%的 ORR，较化疗对照组高出 35%至倍不等（图），安全性也大大优于双药化疗，从而在实现高缓解率的基础上，为患者后续治疗保留了药物选择和机能储备。图 贝伐珠单抗联合一线化疗方案对 HER2 阴性 MBC 患者有高 ORR 另一方面，在 HER2 阴性 MBC 中，TNBC 患者疾病进展迅速，一线 PFS 与 OS 的相关程度较高，TNBC 患者 40%的死亡风险降低来自于一线疾病进展风险降低的贡献。因此，TNBC迫切需要能在一线治疗阶段有效延缓疾病进展的方案。在多项临床研究中，贝伐珠单抗联合不同化疗

30、方案可在 TNBC 患者中获得 6个月不等的 PFS，显著优于对照组和其他 TNBC 靶向研究中仅 36 个月的一线 PFS（表），表明贝伐珠单抗是 TNBC 延缓疾病进展所亟需的一线治疗选择。表 贝伐珠单抗联合化疗方案对 TNBC 患者的 PFS 长于单纯化疗 从以上两方面看，贝伐珠单抗显著提高 PFS 和 ORR 的作用，对于某些 HER2 阴性MBC（尤其是 TNBC）的一线治疗具有不可忽视的临床意义。思辨之三：贝伐珠单抗对 HER2 阴性 EBC 患者的治疗价值 血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成在肿瘤的早期即发挥重要作用，这一阶段其他促血管信号传导通路较少激活，理论上以 VE

31、GF 为靶点的贝伐珠单抗在早期乳腺癌的治疗中可发挥更明显的作用。早期乳腺癌的新辅助治疗的最高目标是实现病理学完全缓解（pCR），进而降低患者的复发风险，增加治愈机会。2012 年新英格兰医学杂志刊登的 NSABP B-40 研究结果显示，在多西他赛新辅助化疗基础上加用吉西他滨或卡培他滨，不能提高 HER2 阴性早期乳腺癌患者的 pCR 率，而加用贝伐珠单抗则显著增加 pCR 机会（%对%，P=）。既往研究显示，尽管 TNBC 的预后较差，但在经新辅助化疗获 pCR 者中，TNBC与其他类型的预后无差异，因此获得 pCR 对 TNBC 患者尤其重要。GBG 44 研究显示，TNBC患者在新辅助化

32、疗（EC-D 方案）基础上加用贝伐珠单抗可显著提高 pCR 率（%对%，P=），且并未增加手术并发症风险，凸显了贝伐珠单抗在 TNBC 患者新辅助治疗中的价值。在辅助治疗领域，BEATRICE 研究正在检验含贝伐珠单抗方案降低 TNBC 患者复发风险的作用，结果值得期待。小结 综上所述，全面、客观、辩证地看待贝伐珠单抗在 HER2 阴性乳腺癌治疗领域的价值，需要认识以下几点：MBC 的 OS 受一线 PFS 的影响较小，后续治疗的混杂因素对 OS的影响较多，因此延长一线 PFS 的药物获得显著 OS 获益的难度注定较高；对于疾病进展迅速、内脏受累早、肿瘤负荷较高的患者而言，贝伐珠单抗有效提高

33、ORR 和 PFS 的重要临床意义不可忽视；贝伐珠单抗新辅助治疗可显著提高 HER2 阴性早期乳腺癌患者的 pCR 率，对于改善预后有重要意义。今后的研究将可能集中于某些特定乳腺癌人群或寻找能够预测贝伐珠单抗敏感性或毒性的分子标志物。我们期望在新数据支持下，贝伐珠单抗有可能批准用于特定乳腺癌人群（如 TNBC）或乳腺癌其他阶段（如新辅助）的治疗。拉帕替尼或曲妥珠单抗联合芳香酶抑制剂一线治疗乳腺癌 医脉通 2012-08-08 分享 2012 年 6 月 27 日，NICE 发布了指导意见，对于绝经后激素受体阳性 HER2过表达的转移性乳腺癌患者，不推荐拉帕替尼或曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂一线

34、治疗（NICE指导意见全文下载）。独立的评估小组对此进行了评估，他们确认了三项随机临床试验：比较拉帕替尼联合来曲唑 vs 来曲唑（EGF30008）J Clin Oncol 2009 Nov 20;27(33):5538-46 曲妥珠单抗联合阿那曲唑 vs 阿那曲唑（TAnDEM）J Clin Oncol 2009 Nov 20;27(33):5529-37 曲妥珠单抗联合来曲唑 vs 来曲唑（eLEcTRA）Cancer Res 2009;69:4094.。eLEcTRA 研究被终止了，因为纳入研究对象太缓慢，所以不被用于分析疗效。EGF30008 的证据表明，激素受体阳性 HER2过表达乳

35、腺癌患者，拉帕替尼联合来曲唑组的中位 PFS 为个月，来曲唑单独治疗为个月（HR，；P=）；联合组和单独组的 OS 分别为和个月（P=）。TAnDEM 研究的证据表明，曲妥珠单抗联合阿那曲唑组和阿那曲唑单独组的中位 PFS 分别为和个月（HR，；P=）；OS 分别为和个月（P=）。评估小组还做了两个独立的成本效益分析。拉帕替尼联合芳香酶抑制剂相对于单独的芳香酶抑制剂，成本效益增量比率（ICERs）的范围为 74000 到 229000 英镑/获得的质量调整生命年（QALY）；对于曲妥珠单抗联合芳香酶抑制剂，ICER 的范围为 51000 到 70000英镑/获得的质量调整生命年（QALY）。评

36、估小组还发现，拉帕替尼或曲妥珠单抗联合芳香酶抑制剂对于进展后的生存无益，所有的益处都来自于进展前阶段。评估组考虑了这些临床证据，认为拉帕替尼或曲妥珠单抗联合芳香酶抑制剂可改善无进展生存，但是对于总生存的改善非常小或者不确定。他们认为联合使用不符合成本效益的考虑，因此不推荐一线使用。文章编译自：The Lancet;13(8):766-767 2010 人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 2010-02-01 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CACA-CBCS,Chinese Anti-Cancer Association,Committee of Breast Cancer Society)中华肿瘤杂志.2010;32(2):158-160 Nature：乳腺癌在基因层面被分为 4 类 新华网 2012-09-29 分享 医学专家们于 9 月 23 日发表论文，在基因层面把乳腺癌分为 4 类，以求找到不同种类乳腺癌的发病原因，对症下药。