重症患者感染治疗中抗菌药物的加量与减量9476.pdf

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1、重症患者感染治疗中抗菌药物的加量与减量 摘要 临床医师在治疗重症感染患者时常面临许多难题，其中最主要的即为如何实施恰当的初始抗菌药物治疗方案。重症感染患者往往存在休克、高心排量、低蛋白血症和肝肾功能障碍等表现，导致药物分布容积增加，抗菌药物在体内的药代动力学参数受到影响，因此单一给药方案并不适用于所有患者，本文就可能影响重症感染患者药代动力学参数变化的因素及相应的抗菌药物剂量调整作一综述。临床医师在治疗重症感染患者时常面临许多难题，其中最重要的难题即为如何实施恰当的初始抗菌药物治疗方案，包括病原菌的覆盖、给药时间、药物剂量以及给药途径等。然而，重症感染患者往往存在休克、高心排量状态、肝肾功能障

2、碍、分布容积(Volume distribution,Vd)增加，体外多器官功能支持等均可影响重症感染患者的抗菌药物药代动力学(Pharmacokinetic，PK)参数，导致抗感染治疗失败或药物不良反应增加等不良后果。Roberts 等对 236 例应用内酰胺类抗生素的重症患者进行血药浓度监测发现，其中74.2%患者需要调整抗生素剂量，50.4%患者第一次药物浓度监测后需要增加剂量，提示对于重症感染患者，抗菌药物使用剂量因人而异，单一给药方案并不适用于所有患者，因此分析可能影响重症感染患者药代动力学参数变化的因素，并进行相应的加量与减量是优化抗菌药物治疗的重要环节。1 重症患者感染对抗菌药物

3、 PK 参数的影响因素 1.1 循环系统对于重症感染患者而言，发生的全身炎症反应综合征可导致内皮细胞的损伤及毛细血管渗漏，从而造成体液向第三间隙分布而发生感染性休克，临床医师因此常给予大量液体进行复苏，间质中的液体量显著增加，因此水溶性抗菌药物的 Vd 往往增加，例如氨基糖苷类、内酰胺类、糖肽类以及恶唑烷酮类的 Vd 可增加一倍；相反，脂溶性抗菌药物的 Vd 增加并不明显。重症感染患者常发生低蛋白血症(血浆白蛋白浓度130 mL/min)的发生可能受感染以及治疗措施(如液体复苏、血管活性药物应用)两方面的共同影响，由于炎症反应早期高心排量增加脏器血流，肾脏灌注的增加可造成经肾脏清除的药物滤过及

4、清除增加，导致抗菌药物浓度不达标，因此对于这些以高肾脏清除率为表现的肾功能异常患者可能需要增加药物剂量。高肾脏清除率常可发生于血肌酐正常的重症患者，常见于年龄1L/kg)、脂溶性或高蛋白结合率(80%)药物，其溶度受肾脏替代治疗影响较小。接受 CRRT 治疗的重症感染患者进行抗菌药物个体化给药时非常困难，10%50%的重症患者往往无法达到目标治疗浓度。临床上可以借鉴 CRRT 治疗剂量和患者残余肾功能(患者的肌酐清除率)来粗略估计经肾脏代谢的药物总体清除率，再通过查阅相关资料(文献、药品说明书等)来初步决定给药剂量，理论上残余肾功能和 CRRT 治疗剂量均不影响药物的负荷剂量。1.3 呼吸系统

5、肺炎是重症患者感染最常见的并发症，可显著增加重症患者(尤其是机械通气患者)的病死率。此外，病理生理变化对抗菌药物穿透力的改变使得对机械通气患者进行抗菌药物优化治疗时更具挑战性。上皮衬液被认为是最可能测量的细胞外液，因此上皮衬液中抗菌药物浓度决定抗感染治疗效果。抗菌药物经全身给药后首先到达肺泡毛细血管屏障，再到达上皮衬液，整个过程受生化、抗菌药物 PK 参数以及患者因素影响。脂溶性药物(如氟喹诺酮类、大环内酯类、恶唑烷酮类)的上皮衬液药物浓度与血浆浓度比值1，而水溶性药物则通常无法达到如此高的浓度。尽管抗菌药物的血药浓度达标，但并不意味着上皮衬液浓度达到有效浓度(尤其是在药物敏感性下降时)。因此

6、有学者建议，使用水溶性抗菌药物治疗医院获得性肺炎重症患者应增加给药剂量。此外，通过改变给药方式(如持续输注内酰胺类抗生素或雾化给药)可能提高抗菌药物在上皮衬液中的浓度。1.4 肝脏功能严重感染或感染性休克患者常发生肝功能障碍，进而减少对药物的代谢及清除，目前对于肝功能障碍的重症患者感染，如何调整抗菌药物剂量尚缺乏较多研究支持及指导。2 细菌对药物敏感性下降对抗菌药物剂量的影响抗菌药物对细菌的 MIC 可显著影响给药策略，MIC 可决定性影响抗菌药物 PK/PD 的关系，特别是重症患者感染中，药物对病原菌的 MIC 通常更高，这意味着若抗菌药物要达到有效的治疗浓度，需要根据药物的 PK/PD 特

7、点，增加给药剂量。例如，应用万古霉素治疗医院获得性肺炎，如果万古霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)MIC 为 0.5 mg/L，保证其有效治疗的曲线下面积仅需达到 200 mgL1h1，谷浓度可达到10 mg/L；然而，如果万古霉素对 MRSA 的 MIC为 2 mg/L，曲线下面积就需要达到 800 mgL1h1，与此同时谷浓度需达到2025 mg/L，从而显著增加药物相关不良反应的风险。因此，临床上选择抗菌药物时，需要避免选用对细菌敏感性下降的抗菌药物导致的治疗失败及增加的药物不良反应风险。3 重症感染患者如何调整抗菌药物剂量 3.1 哪些患者需要调整剂量如前所述，并非所有患者均需

8、调整抗菌药物给药方案。对于普通感染患者、不存在低蛋白血症以及肝肾功能改变，未接受体外脏器功能支持治疗患者及感染细菌对抗菌药物敏感性高的患者并不需要调整药物常规剂量。然而，对于重症感染或感染性休克、高心排量、存在明显体液分布异常、低蛋白血症、合并肝肾功能改变或进行体外脏器功能支持治疗、对抗菌药物敏感性下降的患者需要考虑调整药物剂量。对于高心排量患者，由于药物清除率增加，血浆浓度下降，因此需要增加给药剂量；对于液体分布显著改变的患者，如第三间隙液体明显增加、低蛋白血症等，药物 Vd 明显增加，从而需要增加给药剂量；对于肾功能或肝功能障碍患者，可能存在药物清除率下降，Vd 增加，此时血浆浓度受二者共

9、同作用的影响，可能需要增加或降低给药剂量；对于进行CRRT、体外膜肺氧合(ECMO)患者，虽然 Vd 显著增加、但清除率可能下降，因此如何调整药物剂量并不明确。另外，对于存在肾脏功能亢进和高肾脏清除率患者，药物清除率增加可使药物血浆浓度下降，需要增加给药剂量。3.2 如何调整给药剂量？抗菌药物的给药剂量包括负荷剂量与维持剂量两部分。负荷剂量常等于 Vd 与目标血药浓度乘积，因此，Vd 是决定负荷剂量的关键因素。当存在液体分布异常、低蛋白血症、进行 ECMO、CRRT 等患者可能存在 Vd 增加，通常需要增加抗菌药物的负荷剂量。水溶性抗菌药物，由于受 Vd 变化影响大，往往需要增加负荷剂量，而脂

10、溶性抗菌药物则通常不需要改变负荷剂量。维持剂量与药物清除率有关，即总体清除率(包括肾脏清除率与非肾脏清除率)与目标血药浓度乘积。当患者存在肝、肾功能变化或接受 CRRT、ECMO 等治疗时，常需调整抗菌药物的维持剂量。此外，对于 Vd 增加，由于给药后血药浓度峰值下降，通常需要增加浓度依赖型抗菌药物的单次给药剂量，而时间依赖型抗菌药物的维持剂量不需要增加。对于浓度依赖型抗菌药物，可通过增加单次给药剂量以达到治疗目标；而时间依赖型抗菌药物，则可通过增加给药次数、延长输注时间来达到抗菌药物治疗优化的目的。对于难以明确剂量如何调整的情况，则需借助现有文献，监测血药浓度以达到恰当的抗感染治疗方案的目的。综上所述，重症感染患者由于个体差异大，影响抗菌药物 PK参数的因素很多，因此临床需要关注抗菌药物治疗策略是否达到 PK 目标。对于重症感染患者，理想的个体化抗菌药物治疗策略包括以下五个方面：初始抗菌药物选择，明确患者生理学参数(体重、性别、肌酐清除率、血浆白蛋白水平、容量状态、是否接受体外脏器支持治疗等)，基于患者生理学参数以及当地药物敏感性试验结果计算药物的负荷剂量，选择合适的维持治疗方案和通过监测血药浓度调整治疗方案。