预防缺血性卒中的抗血小板治疗资料7453.pdf

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1、 (37 综述 预防缺血性卒中的抗血小板治疗 高旭光 【摘要】抗血小板治疗是通过药物阻滞血小板聚集而起到预防血栓形成,减少缺血性卒中事件的发生,是缺血性卒中一级和二级预防的重要组成部分。本文对抗血小板治疗在I S 一级和二级预防中的应用等临床相关问题加以综述。【关键词】缺血性卒中;抗血小板治疗;一级预防;二级预防 An ti pl a telet therapy i n ische m i c stroke G AO.D epart m ent of N eurology,Peking U niversity s China【Abst act ons that bl ock the for m

2、ati on of bl ood cl ots by p on of p latelets,and anti p latelet therap ies is an i m por 2tant way of ische m ic str oke p reventi on.this paper revie w the anti p latelet therap ies in p ri m ary and secondary str oke p reventi ons,and its related issues clinically.【Key words】Ischem ic str oke;Ant

3、i p latelet therapy;Pri m ary and secondary str oke p reventi ons 抗血小板治疗是通过药物阻止血小板黏附、聚集和释放而起到预防血栓形成、减少缺血性卒中(ischem ic str oke,I S 事件的发生。因此,抗血小板治疗是预防I S 的主旋律,是永恒的话题。一、主要的抗血小板药物1 1.环氧化酶抑制剂:阿司匹林(AS A 是应用最早、最为广泛的药物,通过抑制环氧化酶使血栓素A 2(TXA 2 生成减少而达到抑制血小板聚集、舒张血管的目的。作用在这一环节的类似药物还有奥扎格雷钠(抑制TXA 2合成酶、前列地尔(前列腺素E 1

4、等。2.腺苷受体拮抗剂(噻吩吡啶类:以氯吡格雷为代表,通过抑制血小板膜的 作者单位:100044 北京大学人民医院神经内科 38 (二磷酸腺苷(ADP 受体诱导的血小板聚集,抑制血小板膜糖蛋白复合物b/a 受体与纤维蛋白原结合。3.磷酸二酯酶抑制剂:主要有双嘧达莫和西洛他唑,通过增加血小板的cAMP 而达到抑制血小板聚集作用。4.血小板膜糖蛋白复合物b/a 受体拮抗剂:主要有阿昔单抗、埃替巴肽和替罗非班。由于此类药物出血的风险大大超过获益,很少用于I S 的治疗。5.三氟柳:具有AS A 和双嘧达莫两种药物的特性,国内尚未广泛用于临床。6.复合制剂:Aggrenox(由 200mg 双嘧达莫和

5、25mg AS A 组成的缓释片。二、AS A 在 I S 一级和二级预防中的应用 AS A 在心脑血管疾病一级预防中的疗效基本得到肯定,其获益远远大于风险。6 究(PHS,1989、英国医生试验(BDT,(TPT,1998、高血压最佳治疗试验(PPP,2001 和女性健康研究(WHS,、高危因素患者,AS A 的用量 50 5006.4年;上述6项 RCT 研究的meta 分析结果表明AS A 使女性心血管事件的危险降低12%,OR 值 0.88;卒中危险降低17%,OR 值 0.83;使 I S 危险降低24%,OR 值 0.76;使男性心血管事件的危险降低14%,OR 值 0.86;心肌

6、梗死危险降低 32%,OR 值 0.68。2009 年英国抗栓试验协作组选择了6 项 AS A 卒中一级预防研究进行meta 分析3,与对照组相比AS A 没有显著减少严重血管事件,在卒中的预防方面并没有见到净效益。尽管这篇文章提出AS A 在 IS 一级预防方面仍缺乏证据,但我们不能仅根据这一篇meta 分析文章就改变了数十年采用AS A 预防I S 的用药选择,多数大宗RCT 研究均表明AS A 在 I S 一级预防上的地位迄今仍不可撼动。I S 一级预防是否采用其他的抗血小板药物(如氯吡格雷和双嘧达莫等,目前尚缺乏循证医学的证据,如果不是在AS A 过敏、消化道溃疡出血或不能耐受AS A

7、 等特殊情况下,一般不推荐常规使用。AS A 在 I S 二级预防方面的作用,有超过200项,20多万人参加的RCT 研究证实,无论从疗效、安全性还是费用-效益比来说均是长期抗血小板治疗的最佳选择。英国抗栓试验协作组对16项 I S 二级预防研究进行了meta 分析3(共纳入17000例高危人群,43000人/年,3306个严重血管事件;AS A 组每年的严重血管事件绝对减少值非常明显,6.7%(对照组为8.2%,整个的卒中事件和冠脉(39 事件大约减少1/5,且出血性卒中并无明显的增加。三、抗血小板药物的选用 根据美国心脏协会/美国卒中协会的指南,对具有心脑血管事件中、高危风险的人群(10年

8、心脑血管事件风险6%10%,推荐长期服用AS A 75 160mg(级推荐,A 级证据。每例患者是否需要抗血小板治疗一定要本着个体化的原则,不能千篇一律,用药的尺度取决于危险因素的轻重。对10 年冠心病风险(由于心脑血管病的危险因素相同,美国Fram ingha m 量表评分同样适用于I S 2%的患者,获益将小于药物不良反应造成的弊端,因此,不主张给药。另外,用药期间血压控制的好坏也十分关键,对血压控制不佳的患者,投给抗血小板药物非但无益,反而增加出血的风险。不伴有任何其他危险因素的45者 10年风险6%,符合指南的用药标准。(糖尿病、代谢综合征、长期吸烟等,10%的标准。绝大部分40 50

9、其风险都在6%以上,也是。,要综合考虑药物的安全性、耐受性、有效性和费用等因素。可根据Essen 评分,对 3 分以上的患者可首选氯吡格雷。有条件的医院还应考虑药物的基因学,不要千篇一律,盲目用药。服AS A 期间仍发生血栓事件的患者,应改用氯吡格雷或Ag 2grenox(或者双嘧达莫;氯吡格雷+AS A 只推荐短期用于急性冠脉综合征(急性脑缺血综合征?和支架成形术的患者(包括冠脉支架、颈动脉支架和颅内支架;对不能耐受抗血小板药物治疗的患者,可考虑给予华发林代替治疗。血小板在结构及功能上存在异质性,根据其膜表面分子表达的差异,血小板可分为不同的亚群。受胶原和凝血酶激活后的血小板可以产生一组表面

10、表达高水平促凝血蛋白的亚群,其表面蛋白包括凝血因子、纤维蛋白原、纤维连接蛋白、v W 因子等,被称作胶原和凝血酶激活后的血小板,即 COAT 血小板(CO llagen And Thr ombin activated p latelet 4;血中COAT 血小板占的比例越高,血小板聚集功能越强,越容易引发血栓形成。临床医生不要一见到脑部 腔隙灶 就盲目给予抗血小板药物治疗,要对病灶部位加以区分。皮质梗死患者的COAT 血小板比例明显高于腔隙性脑梗死患者,后者的COAT 血小板比例甚至要低于正常人。腔隙性脑梗死从病理机制、临床表现、预后和复发等多个方面均被认为是不同于皮质梗死的单独类型,COAT

11、 血小板在这两种梗死中的致病作用方面可能也存在明 40 (显的差异。四、抗血小板药物的局限性 任何的药物都具有双刃剑的效应,抗血小板药物也不例外。对长期服用抗血小板药物的患者,用药前一定要把可能发生出血的风险向患者及其家属告知(包括颅内和颅外其他部位的出血,不能只讲获益不谈药物的不良反应,与患者及其家属充分的沟通是临床医生必须掌握的行医技巧。有条件的医院,在选择抗血 小板药物治疗之前,最好行头部MR I 梯度回波序列(T23 扫描,可以发现微小出 血灶(C MB,对指导临床抗栓治疗有一定的帮助5。如果患者存在多个颅内微 出血灶,采用抗血小板药物治疗一定要慎重。AS A 抵抗(as p irin

12、 resistance,AR 的确切概念尚无定论,律服用推荐剂量的AS A,持续的血小板活化现象。此外,抗现象,只要是药物,、多因素参,AS A 不能阻 止血小板聚集的其他途径,。由于大多数人用AS A 有效,临床医生对AR 不必过分强调和炒作,不能因为个别患者对AS A 治疗无效就放弃使用AS A 等抗血小板药物。五、高危房颤患者的抗血小板治疗 I S 是房颤患者的灾难性并发症,房颤患者发生I S 的风险是无房颤患者的5 倍,维生素K 拮抗剂2 华法林可使房颤发生I S 的风险减少1/3。但基于华法林每年1%的严重出血并发症和监测困难等临床实际问题,许多患者和临床医生都不愿意使用。对不能采用

13、华法林预防治疗的高危房颤患者,采用AS A 或 AS A+氯吡格雷(双联 治疗仍是当前比较推崇的补充选择手段。双联抗血小板治疗优于单一使用AS A,可使致残或致命性卒中的风险降低26%(每年卒中事件的发生率为1.6%,而 AS A 为 2.1%。无论是华法林还是AS A 或双联抗血小板治疗,都有发生大出血的风险(AS A 为每年1%,双联为2.0%,出血性卒中成倍增长(每年0.4%。ACTI V E 研究结果表明6,对不能接受华法林治疗的高危房颤患者,采用双联抗血小板药物治疗优于单一AS A 治疗,其获益将大于出血风险。六、有过脑出血的患者可否应用抗血小板药物 既往有脑出血的病史或最近患过脑出

14、血后具有再发缺血性心脑血管病事件风险的患者是否可以选择抗血小板药物预防治疗?这是一个难以做出肯定性回(41 答的问题。鉴于房颤或心脏瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗发生脑出血患者的经验,对抗血小板治疗选择可能有所启示7。抗凝药物的出血事件远远高于抗血小板单药治疗,但双联抗血小板药物治疗也不比抗凝药物低多少,甚至有过之而无不及。对脑叶出血,不抗凝治疗的患者质量调整生命年(QALY 始终好于抗凝治疗;对基底节出血,当 I S 事件每年超过7%时,抗凝治疗获益才高于不抗凝治疗。高龄、非高血压性脑叶出血患者(特别是怀疑脑血管淀粉样变性者,每年都可能以成倍的几率再发脑出血,这部分患者即使有明显的I S 风

15、险,不主张积极采用抗 血小板药物治疗,一定要慎重用药。对基底节出血的患者,如果I S 的风险较高,要在患者和家属知情同意的基础上,在严格控制血压的前提下,可以适当选择抗血小板药物治疗。参 考 1 高旭光.中国实用内科杂志,2008,28:5152517.2 Berger F,et al.A s p irin f or the p ri m ary p reventi on of cardi ovascular events in women and men 2A sex 2s pecific 2meta analysis of random ized contr olled trials.JA

16、MA,2006,295:3062313.3 Antithr ombotic Trialists(ATT Collaborati on.A s p irin in the p ri m ary and secondary p reventi on of vascular dis 2 ease:collaborative meta 2analysis of individual partici pant data fr om random ised trials.Lancet,2009,373:184921860.4 何丽琴,范洋溢,高旭光.胶原和凝血酶激活后的血小板.中华老年心脑血管病杂志,20

17、09,11:6382640.5 常莉莎,高旭光.脑微出血.中国神经免疫学和神经病学杂志,2009,16(6:4452448.6 The ACTI V E investigat ors.Effect of cl op idogrel added t o as p irin in patients with atrial fibrillati on.N Engl J Med,2009,360:206622078.7 Eck man MH,Rosand J,Knudsen K A,et al.Can patients be anticoagulated after intracerebral he morrhage A de 2 cisi on analysis.Str oke,2003,34:171021716.(收稿日期:2009212226(本文编辑:齐彤 高旭光.预防缺血性卒中的抗血小板治疗J/CD.中华脑血管病杂志:电子版,2010,4(1:37241.