药理学复习总结.doc

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1、第一章 药理学总论 绪言 一、 药理学的性质与可见药理学研究的主要对象是机体属于广义的生理任务 学范畴。它与主要研究药物本身的药学科学有明显的区别每位医生在给病人使用药物之前都会遇到以下的问题: 药理学是以生理学、生化学、病理学等为基础为指导临床1、 究竟是否需各种合理用药提供理论基础的桥梁学科。 要用药 ,二,、药理学的主要任务: 2、 希望用药后1( 阐明药物作用机制 病人的状况2( 改善药物质量提高药物疗效。 获得何种改3( 开发新药 变 4( 发现药物新用途 3、 拟用的药物5( 阐明机体的生理、生化现象推动其发展。 是应能够达,三,、药理学的研究方法: 到此目的 药理学的研究主法是实

2、验性的。即在严格控制的条件下4、 能掌握正确观察药物对机体或其组成部分的作用规律并分析其客观作用的给药方原理。 法使药物近年来逐渐发展而设立的临床药理学是以临床病人为在合适的时研究和服务对象的应用科学。其任务是将药理学基本理论转刻合适的化为临床用药技术即将药理效应转化为实际疗效是基础部位达到药理学的后继部分。 合适的浓,四,、学习药理学的主要目的: 度并持续是要理解药物有什么作用、作用机制及如何充分发挥合适的时其临床疗效尽量避免对机体有害的不良反应。 间。 二、 药理学与药物的5、 该药可能还发展史 有哪些其他 药理学的发展大致可分为两个阶段现代药理学是从药效应这些物学,即本草学,的基础上发展

3、起来的。 效应是否有,一,、药物学,本草学,哲学, 害。 从公元前一世纪的的神农本草经至明朝本草纲目6、 权衡利弊。 通过口偿身受、实际体验的方法用朴素的唯物论解释药物要做到以上几点就必须具备良好的药理学知识对每的作用,以四气五味讲作用性质以归经学说讲作用部位,个药物都有一个全面的认识指导我们合理用药这就是药并对药物进行筛选和评定对药物的生态、形态、性味、功理学的重要任务之一。我们将在绪论中着重介绍有关药理学能和应用进行记载在我国劳动人民同疾病作斗争中起了重的一些重要概念和意义在绪论中着重介绍药物的作用、用要的作用。 途和不良反应。 ,二,、药理学,科学, 真正成为一门现代科学是从十九世纪开始

4、的在德国什么是药理学, ,1820年，1879年 R.Bucnheim,建立了第一个药理实验室药理学 是研究药物的学科之一是研究药物与机体,包括病写出了第一本药理教科书也是世界上第一位药理学教授。原体,之间相互作用规律的一门科学。 药理学通过现代科学技术用科学的理论来解释药物的作用什么是药物, 在深度上出现了生化药理学、分子药理学等。化学的发展使药物 是能对生物机体产生某种生理或生化作用并用于预人们能从植物药中提取有效成分和合成新药扩大了药物的防、治疗、诊断疾病或用于计划生育、杀灭病媒及消毒污物范围。生化学的发展为药理学的发展提供了可靠的科学方法的化学物质。包括保健药。 使人们能够观察药物对生

5、理功能的影响从而打破了药物作,一,、药理学研究的主要内容: 用的神秘观点随着生物化学和分子生物学的发展使药理药物效应动力学 研究药物对机体的作用和作用原理。 学从整体、器官、细胞和亚细胞水平进入到分子水平从深药物代谢动力学 研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄度上产生了生化药理学、分子药理学等。随着自然科学的相等过程的动态规律。 互渗透出现了一系列药理学与其他学科之间的边缘学科1 如临床药理学、精神药理学、免疫药理学、时辰药理学等。 反应在经药物管理部门的初步审批后才能进行临床生物化学在药理学的发展中也具有极其重要的意义。试验目的在于保证用药安全。 激素、维生素的药理学就是生物化学发展的成果尤

6、其是近2( 临床研究:新药临床研究是确定一个药物在人身代的理论研究如受体学说药物代谢等都是靠生物化学的理上是否安全有效的关键一环。一般按其目的分为四个阶论和技术发展起来的。 段。首先应进行?安全性预测。可在少量自愿者,包括患者或正常人,进行一般在10， 30例正常成年志三、 新药开发与研究 愿者观察新药耐受性、找出安全剂量。?有效性试验新药的开发是一个非常严格而又复杂的过程。各药虽,100例,再选择有特异指征病人按随机分组设立已不尽相同但药理研究却是必不可少的关键步骤。临床有效知有效药物及空白安慰剂双重对照,对急重病人不得采的药物都具有相应的药理效应但具有肯定药理效应的药物用有损病人健康的空白

7、对照,并尽量采用双盲法,病人却不一定都是临床有效的药物。例如抗高血压都能降低血压及医护人员均不能分辨治疗药品或对照药品,观察同但降压药并不一定都是抗高血压药更不一定是能减少并发时还需进行血药浓度监测计算药动学数据。?较大范围症延长寿命的好药。因此新药开发研究必需要有一个逐步的临床研究:受试验例数一般不少于300例。先在一个选择与淘汰的过程。 医院以后可扩大至三个以上医疗单位进行多中心合作为了确保药物对病人疗效和安全新药开发除了需要研究。最后一个阶段为?广泛的安全性有效性考察:有可靠的科学实践结果各国政府还对新药生产上市的审批对那些需要长期用药的新药应有50，100例病人累积与管理制定了法规,新

8、药审批办法、新药审批办法中药补用药半年至一年的观察记录由此制定适应证、禁忌证、充和修订,对人民健康及工商业经济权益予以法律保障。 剂量疗程及说明可能发生的不良反应后再经药政部门,一, 新药的来源 的审批才能生产上市。 新药的来源包括:天然产物、半合成化学物质、全合3( 售后调研 是指新药问市后进行的社会性考虑与成化学物质 评价在广泛的推广应用中重点了解长期使用后 开发新药的途径:1.根据有效药物的植物分类学寻找出现的不良反应和远期疗效,包括无效病例,药物只近亲品种进行筛选。如甘味药,人能依靠广大用药者,医生及病人,才能作出正确的评参、党参、黄芪,能补能缓是价。 因其大部分所含成份都是机体代小

9、结 谢所需要的营养物质如氨基酸、本章关键词:药理学、药物、药物效应动力学,药效学,、糖类、甙类、维生素等。 药物代谢动力学,药动学, 2.从有效药物化学结构与药理活性 关系推断定向合成系列产品筛第二章 药物效应动力学 选。 第一节 药物的基3.对现有药物进行化学结构改造本作用 ,半合成,或改变剂型以获得一、 药物作用与药高效低毒应用方便的药物。 理效应 4.对于机体内在抗病物质,蛋白成,一,药物作用 分,利用DNA基因重组技术,即 是指药物与机体细胞间的初始作用是分子反应机+将DNA的特异基因区段分离并植制有其特异性。例如强心甙能抑制心肌细胞膜上Na-KATP入能迅速生长的细菌或酵母细酶活性。

10、 药物作用 + 药理反应 胞以获得大量所需蛋白药物,强心甙心肌细胞膜Na-KATP酶心肌收缩力 进行筛选。 ,二, 药理效应 ,二, 新药研究 是药物作用的结果是机体反应的表现对不同器官有+新药研究过程一般分为三步: 其选择性。例如:强心甙能通过抑制心肌细胞膜上Na-KATP1( 临床前研究:该阶段的主要内容为处方组成、工酶活性。,强心甙的药物作用,而获得增强心肌收缩力的药理艺、药学、药剂学、药理、毒理学的研究。对于具有效应。 选择性药理效应的药物在进行临床试验前还需测定因此药理效应实际上是机体器官原有功能水平的药物在动物体内的吸收分布及消除过程。临床前的改变。 药理研究是要弄清新药的作用范围

11、及可能发生的毒性即: 2 消除体内致病菌。 惊厥 2(对症治疗 用药目的在于改善症状称为对症治疗又称治标。对症治疗虽未能根除病因但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病都是必不可少原有功能水平提高 的在某些重危急症如休克、惊厥、心衰、高兴奋/亢进 镇静 热、剧痛时对症治疗可能比对因治疗更为迫原有功能水平 切。 三、 不良反应 回苏 抑制/麻痹 原有功能水平降低 不良反应是药物固有效应的延伸在一般情况下是可? 药理效应表现为:1.使机体机能活动提高,兴奋,或降以预知的但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应低,抑制,。 是较难恢复的称为药原性疾病。例如庆大霉素引起的神经2.补充不足,维生素、激

12、素,或改变体性耳聋。肼苯哒嗪引起的红斑狼疾等。 衰竭 液成份。 1.副作用 是在治疗量下与防治作用同时出现的和3.抑制或杀灭病原体以及癌细胞,化疗用药目的无关的作用一般不太严重。药, 这是由于药理效应选择性低涉及多个4.改变机体的反应性,免疫抑制药, 效应器官当某一效应用作治疗目的时? 药理效应的选择性,药物作用特异性高, 其他效应就成为副反应,副作用,。 药物在适当剂量时只对某些组织器官发生明显作用例如:阿托品 抑制腺体分泌麻醉前给药,口而对其他组织器官作用很小或无作用。药物作用特异性高的干, 药物不一定引起选择性高的药理效应。二者不一定平行例 松弛平滑肌解除胃肠绞痛,腹如:阿托品具有特异性

13、阻断M,胆碱受体的药物作用但药胀气, 理效应选择性并不高对心脏、血管、平消肌、腺体中枢神 麻黄碱 松弛支气管平消肌平喘 经功能均有影响而且有的兴奋有的抑制。 兴奋中枢神经系统失眠 一般来说药物作用特异性强及药理效应选择性高的药物副作用是可以预知的也是可以转化的。 应用时针对性较好可以准确地治疗某种疾病或某一症状。2.毒性反应 是在剂量过大或蓄积过多时发生的危选择性低的药物副反应较多但广谱药物在多种病因或诊断害性反应。一般比较严重。 未明时也有其方便之处例如广谱抗生素、广谱抗心律失 毒性作用一般是药理效应延伸是可以常药等。 预知的也是应该避免发生的不良反? 药理效应的二重性: 凡符合用药目的或能

14、达到防治效应。 果的作用叫做治疗作用,治疗效果, 例如:泽地黄室颤 1. 治疗,治疗效果,药理效应与治疗效果并非同义 催眠药呼吸抑制、昏睡 词。 根据中毒症状发生的快慢和接触药物例如:具有扩张冠脉效应的药物过程毒性反应可分为: 不一定都是抗冠心病药,潘生? 急性毒性 是指一次或突然使用过大剂量立即发丁,抗冠心病药也不一定都会取生的毒性反应急性毒性多损害循环、得缓解心绞痛临床疗效。 呼吸及神经系统功能。 2. 不良反应 其余不符合用药目的甚或给病人? 慢性毒性 是长期反复使用蓄积后逐渐发生的带来痛苦的反应统称为不良反应。 毒性反应。慢性毒性多损害肝、肾、通常情况下用药时治疗效果和不良骨髓、内分泌

15、等功能。致癌、致畸胎反应会同时出现这就是药物作用的和致突变等三致反应也属于慢性毒性两重性。 范畴。 由此可见企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的二、 治疗效果 是有限度的过量用药 1( 对因治疗 用药目的在于消除原发致病因子彻底治愈十分危险的。 疾病称为对因治疗或称治本。例如:抗生素防止毒性反应发生的主要措施:1.控制剂量或给药时3 间间隔。 第二节 药物剂量与2. 注意剂量个体化。 效应关系 ? 后遗效应 是指停药后血药浓度已降至阈浓度以 下时残存的药理效应。 剂量,效应关系 药理效应与剂量在一定范围内成比例关例如:长期应用肾上腺皮质激素停系。 药后肾上腺皮质功能低下数月内 由于药理效应与血

16、药浓度的关系较为密难以恢复。 切所以在药理学研究中常用浓度,效? 停药反应 是指突然停药后原有疾病的加剧又应,曲线,关系。 称回跃反应。 在剂量,效应关系中如图表示:纵坐例如:长期服用可乐定降血压停药标:表示效应的强弱。 次日血压将激烈回升。 横坐可乐定,突触前膜,负反馈 ,标:表示药物浓度,用对数表示时为一2长期使用后对NA敏感性 调节不足突然停用可条s型,对称曲线。 2乐定取消负反馈 末梢大量释放NA Bp 量效曲线说明量效关系存在以下四个规?变态反应 是一类免疫反应也称过敏反应。常见律: 过敏体质病人临床表现各药不同1. 药物必须达到一定的剂量各人也不同。反应性质与原有效应无才能产生效应

17、。 关反应严重度差异很大与剂量无2. 在一定范围内剂量增加关从轻微的皮疹发热至造血系统效应增加。 抑制、肝肾损害、休克等可能只有3. 效应的增加不是无限的。 一种症状也可能多种症状同时出现。4. 量效曲线的对称点在50%停药后反应逐渐消失再用时可能再处对剂量的变化反应最发。 为灵敏。 致敏物质可能是药物本身量反应 是指药理效应强弱是连续增减的量变。 可能是其代谢物也可能是药剂 例如:血压的升降平滑肌的舒缩等用具体中杂质。临床前常做皮肤过敏试数量或最大反应的百分 验但仍有少数假阳性或假阴性率表示。 反应。可见这是一类非常复杂的质反应 是指药理效应只能用全或无阳性或阴性表示。 药物反应。 例如:死

18、亡与生存、抽搐与不抽搐等必需用例如:青霉素过敏性休克多个动物或多个实验标本以阳性率表示。 ,呼吸困难、血压下降、昏迷, 从量效曲线可以看到下列几个特定的位点: ?特异质反应 少数特异体质病人对某些药物反应特最小有效浓度,剂量, 即刚能引起效应的阈浓度,或剂量, 别敏感反应性质也可能与 半数有效量 是能引起50%阳性反应,质反应,或50%最大常人不同但与固有药理作用基效应,量反应,的浓度,或剂量, 本一致反应严重度与剂量成比 如:ED:半数有效剂量 50例。药理拮抗药救治可能有效 EC:半数有效浓度 50这种反应不是免疫反应 TC:半数中毒浓度 50不要预先敏化过程这是一类药理遗传异常所致的反应

19、。 TD:半数中毒剂量 50例如:骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆 LC:半数致死浓度 50碱酯酶缺乏。 LD:半数致死剂量 50小 结 最大效能 继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升即药物作用 药理效应 特异性 选择性 治疗效药物产生最大效应的能力在量效曲线上果 不良反应 产生最大效应水平的高低。 副作用 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反极量 是治疗量的最大限度即出现疗效的最大剂量药应 特异质反应 典为剧毒药规定了极量。 最小致死量 指因严重中毒而开始出现死亡的剂量 4 最小中毒量 超过极量开始出现中毒症状的剂量 过程常是一系列生理、生化过程的链锁反应下述几种作用有效量/

20、 治疗量 比最小有效量大对机体产生明显效应机制也不是绝对区分互不相关的许多药物先与受体结合并不引起毒性反应的剂量。 改变酶的活性或改变细胞膜的通透性从而加速或抑制细胞药物效应强度/效价 是指引起等效反应,一般采用50%的效的代谢最后通过能量的偶联表现为器官功能的兴奋或抑制。 应量,的相对浓度或剂量。反映药物与受对药物作用机制的认识已从器官水平深入到细胞水体的亲和力其值越小则强度越大。 平亚细胞水平及分子水平因此不应将有关药物作用机制治疗指数 TD/ED或TC/EC的比值称为治疗指数。的学说看成是固定不变的、完美的而应视为发展的、逐渐50505050是药物的安全性指标。比值愈大愈安全。趋向完善的

21、理论。 但由于TD与ED两条量曲线的首尾可能重1. 理化反应 主要改变细胞周围的环境的理化性质。 叠即在没能获得充分疗效剂量时可能已如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。甘露醇在肾小管内提有少数病人中毒因此这一安全指标并不升渗透压而利尿。 可靠。 2. 参与或干扰细胞代谢 补充生命代谢物质以治疗相应安全范围 以ED，TD之间的距离表示比值越大越缺乏症。 5050安全是一较好的安全性指标。药物的最如:铁盐补血胰岛素治大效能与效应强度含义完全不同二者并疗糖尿病等。 不平行。 某些药物的化学结构与例如:利尿药以每日排钠量为效应指标进正常代谢物非常相似可行比较。 以参与代谢过程但往往不能引起正常代谢的生氢氯噻

22、嗪的强度大于呋塞米,选用一效应对氢氯噻嗪的理效果。以假乱真实际同量少于呋塞米,但呋塞米的最大效应大 上导致抑制或阻断代谢于氢氯噻嗪。就临床而言药物的效能比强度更有价值。 的后果这些称为伪品掺入也称为抗代谢药。 第三节 药物作用如5,氟尿嘧啶结构与尿机制 嘧啶相似掺入癌细胞药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及DNA 及RNA中干扰蛋白质为什么起作用的问题。要回答这些问题主要依靠客观实践资合成而发挥抗癌作用。 料。随着科学技术的不断发展对问题的认识也不断地深入磺胺药与对氨基苯甲酸今天得到这样的结论明天可能又有新的发现和认识。人们竞争参与叶酸代谢以致对客观事物的认识永远不会停留在固定的水

23、平上。例如在本敏感菌的生长受到抑制。 世纪初受体只是一种设想。现在已有坚实物质基础。 3. 影响生理物质运转 很多无机离子、代谢物、神经递了解药物作用机制中的理论问题可以有助于医生加深理质、激素在体内主动转运需要载体解药物作用指导临床实践。 参与、干扰这一环节可以产生明显一、 构效关系 药理效应。 构效关系 多数药物是通过化学反应而引起药理效应的。药 例如:利尿药抑制肾子管交换而理作用的特异性取决于化学反应的专一性。而后发挥排钠利尿作用。 者又取决于药物的化学结构,包括基本骨架主4. 对酶的影响 酶的品种很多在体内分布极广体构型活性基因及侧链长短等因素,。这就是构参与所有细胞生命活动而且极易效

24、关系。 受各种因素的影响是药物作用的1( 化学结构相似的药物其作用可能相似或相反。 一类主要对象多数药物能抑制酶2( 化学结构完全相同的光学异构体作用可能完全的活性。 相反。 如:新斯的明 竞争性抑制胆碱酯3( 侧链常可影响药物作用,强弱、快慢、暂久等,。 酶。 二、 作用机制 奥美拉唑 不可逆性抑制胃粘膜+ 药理效应是机体细胞原有功能水平的改变都是干扰或H-KATP酶,抑制胃酸分泌, 参与机体内在的各种生理、生化过程的结果。因此药物作用 尿激酶 激活血浆纤溶酶原 5 苯巴比妥 诱导肝微粒体酶 标本的放射强度即测出药物与细胞结合的总量此解磷定 能使遭受有机磷酸酯抑后用过量冷配体,未用同位素标记

25、的配体,洗脱特异制的胆碱酯酶复活。 性与受体结合的放射性配体再测放射强度这是药物而有些药物本身就是酶 。 如蛋白非特性结合量将总结合量减去非特性结合量就可以酶 获得L-R结合,B,曲线。 5. 影响核酸代谢 同2 如抗生素可作用于细菌核酸药物与受体结合的特点: 代谢而发挥杀菌或抑菌效应。 1. 受体与配体结合具有可逆性。 6. 作用于细胞膜的离子通道 同3药物直接影响无机离子2. 受体与配体结合有高度的特异性,如肾上通道而影响其转运。 腺素等受体又分成等类型, 127. 影响免疫机制 通过免疫增强药,左旋咪唑,或免3. 受体与配体结合有高度的亲和力,低浓度疫抑制药,环孢霉素,影响免疫机的配体就

26、可激活受体, 制发挥疗效以及免疫血清和疫苗4. 受体与配体结合具有饱和性,受体数目有等。 限药物效应与配体占领受体数目成正比, 8. 非特异性作用 如消毒防腐药对蛋白质的变性作5. 配体,药物,与受体结合产生效应须配用。一些麻醉催眠药对细胞膜脂质体具有内在活性。 结构的紊乱。 6. 受体具有高度的敏感性,主要是靠后续的9. 作用于受体 信息传导系统细胞内第二信使的放大分组、整合, 第四节 药物与受体 亲和力: 指药物与受体结合的能力,亲和力越高药物的受体,Receptor,是指首先与药物结合并能传递信息引起强度越大, 效应的细胞成分是存在于细胞膜上或胞浆内的大内在活性:指药物与受体结合后产生最

27、大效应的能力,内在分子蛋白质,糖蛋白或脂蛋白,。,位于细胞膜的受活性越高药物的效力越强, 体:胆碱受体、肾上腺受体、阿片受体。位于胞浆 当内在活性相等时药物的强度取决于亲和力的内受体,皮质激素受体、性激素受体,。受体是在生大小。 物进化过程中形成并遗传下来在体内有特定的分 当亲和力相等时药物的效力取决于内在活性的布点目前已知至少有20种以上的受体。 大小。 配体(Ligand) 是能与受体特异性结合的物质。 亲和力 激动药 受体仅是一个感受器对相应的配体伍有极高的内在活性 拮抗药 识别能力。 一些高活性的药物与相应受体结合的量效曲线受体,配体是生命活动中的一种偶合。 并不一定与结合后产生效应的

28、量效曲线相重 受体都有其内源性配体如神经递质、激素、自身合因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应。活性物等。配体能对相应的受体起激动作用并引剩余下未结合的受体称为储备受体。 起特定的生理效应。 竞争性拮抗药 能与激动药互相竞争与受体结合这种结合凡能与受体结合并使其激活的配体称为激动药 是可逆性的。 能与受体结合并阻断其活性的配称为拮抗药 竞争性拮抗药使量效曲线平行右移某些细胞蛋白能与配体结合但没有触发效应的能,E不变, max力称为结合体。 非竞争性拮抗药 与受体牢固结合分解很慢或是不可逆转一、 受体动力学 使能与配体结合的受体数量减少。非竞争受体动力学是解释药物在分子水平上的作用机

29、性拮抗药使量效曲线高度,E,下降。 max理用占领学说来说明药物的竞争性与非竞争性拮抗部分激动药 和受体结合的亲和力不小但内在活性有作用以及由此得出受体分型已为药理所公认。 限量效曲线高度较低与激动药同时存受体动力学一般用放射性同位素标记的配体,L,在时当其浓度尚未达到E时其效应max与受体,R,做结合试验研究取一定量组织磨成细与激动药协同超过此限时则因与激动药胞匀浆分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配竞争受体而呈拮抗关系。此时激动药必须体,药物,温孵待反应达平衡后迅速过滤或离心分增大浓度方可达到最大效能可见部分激出细胞用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体测定动药具有激动药与拮抗药两重特性。 6

30、 二态模型 该学说认为受体蛋白有两种可以互变的4(细胞内受体 甾体激素受体、甲状腺素等受体存构型状态: 在于细胞内与相应配体结合后分静态状态,R, 出一个磷酸化蛋白暴露与DNA结活动状态,R*, 合区段进入细胞核能识别特异静态时平衡趋向R激动药只与R*有较大DNA碱基区段并与之结合促进其转亲和力L-R*结合后充分发挥药理效应录及以后某种活性蛋白增生。所触部分激动药,p,与R及R*都能结合但对发的细胞效应很慢需若干小时。 ,R*,的亲和力大于对R的亲和力故只P14图2-11 若在竞争性拮抗时量,效曲线平行有部分受体被激活而发挥较小的药理效右移此时双倒数曲线的特征为激应拮抗药对RR*亲和力相等且能

31、牢动药在低轴上的截距不变斜率增固结合但保持静息状态时两种受体状态大直线在横轴上的截距不同。若平衡拮抗药不能激活受体便能阻断激为非竞争性拮抗则曲线位臵不变动药作用。 最大效应降低双倒数曲线的斜率个别药物,如苯二氮卓类,对R亲和和截距均以相同因子增大而直线力大于R*结合后引起与激动药相反的效在横轴上的截距相同。 应称为超拮抗药。 三、 第二信使 二、 受体类型 受体在识别相应配伍并与之结合后需要细胞1(含离子通道的受体 又称直接配体门控通道型受体。 内第二信使将获得的信息增强另外整合存在于快速反应细胞膜上并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功受体激动时离子通道开放使能或药理效应。 细胞膜去极化或超

32、极化引1.G-蛋白 起兴奋或抑制。 2. 环磷腺苷,CAMP, N,乙酰胆碱受体GABA受3. 环磷鸟苷,CGMP, 体甘氨酸、谷氨酸、天门4. 肌醇磷脂 冬氨酸受体均属这一类型。 5. 钙离子 2(G,蛋白偶联受体 G,蛋白是鸟甘酸结合调节蛋白的简四、 受体的调节 称一个受体可激活多个G,蛋白受体虽是遗传获得的固有蛋白但并不是固定不变的一个G,蛋白可以转导多个信号给而是经常代谢转换处于动态平衡状态其数量、亲和力及效应器。调节许多细胞功能。 效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。 这一类受体最多数十种神经递质耐受性、不应性、快速耐受性:连续用药效递减现象。 及激素的受体需要G,蛋白介导其受体

33、脱敏 由于受体原因面产生的耐受性称为受体脱敏。细胞作用。如肾上腺素多边胺、如N2-Ach受体在受激动药连续作用后若干5-HT、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤秒内发生脱敏现象。是由于受体蛋白构象改类、前列腺等类及一些多肽激素变钠离子通道不再开放所致。 等受体。 B-Adr受体脱敏时不能激活腺苷酸环化3(具有酪氨酸激酶 这一类存在于细细胞膜的受体胞内酶,AC,是因为受体与G-蛋白亲和力降部分有酪氨酸激酶活性。能促其活低等原因所致。 性的受体本身酪氨酸残基的自我磷向下调节 具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而酸化而增强此酶活性。再对细胞内数目减少。 其他底物作用。促进其酪氨酸磷酸向上调节 连续应用拮抗

34、药后受体会向上调节反应敏化激活胞内蛋白激酶增加DNA 化如长期应用B-Adr受体拮抗药后由于受体向上调节及RNA合成加速蛋白质合成从突然停药时会出现反跳反应。 而产生细胞生长分化等效应。胰岛第三章 药物代谢动力学 素胰岛素样生长因子上皮生长 第二节 药物的体内过程 因子血小板生长因子及某些淋巴一、 吸收 因子的受体属该类型。 药物的吸收 是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的7 屏障膜进入血液循环的过程。 收经门静脉简单扩散,被动转运, 又称脂溶扩散是大多数药物进入肝脏后转运的方式。,不耗能、无饱和性、无竞争性, 有些药物被影响扩散的因素: 转化使进入1. 膜二侧药物的浓度差,顺浓度差转体循环

35、的量运, 减少,。 2. 药物的脂溶性大小,油水分布系数 例:口服氯丙嗪后血药大, 浓度仅为肌注等剂量的1/3。 3. 药物的解离度,极性小的药物, 优点:简便、安全、经济。 缺点:吸收慢、生物利用酸性药物在碱性环境中解离度大解离度小。 型药物极性大脂溶性低不易通过细 ?舌下 优点:简便、不受消化酶、胞膜。 PH影响、无首关消除。 碱性药物在酸性环境中解离度大 缺点:吸收面积小不规当细胞膜二侧PH不同时则使药物在两侧则。 分布不均匀。 ?直肠 优点:吸收快无首关消除。 乳汁较血液偏酸性许多生物碱,吗啡、 缺点:吸收面积小不规则。 阿托品,易进入乳汁。 2.注射给药 ?静脉注射iv 药物直接注入

36、血管无离子障 是指非离子型药物可以自由穿透生物膜而吸收过程。可立即显效离子型药物就被限制在膜的一侧这种现象作用迅速剂量可调称为离子障,ion trapping, 可注射大容积、刺激性2(主动转运 该转运对药物在体内分布及肾排泄关系密切药物但对制剂要求高是需借助载体需要消耗能量逆浓度差的转运不方便不安全。 方式。 ?肌内注射im 肌肉组织与皮下组织相主动转运的特点: 比有血流丰富感觉神1. 逆浓度差转运需要耗能。 经末梢较少的特点故2. 具有饱和现象有竞争性。 吸收快、疼痛轻适用3. 借助载体有特异性。 于油剂混悬剂和稍具脂溶性很小而分子量较大的药物一刺激性的药物。 般须经主动转运才能通过细胞膜

37、如青 ?皮下注射ic 吸收较口服快但不适霉素通过肾小管细胞主动排泄。 用于有刺激性的药物。 3.易化扩散 药物与生物膜上的特殊载体形成可逆性的 ?动脉注射ia 药物直接注入至该动脉复合物进行不耗能的顺浓度差转运。 分布部位发挥局部疗效易化扩散的特点: 以减少全身反应如将1. 顺浓度差转运不耗能。 溶纤药直接用导管注入2. 具有饱和现象有竞争性。 冠状动脉以治疗心肌梗3. 借助载体有特异性。 塞。 如葡萄糖进入细胞内。 3.呼吸道给药 气体和挥发性药物以及药物溶液经喷雾器1.胃肠道给药 ?口服 是最常用的给药方法占内科分散为微粒,5um,可直接进入细胞吸处方的80%左右。 收极其迅速。 特点:1

38、.以被动转运为主。 4.经皮给药 是指一些脂溶性小分子药物在促渗剂,如2. 主要在小肠吸收氮酮,的作用下通过皮肤吸收而产生稳受PH影响。 定持久的作用。:硝苯地平贴皮剂,抗高血3.具有首关消除压, ,药物自胃 硝酸甘油贴皮剂,预防心绞痛, 肠道粘膜吸 二. 分 布 8 药物随血液循环通过各种生物膜到达作用部位及全身 各组织的过程即为分布。 治疗肝癌 氯喹 1.药物分布的特点:?一般为不均匀分布,分布与药物理化 苯丙氨酸 氮性质如分子大小脂溶性等器官血芥苯烷化剂 流量大小体液PH及与血浆蛋白组治疗骨癌 四环素 织的亲和力有关, 4. 环境PH和药物理化性度 ? 与靶器官之间无规律性联系 药物分子

39、大小脂溶性高低可影响药物通过? 与药物的贮存疗效及毒性有关。 生物膜环境PH可影响药物的解离度从而影影响分布的因素 1.血浆蛋白结合率 多数药物都与血响药物的分布具有实际意义的是碱化血液、浆蛋白具有不同程度的可逆性结合。 尿液可解救某些药物的中毒如巴比妥类中游离型 产生药物毒可用碳酸氢钠碱化血液及尿液使脑细胞中作用 药物向血浆转移并加速自尿排泄。 血液中药物 暂时灭5. 体内屏障 活 不产生疗效 暂时性贮存库 血脑屏障 是由毛细血管壁与神经胶质细胞形结合型 不能通成的血浆与脑细胞外液之间的屏障。 过生物膜妨碍分布 由于脑毛细血管内皮细胞间紧药物与血浆蛋白结合的特点:1.饱和性 密联接基底膜外还

40、有一层星2.竞争性 状细胞包围故使分子、极性例:洋地黄毒甙 血浆蛋白结合率 91%。维持时间高的药物难以通过。这使得较比毒毛旋花子甙长。 少药物能到达中枢神经系统毒毛旋花子甙 血浆蛋白结合率5% 这是大脑自我保护机制。但应双香豆素 血浆蛋白结合率99%与安定等合注意新生儿及脑膜炎时该屏用可与其竞争血浆蛋白使抗障通透性均增高。 凝作用增强甚至出血不止危及胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障生命。 该屏障与一般生物膜无明显区别磺胺药 臵换胆红素与血浆蛋白结合可导致新一般药物均可通过只是药物进入生儿核黄疸症。 胎儿的速度慢一些利用这一原理血浆蛋白过少,如肝硬化,或变质,如尿可以在预期胎儿娩出前短时

41、内注射毒症,对药物血浆蛋白结合下降也容易发生毒性反应。 镇静镇痛药新生儿不致遭受影响。 2. 器官血流量 二、 生物转化 除对组织具有特殊亲和力的药物外一般血流 药物的起效取决于药物的吸收与分布作用的中止则取决量大的器官药物浓度高。 于药物的消除药物的消除方式主要靠体内生物转化及最后3. 组织亲和力 的排泄。 某些药物对细胞成分具有特殊的亲和力而使其在生物转化 是指药物在体内发生的化学变化。 该组织的浓度特别高。 生物转化的场所 主要在肝脏。 例:四环素 沉积于新形成的骨和牙组织中 生物转化的方式 主要是氧化、还原、水解结合四种方式氯喹 在RBC和肝组织中浓度比在血浆中高一般分二个阶段进行 出

42、20200倍。所以对疟疾和肝阿米巴 第一阶段为氧化、还原、水解。 病疗效好。 第二阶段为结合 硫贲妥 脂溶性高脂肪组织浓度高。,再分布, 生物转化的结果 1. 经第一阶段后药物活性有四种变化: 利用某些药物对组织有较高的亲和力这一特点及导 ?由活性 无活性,是多数药物的灭弹结构的原理可以生产出一些具有较高针对性的治疗药物。 治途径, 例: ?由无活性 有活性,环磷酰胺 醛导向系统 运载系统 药效磷酰胺抗癌, 基因 ?由活性 仍有活性,非那西丁 扑热息痛, 9 乙酰化 ?由无毒 有毒,磺胺噻唑ST 肝药酶是一组特异性不高的存在于肝细胞微粒体中的混合酶N -系乙酰统。磺胺该系噻统的唑生理对肾意义脏

43、引在于起毒促进性某 该药些生理代谢物。如甾体激素的灭活与排泄。许多溶性药物在现已此进淘行转汰, 化。 2. 经第二阶段后大部分药物均失肝药酶系的组成: 氧化是药物代谢最普遍的反应。反应过活程由混合功能氧化酶系催化。,该酶系由三种内源性成分组成或一个电子传递链。即: 失? 黄素蛋白包括还原型辅酶?,细胞去色素450还原酶:NADPH-cyto-p-450。 毒? 血红素蛋白包括细胞色素P,450性cyto-p-450及cyto-65细胞色素b5。 ,? 磷酯酰胆碱,又称卵磷脂, 解 毒肝药酶系的基本作用: 该酶系统的基本作用是从辅酶及+,细胞色素b5获得两个H另外接受一个氧分子O其中一个氧原子使

44、2同药物氧化另一个氧原子与两个氢时分子结合成水没有产生相应的还药原物故此酶又称单加氧酶能对物数百种药物起反应。 的 该酶系还能使偶氮化合物及芳水香硝基药物还原为胺基。也能参与溶药物的水解和结合反应。 性肝药酶系的特点: 1.活性有限在药物间易发生竞争性增抑制。 加 2.不稳定个体差异大,除先天遗传性差异外年龄、营养、激素、易疾病都能影响该酶系活性, 由 3.易受药物的抑制或诱导。 肾肝脏是药物代谢的主要器脏官肝功不佳时以肝脏排代谢为主的药均应慎用出以免发生中毒。 。 2.非微粒体酶 存在于线粒体、细胞浆和药物代谢酶系 1.肝微粒体药物代谢酶系,简称肝药酶, 血浆中的多种酶。 10 单胺氧化酶

45、参与肾上 腺素的代谢。 碱化尿液使酸性药物在胆碱酯酶 参与乙酰尿胆碱的代谢。 中?药酶诱导剂 指能增强药酶活性或使药酶合成加速从而离加快其本身或另一些药物转化该作用称子为酶的诱导能够产生这种作用的药物则化称为药酶诱导剂。 。酶的诱导结果 可使在体内活化的 药物作用增强。 两可使在体内灭活的者药物作用减弱。 利例:苯巴比妥 1.促进环磷酰胺在体用内活化使其作用增加。 离2.促进自身代谢产子生耐受性。 障故药酶诱导作用可以解释连续用药产生原耐受性。停药敏化药物相互作用个理体差异等现象产生的原因。 阻?药酶抑制剂 有的药物可以抑制药酶活性或降低药酶合止成减慢某些药物的代谢使其作用明显加药强或延长。 物例 氯霉素:能使苯妥英钠的血药浓度增加再46倍。 吸对氨水杨酸:能抑制异烟肼的代谢合收成时异烟肼的血药浓度比单用时高。 。酸化尿液使碱性药物在三、 排 泄 尿中离子化。 是指吸收后的药物和其代谢物被排出体外的过程。加速其排泄这是药物中也是药物作用彻底消除的过程。 毒常用的解毒方法。见P图3-3 241.肾脏排泄 肾脏是药物排泄的主要器官。 (2) .竞争分泌系统 游离的药物能通过肾小球过滤进入肾小 如丙磺舒,促进尿酸排泄管随着原尿水分的回收药物在肾小的药物,可与青霉素竞争管内的浓度上升当超过血浆浓度时分泌系统从而延长青