中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南(2021年版)9308.pdf
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1、中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南(2021 年版)摘要 门静脉癌栓(PVTT)发病率高、预后差,至今仍缺乏有效的治疗手段,导致国际上对于肝癌合并 PVTT 的诊治标准仍未达成共识。因此,中国医师协会肝癌专业委员会于 2016年推出了肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识,并于 2018 年进行了更新。近年来,国内外在肝癌合并 PVTT 的诊治方面新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,中国医师协会肝癌专业委员会启动了指南的更新,旨在为我国肝癌合并 PVTT 患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议。肝细胞癌(以下简称肝癌)在全球恶性肿瘤发病率排第6 位,每年新发的肝癌病例和死亡病例有 5
2、0%以上发生在中国1。我国有肿瘤登记地区的最新数据表明,肝癌发病率位居恶性肿瘤第 5 位,病死率居恶性肿瘤第 2 位2。随着现代医学科技的发展,肝癌的治疗取得了巨大进步。因早期肝癌临床症状并不明显,70%80%患者就诊时病情已为进展期。目前,肝癌治疗的总体预后仍不理想。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点,肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统,形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献报道其发生率达 44.0%62.2%3。肝癌患者一旦出现 PVTT,病情发展迅速,短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水,平均中位生存时间仅为 2.
3、7 个月4。PVTT 是肝癌预后的主要不良因素之一,在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响5-6。目前,国际上对于肝癌合并 PVTT 的诊治标准仍未达成共识,欧美肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期(BCLC)为标准,将肝癌合并 PVTT 归入进展期(BCLC C 期),此期患者推荐系统治疗作为一线治疗方法7。对此,包括我国在内的东南亚国家的专家尚存不同意见,认为外科手术、肝动脉栓塞化疗(TACE)、放疗以及联合多种系统治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。2016 年 5 月,全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组基于当时的循证医学证据推出了肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2016 年版)8
4、,并在临床上得到了广泛的应用和认可,并于 2018 年进行了更新9。自 2018 年至今,在肝癌合并 PVTT 的诊治方面国内外新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应中国国情的研究成果。为了适应肝癌合并 PVTT 临床诊疗的发展变化,中国医师协会肝癌专业委员会于 2021 年 3 月启动了中国肝癌合并门静脉癌栓诊治指南(2021 年版)的修订工作,旨在为我国肝癌合并 PVTT 患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议。指南中的推荐意见共分 5 个级别,分别基于 6 个证据等级10-11,见表 1、2。一、肝癌合并 PVTT 的诊断及分型 PVTT 是肝癌发生发展过程中的临床表现之一,
5、对 PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断,若肝癌诊断明确,又有 PVTT的征象(CT/MRI 各期门静脉内出现实性占位病变,动脉期部分可见强化,门静脉期充盈缺损),则肝癌合并 PVTT 的诊断成立。临床上,PVTT 需与门静脉血栓相鉴别,后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史,动脉期无强化,部分抗凝治疗后可消退或好转。PVTT 发生的部位、范围与预后密切相关,国际上常用的肝癌分期如 TNM 分期、BCLC 分期、日本综合分期(JIS)等都认可 PVTT 的重要性,但均未进一步细化分型。目前针对PVTT 的分型标准有日本的p 分型12和我国程树群教授提出的程氏分型13-14。
6、程氏分型依据 PVTT 侵犯门静脉范围分为:型,癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支;型,癌栓侵犯至门静脉左支或右支;型,癌栓侵犯至门静脉主干;型,癌栓侵犯至肠系膜上静脉;术后病理诊断微血管癌栓为0 型。我国学者的研究表明,程氏分型较日本p 分型更适于中国 PVTT 患者的病情评估、治疗选择和预后判断15-17。因此,本指南推荐程氏分型作为 PVTT 的中国分型标准。二、肝细胞癌合并 PVTT 多学科协作诊治流程及路径 多学科综合治疗协作组(MDT)通过多学科的协同诊疗,有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势,使患者获益最大化。肝癌合并 PVTT 的诊治特别需要通过 MDT 制订诊疗方案,本编写组专
7、家经多次讨论后推出肝癌合并 PVTT 治疗路径图(图 1)。首先,评估肝癌合并 PVTT 患者肝功能状态,肝功能 ChIld-Pugh A 级患者可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发灶可切除的 PVTT 或型患者首选手术治疗,PVTT 型患者可根据癌栓情况选择手术、TACE、或降期后再手术切除,术后建议行辅助性TACE或放疗;肝癌原发灶不能切除则PVTT、型患者首选放疗+TACE/肝动脉灌注化疗(HAIC),PVTT 为型根据实际情况行放射/HAIC 治疗和系统治疗;肝功能ChIld-Pugh B 级患者首先给予改善肝功能治疗,肝功能转为ChIld-Pug
8、h A 级者则可行相应治疗,肝功能仍为 ChIld-Pugh B 级者则不建议手术并慎用 TACE 治疗;肝功能 ChIld-Pugh C级肝癌合并 PVTT 患者仅行中医中药及对症支持治疗;合并远处转移,ChIld-Pugh A 级和一般情况较好的 B 级 PVTT 患者可考虑行系统治疗或加区域性治疗;阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A)、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物、仑伐替尼、多纳非尼、索拉非尼适用于 ChIld-Pugh A 级和 B 级的各种类型 PVTT 患者;瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗适用于一线治疗失败的 PVTT 患者的二线治疗。图 1 肝细胞癌合并门静脉癌栓诊
9、疗路径图 三、肝癌合并 PVTT 的首次治疗方法推荐 1.治疗原则:肝癌合并 PVTT 的治疗应以肝功能基础为前提,根据肿瘤情况和 PVTT 分型,首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及 PVTT 的方法,强调通过联合多学科的综合治疗手段,延长生存期和改善生活质量。2.手术治疗:(1)手术切除:手术切除是肝癌合并 PVTT、型患者的首选并有可能获得根治机会的方法,切除原发灶及癌栓同时还可降低门静脉压力,后者在一定程度上可改善患者的肝功能和生活质量,文献显示手术治疗效果优于 TACE18-20或 TACE 联合放疗21,尤其是 PVTT/型15,22-23(证据级别b)。对于/型 P
10、VTT 患者,可以通过肝叶或半肝切除将PVTT 及受累门静脉一并切除;对于型患者,切除原发病灶后,PVTT 的手术方式包括经肝断面门静脉断端取栓术、PVTT及受累门静脉切除后行门静脉重建和门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术,这 3 种手术方式的预后无明显差别24(证据级别b)。目前最常用的是肝断面门静脉断端取栓术,手术过程应特别注意防止医源性肿瘤播散,应采取阻断门静脉主干和对侧门静脉分支,取 PVTT 后开放血流冲洗断端等措施。(2)降低 PVTT 患者术后转移复发率主要有以下措施:术前放疗:术前小剂量放疗对部分 PVTT 可实现 PVTT 降期,在降低复发率同时不增加手术风险及术后肝功能衰竭的
11、发生率25-26(证据级别b)。术后辅助 TACE 可降低 PVTT患者的术后复发率,延长生存时间27(证据级别b)。术后放疗:可降低 PVTT 患者的术后复发率,延长生存时间28(证据级别b)。其他可能降低复发率的辅助治疗手段包括术后门静脉化疗29(证据级别b)、术后肝动脉化疗(HAIC)30(证据级别b)、术后口服分子靶向药物31(证据级别b)、术后全身静脉化疗32(证据级别)等,均尚需进一步前瞻性研究验证。推荐 1:肝功能 ChIld-Pugh A 级、原发病灶可切除、PVTT/型、美国东部肿瘤协作组活动状态评分(ECOG-PS)01分的患者首选手术切除(b,A);原发病灶可切除、PVT
12、T 型患者可根据情况选择直接手术(a,B)或转化如放疗降期后再手术(b,A)。推荐 2:合并 PVTT 患者建议术后行辅助性 TACE(b,A)、放疗(b,A)或分子靶向药物(b,B)。3.非手术治疗:(1)HAIC:HAIC 是指插管至肝动脉进行灌注化疗,化疗药物包括铂类(顺铂/奥沙利铂)和氟尿嘧啶(5-FU)等,化疗间隔周期通常为 34 周,对于 PVTT 患者 HAIC 效果可能优于 TACE 且不良反应更小33,可用于各类型 PVTT 患者。韩国一项纳入 58 例肝癌伴 PVTT 患者的前瞻性随机对照研究34显示,HAIC 组客观缓解率(ORR)和中位生存时间分别为27.6%和 14.
13、9 个月,远高于索拉非尼组的 3.4%(P0.001)和 7.2 个月(P=0.012)。Lyu 等35的研究结果显示:HAIC对于中晚期肝癌的 ORR 较索拉非尼组具有明显优势(mRECIST标准,47.8%比 9.1%,P0.01),HAIC 治疗组中 26.1%的患者实现了降期,有机会接受局部治疗。HAIC 联用其他治疗可能有更好的效果,如 Nagai 等36研究了 HAIC 联合索拉非尼对比单用 HAIC 治疗肝癌伴 PVTT 的疗效,结果显示联合治疗组的总生存期(OS)可较单用 HAIC 延长 4 个月;Onishi 等37的研究结果显示:HAIC 联合放疗治疗肝癌伴 PVTT 的
14、ORR 达52%,显著高于单纯 HAIC 的 18%。因此,建议 HAIC 用于不可切除的肝癌伴 PVTT 的患者,同时可与放疗或分子靶向药物等联用。推荐 3:原发灶不能切除、PVTT/型、肝功能为 ChIld-Pugh A 级的患者可行 HAIC 治疗(b,B)。(2)TACE:TACE 是治疗不可切除肝癌合并 PVTT 的常用方法,但是否可用于 PVTT/型患者尚有争议,因其可能导致肝功能衰竭。但目前认为只要肝功能尚可,且肝门区已经存在门静脉侧支循环即可考虑 TACE 治疗38。TACE 治疗肝癌合并 PVTT 的疗效差异较大39,完全缓解率(CR)为 0,部分缓解率(PR)为 19.5%
15、26.3%,稳定率(SD)为 42.5%62.7%。对 TACE 有应答的患者中位生存期为 13 个月,无应答的患者中位生存期为 5 个月;肝功能 ChIld-Pugh A 患者中位生存期为 15 个月,ChIld-Pugh B 仅为 5 个月。因此,建议 TACE与其他治疗方法如放疗、分子靶向药物和免疫检查点抑制剂等联合应用。国内常用栓塞剂为碘油或明胶海绵,文献显示使用栓塞剂(TACE)的疗效优于仅行经导管药物灌注(TAI)或内科治疗40,栓塞剂直径越小对 PVTT 患者效果越好、不良反应越小41,术中超选可提高疗效并减少正常肝脏损伤。近年来,载药微球栓塞治疗肝癌伴 PVTT 在临床逐步开展
16、,但是其疗效尚需进一步验证42-43。推荐 4:原发灶不能切除、PVTT/型、肝功能为ChIld-Pugh A 级的患者可行 TACE 治疗(b,B),建议同时联合放疗(b,A)或分子靶向治疗(b,A)。推荐 5:肝功能为 Child-Pugh B 级或 PVTT 型的患者慎用 TACE 治疗(b,C)。(3)放射治疗:外放射治疗:随着放疗技术的进步,三维适形放疗(3DCRT)、调强放疗(IMRT)和立体定向放疗(SBRT)的发展可以使靶区剂量提高的同时,最大限度地保护正常组织,可适用于肝癌合并所有类型 PVTT 患者。韩国 Asan 医院 Yoon 和他的团队开展一项随机前瞻的临床研究44,
17、随机入组 90 例影像学可见的门静脉癌栓,一组给予介入结合放疗,另一组给予口服索拉非尼,2 次/d,每次 400 mg。每组各 45 例。介入结合外放射治疗组的中位生存期 12.8 个月,索拉非尼组的中位生存期为 10.0 个月,两组间差异有统计学意义(P=0.04)。靶区定位建议采用 CT和MRI图像融合技术,或结合 TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤(GTV)的范围。临床肿瘤体积(CTV)为 GTV 外加 4 mm45。计划靶区(PTV)应结合内靶区(ITV)移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议,应视情况决定靶区。对于原发灶小并且紧邻 PVTT,放疗应包括原发
18、灶和 PVTT,总有效率可达 45.5%50.0%。如果原发灶体积大或远离 PVTT,则考虑单独进行 PVTT 放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据统一。回顾性队列研究发现,不论分割如何,放疗总剂量与预后呈正相关46。有条件单位应该应用图像引导下的 IMRT 或 SBRT,其效果优于非图像引导下的放疗及常规分割放疗47-48。放疗对危及器官的影响主要表现为放射性肝病(RILD)和胃肠道损伤。避免 RILD 发生关键是正常肝脏受照剂量限制在耐受范围内。因为我国肝癌患者多数伴有肝硬化背景,肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告,肝脏耐受剂量(全肝平均剂量)是:ChIld A 级患者为 23 G
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