临床试验诊断试验优秀PPT.ppt

《临床试验诊断试验优秀PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床试验诊断试验优秀PPT.ppt（125页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、临床试验临床试验 Clinical trial 卫生统计学教研室卫生统计学教研室2任何在人体（病人或健康志愿者）上进行任何在人体（病人或健康志愿者）上进行的药物的系统性探讨，以证明或揭示试验的药物的系统性探讨，以证明或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸取、分布、代谢和排泄，目的是确定的吸取、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的疗效和平安性。药物的疗效和平安性。什么是临床试验什么是临床试验其他临床试验：如其他临床试验：如治疗方法、诊断技术治疗方法、诊断技术等。等。临床试验的特点临床试验的特点以人为试验对象，须要留意心理、伦以人为试验对象，须要留意心

2、理、伦理问题，必须要病人知情同意理问题，必须要病人知情同意易受多个因素影响，试验结果有偏倚易受多个因素影响，试验结果有偏倚试验病例须要确定时间的积累试验病例须要确定时间的积累3知情同意书知情同意书(Informed Consent FormInformed Consent Form)是是每每位位受受试试者者自自愿愿参参与与试试验验的的文文件件证证明明。探探讨讨者者须须向向受受试试者者说说明明试试验验性性质质、目目的的、可可能能的的受受益益和和紧紧急急、以以及及权权利利和和义义务务等等，使受试者充分了解后表达其同意。使受试者充分了解后表达其同意。(语言要通俗语言要通俗,对于不良反应要充分说明对于

3、不良反应要充分说明)4伦理委员会（伦理委员会（Ethics CommitteeEthics Committee）由由医医学学专专业业人人员员、法法律律专专家家及及非非医医务务人人员员组组成成的的独独立立组组织织，其其职职责责为为核核查查临临床床试试验验方方案案是是否否合合乎乎伦伦理理，确确保保受受试试者者的的平平安安、健健康康和和权权益益。委委员员会会的的组组成成和和一一切切活活动动不不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。受临床试验组织和实施者的干扰或影响。5伦理委员会伦理委员会(续续)试试验验起起从从前前，试试验验方方案案需需经经伦伦理理委委员员会会审议同意并签署批准看法后方能实施。审议同意

4、并签署批准看法后方能实施。在在试试验验进进行行期期间间，试试验验方方案案的的任任何何修修改改均应经伦理委员会批准后方能执行；均应经伦理委员会批准后方能执行；试试验验中中发发生生任任何何严严峻峻不不良良事事务务，均均应应向向伦理委员会报告。伦理委员会报告。6一、临床试验设计的留意事项一、临床试验设计的留意事项(一一)设置合理的比照设置合理的比照劝慰剂比照的应用条件劝慰剂比照的应用条件(二二)比照的实施：盲法比照的实施：盲法(三三)避开医生的主观偏见避开医生的主观偏见(四四)基线不均衡的处理基线不均衡的处理加入协变量、利用多元统计分析方法加入协变量、利用多元统计分析方法7分分期期：药药物物研研发发

5、是是一一个个逻逻辑辑性性强强、试试验验步步骤骤明明确确的的过过程程，早早期期小小规规模模探探讨讨获获得得的的信信息息用用于于支支持持规规模模更更大大、目目的的性性更更强强的的后后续续探探讨讨。国国家家药药品品注注册册管管理理方方法法规规定定，临临床床试试验验分分为为、期期，各各期期临临床床试试验验的的目目的的和设计是不同的。和设计是不同的。二、临床试验的分期二、临床试验的分期8I期期：在在健健康康志志愿愿者者中中进进行行，主主要要考考察察人人体体对对新新药药的的耐耐受受程程度度和和药药代代动动力力学学，为为制制定定给药方案供应依据，给药方案供应依据，20-30例。例。II期期：在在病病人人中中

6、进进行行随随机机比比照照试试验验，对对药药物物有有效效性性和和平平安安性性作作出出初初步步评评价价，举举荐荐临临床给药剂量，试验组不少于床给药剂量，试验组不少于100例。例。二、临床试验的分期二、临床试验的分期9III期期：验验证证性性探探讨讨，扩扩大大的的多多中中心心临临床床试试验验，进进一一步步考考察察药药物物有有效效性性和和平平安安性性，试验组不少于试验组不少于300例。例。IV期期：上上市市后后的的监监测测，考考察察疗疗效效和和不不良良反反应应，留留意意罕罕见见的的不不良良反反应应，不不少少于于2000例。例。二、临床试验的分期二、临床试验的分期10I 期临床试验中初始剂量的确定期临床

7、试验中初始剂量的确定假如已有人体试验数据，由有阅历的临假如已有人体试验数据，由有阅历的临床药理探讨人员和临床医生共同确定。床药理探讨人员和临床医生共同确定。假如没有人体试验数据，可依据动物试假如没有人体试验数据，可依据动物试验的剂量估计预料剂量，以不超过预料验的剂量估计预料剂量，以不超过预料剂量剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并以作为人体试验的初始剂量，并以此确定几个剂量级别和最大剂量。此确定几个剂量级别和最大剂量。11I 期临床试验终止试验标准期临床试验终止试验标准假如在剂量递增过程中出现不良反应，假如在剂量递增过程中出现不良反应，终止试验终止试验试验至最大剂量仍无不良反应，可终止试验至

8、最大剂量仍无不良反应，可终止试验试验注：注：每名受试者只能接受一个试验剂量，不得每名受试者只能接受一个试验剂量，不得对同一受试者进行剂量递增试验对同一受试者进行剂量递增试验12I 期临床试验中的留意事项期临床试验中的留意事项受试者住院受试者住院医务人员严密视察医务人员严密视察准备抢救药品准备抢救药品接受灵敏、稳定的检测技术接受灵敏、稳定的检测技术试验人员需接受统一标准视察和测量试验人员需接受统一标准视察和测量13避开人为因素对试验结果的干扰；避开人为因素对试验结果的干扰；在在新新药药临临床床探探讨讨中中常常用用，目目的的是是限限制制试试验验过过程程中中以以及及对对结结果果进进行行说说明明时时产

9、产生生的的有意或无意的偏倚。有意或无意的偏倚。盲法盲法(blinding)14开放试验（开放试验（open trial）：探讨者和受试）：探讨者和受试对象均知道受试对象接受何种处理；对象均知道受试对象接受何种处理；单盲试验（单盲试验（single-blind trial）：探讨者）：探讨者和受试对象两者之一知道受试对象接受和受试对象两者之一知道受试对象接受何种处理；何种处理；双盲试验（双盲试验（double-blind trial）：探讨者）：探讨者和受试对象均不知道受试对象接受何种和受试对象均不知道受试对象接受何种处理，包括统计人员。处理，包括统计人员。盲法的分类盲法的分类15双盲临床试验的

10、实施双盲临床试验的实施1.随机化分组编码随机化分组编码又称盲底，是接受随机化方法得到的受试又称盲底，是接受随机化方法得到的受试者分组状况。者分组状况。生成随机数生成随机数需定义随机数种子，以便随机数重现需定义随机数种子，以便随机数重现盲底一般以文件形式密封保存盲底一般以文件形式密封保存162.试验药物的准备试验药物的准备申办者依据试验探讨设计方案为每个受试申办者依据试验探讨设计方案为每个受试者准备所运用的药物。者准备所运用的药物。准备补充剂量准备补充剂量多余药物回收多余药物回收17双盲临床试验的实施双盲临床试验的实施3.应急信件应急信件(emergency envelope)为保证受试者平安，

11、为每个受试者准备一为保证受试者平安，为每个受试者准备一个应急信件，内容为该编号受试者的组别个应急信件，内容为该编号受试者的组别及用药状况。及用药状况。仅在受试者发生严峻不良反应、需紧急抢仅在受试者发生严峻不良反应、需紧急抢救时拆阅救时拆阅一旦被拆阅，该编号病例将中止试验一旦被拆阅，该编号病例将中止试验18双盲临床试验的实施双盲临床试验的实施4.药物支配编盲药物支配编盲由不参与临床试验的人员依据已产生的由不参与临床试验的人员依据已产生的随机数对试验用药进行支配编码的过程随机数对试验用药进行支配编码的过程称为药物编盲。称为药物编盲。在药品监管部门人员的监督下实施在药品监管部门人员的监督下实施19双

12、盲临床试验的实施双盲临床试验的实施5.盲底保存盲底保存盲底通常包括两部分盲底通常包括两部分第一次揭盲：病人分组第一次揭盲：病人分组(A或或B)，种子数，种子数，分层因素等信息分层因素等信息其次次揭盲：各组服用的是试验药还是比其次次揭盲：各组服用的是试验药还是比照药照药一式两份密封文件，申办者和主要探讨者一式两份密封文件，申办者和主要探讨者保存保存20双盲临床试验的实施双盲临床试验的实施6.揭盲揭盲双盲临床试验通常接受二次揭盲的方法。双盲临床试验通常接受二次揭盲的方法。数据锁定后进行第一次揭盲数据锁定后进行第一次揭盲试验总结会上进行二次揭盲试验总结会上进行二次揭盲紧急状况下拆阅应急信件，称为破盲

13、紧急状况下拆阅应急信件，称为破盲21双盲临床试验的实施双盲临床试验的实施7.双盲试验终止和失效双盲试验终止和失效全部盲底泄露，或者破盲超过全部盲底泄露，或者破盲超过20视为视为该临床试验失效，需重新进行新的试验。该临床试验失效，需重新进行新的试验。22双盲临床试验的实施双盲临床试验的实施8.盲底生成和药物分装的报告文件盲底生成和药物分装的报告文件作为临床试验的文件之一，上述过程应作为临床试验的文件之一，上述过程应书写成文件形式保存。书写成文件形式保存。23双盲临床试验的实施双盲临床试验的实施双盲试验的留意事项和技巧双盲试验的留意事项和技巧1.编码的补充量编码的补充量在编码过程中需留有确定的补充

14、量以备时在编码过程中需留有确定的补充量以备时常之需常之需,从两方面进行：从两方面进行：(1)多编一些试验用药号，并备好相应的试多编一些试验用药号，并备好相应的试验用药和应急信件。验用药和应急信件。(2)在每个用药编号中多放置在每个用药编号中多放置20%的药量的药量242.双模拟技术双模拟技术(double dummy)为试验药与比照药各准备一种劝慰剂，以为试验药与比照药各准备一种劝慰剂，以达到试验组与比照组在用药的外观与给药达到试验组与比照组在用药的外观与给药方法上的一样。方法上的一样。注：运用劝慰剂的试验不确定就是劝慰剂注：运用劝慰剂的试验不确定就是劝慰剂比照试验。比照试验。25双盲试验的留

15、意事项和技巧双盲试验的留意事项和技巧开瑞坦开瑞坦试验的双模拟试验的双模拟 息斯敏组息斯敏组 克敏能组克敏能组 A A药：息斯敏药：息斯敏 A A药：开瑞坦药：开瑞坦 B B药：开瑞坦样药：开瑞坦样 B B药：息斯敏样药：息斯敏样 劝慰剂劝慰剂 劝慰剂劝慰剂 26双盲试验的留意事项和技巧双盲试验的留意事项和技巧3.胶囊技巧胶囊技巧当无法制作劝慰剂时，将试验药与比照药装当无法制作劝慰剂时，将试验药与比照药装入外形相同的胶囊中以达到双的盲目。入外形相同的胶囊中以达到双的盲目。需留意的问题：需留意的问题：(1)胶囊技巧可能变更药代动力学或药效学胶囊技巧可能变更药代动力学或药效学 的参数。的参数。(2)

16、需告诫相关参试人员不行打开胶囊探视需告诫相关参试人员不行打开胶囊探视274.基础治疗基础治疗当对病人仅运用劝慰剂而不赐予有效治疗当对病人仅运用劝慰剂而不赐予有效治疗不妥时，可考虑对全部受试者接受一种标不妥时，可考虑对全部受试者接受一种标准治疗药物，称为基础治疗，该治疗具有准治疗药物，称为基础治疗，该治疗具有确定的疗效和平安性。确定的疗效和平安性。28双盲试验的留意事项和技巧双盲试验的留意事项和技巧5.结果的收集和管理结果的收集和管理在双盲试验实施过程中，要留意临床结果在双盲试验实施过程中，要留意临床结果的刚好收集和管理，避开因各项指标差别的刚好收集和管理，避开因各项指标差别明显而是探讨者或受试

17、者推想出分组状况，明显而是探讨者或受试者推想出分组状况，造成破盲。造成破盲。29双盲试验的留意事项和技巧双盲试验的留意事项和技巧双盲试验的困难双盲试验的困难伦理问题不能进行双盲：伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核，不能对比照行多次注链霉素治疗肺结核，不能对比照行多次注射射不行行：不行行：手术与化疗效果的比较手术与化疗效果的比较药物反应对双盲有时有影响药物反应对双盲有时有影响塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便多为油性斑点及油性大便30第五章第五章 临床试验的设计方案临床试验的设计方案平行组设计平行组设计(parallel group

18、 design)交叉设计交叉设计(cross-over design)成组序贯设计成组序贯设计(group sequential design)动态设计动态设计(adaptive design)31平行组设计平行组设计例例5-2：经初步探讨，发觉某中药对脂：经初步探讨，发觉某中药对脂肪肝有治疗作用，为了验证该药物的肪肝有治疗作用，为了验证该药物的疗效，拟进行随机、双盲、劝慰剂平疗效，拟进行随机、双盲、劝慰剂平行比照的多中心临床试验。行比照的多中心临床试验。32试验仅考虑一个处理因素，该因素有试验仅考虑一个处理因素，该因素有多个水平，受试对象随机支配到各个多个水平，受试对象随机支配到各个水平组进

19、行试验。水平组进行试验。可设多个试验组可设多个试验组(不同剂量不同剂量)三臂试验三臂试验(three-arm trial)33平行组设计平行组设计阳性比照的试验目的阳性比照的试验目的探讨试验组的作用是否优于阳性比探讨试验组的作用是否优于阳性比照组，称为优效性试验。照组，称为优效性试验。试验组的作用是否不比阳性比照组试验组的作用是否不比阳性比照组差差(相同或不劣于阳性比照相同或不劣于阳性比照)，称为，称为等效或非劣效试验。等效或非劣效试验。劝慰剂比照须进行优效性试验。劝慰剂比照须进行优效性试验。34非劣效性非劣效性/优效性检验优效性检验样本含量估计样本含量估计1、定量指标、定量指标(正态分布正态

20、分布)2、二分类指标、二分类指标35非劣效性非劣效性/等效性等效性/优效性检验优效性检验非劣效性非劣效性劣效劣效等效性等效性 优效性优效性 非劣效性界值非劣效性界值 优效性界值优效性界值 等效性界值等效性界值 等效性界值等效性界值036表表1 不同试验类型的检验假设不同试验类型的检验假设 试验类型试验类型 无效假设无效假设备选假设备选假设 非劣效性非劣效性H0：T-C-Ha：T-C-等效性等效性H10：T-C-H1a：T-C-H20：T-CH2a：T-C0临床优效性临床优效性H0：T-C Ha：T-C 37非劣效性非劣效性/优效性检验优效性检验假设检验方法假设检验方法1、定量指标、定量指标单侧

21、单侧 t 检验检验、可信区间、可信区间2、二分类指标、二分类指标单侧单侧 u 检验检验、可信区间、可信区间38交叉设计交叉设计例例5-11 有有A、B两两种种方方法法可可以以治治疗疗儿儿童童哮哮喘喘病病，现现欲欲比比较较两两种种方方法法的的效效果果，以以最最大大呼呼气气峰峰流流速速(PEF)值值为为主主要要治治疗疗指指标标，拟拟让让每每个个受受试试对对象象均均接接受受A和和B两两种种治治疗疗，该如何设计试验？该如何设计试验？39试验进程：试验进程：样本量估计：比平行组设计少一半样本量估计：比平行组设计少一半注：注：选择计算结果与规定例数中较大者作为最终选择计算结果与规定例数中较大者作为最终样本

22、例数；如存在基线数据则需加以考虑。样本例数；如存在基线数据则需加以考虑。（时期（时期1）（时期（时期2）准备阶段准备阶段处理处理A清除清除处理处理B（清除（清除）40交叉设计交叉设计表表2 服用两种药物后患者的睡眠时间（小时）服用两种药物后患者的睡眠时间（小时）病人编号病人编号 次序次序 时期时期1 时期时期2 1AB6.40.52AB3.43.0239BA7.10.5240BA1.22.241交叉设计交叉设计随机化方法：与平行组设计相同随机化方法：与平行组设计相同分析内容：处理组间效应分析、阶分析内容：处理组间效应分析、阶段效应分析、受试对象个体间效应段效应分析、受试对象个体间效应分析和延滞

23、效应分析分析和延滞效应分析 42延滞效应延滞效应如无延滞效应，则分析其他效应如无延滞效应，则分析其他效应如有延滞效应，则不宜再运用交叉试验，如有延滞效应，则不宜再运用交叉试验，只用第一阶段的数据进行分析，放弃后只用第一阶段的数据进行分析，放弃后续阶段的试验续阶段的试验43交叉设计交叉设计组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞效应的效应的统计分析方法统计分析方法：t 检验、方差分析检验、方差分析(计量计量)非参数统计分析方法非参数统计分析方法McNemar、Mainland-Gart等等(计数计数)logit模型模型(等级资料等级资料)44交叉设计交叉设计 优点

24、优点样本量少样本量少可分析多种效应可分析多种效应 缺点缺点试验周期可能太长试验周期可能太长必需支配清除阶段必需支配清除阶段受试对象的结局可能影响试验进程受试对象的结局可能影响试验进程45交叉设计交叉设计成组序贯设计成组序贯设计例例5-16 为为探探讨讨A药药治治疗疗骨骨质质疏疏松松的的疗疗效效，拟拟接接受受劝劝慰慰剂剂比比照照试试验验，患患者者每每天天服服用用A药药或或劝劝慰慰剂剂1片片，3个个月月为为一一个个疗疗程程，以以腰腰椎椎骨骨密密度度为为测测量量指指标标，比比较较两两组组用用药药若若干干疗疗程程后后骨骨密密度度的的变变更更状状况况。该该试试验验按按3个个时时间间段段进进行行，每每完完

25、成成总总例例数数的的1/3,就进行一个统计分析。就进行一个统计分析。46针对事先无法确定样本含量的临床试验：针对事先无法确定样本含量的临床试验：序贯设计序贯设计(sequential design)：受试对象：受试对象配对后随机分到两个处理组，每得到一对配对后随机分到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析。试验结果就进行一次统计分析。成组序贯设计成组序贯设计(group sequential design)：试验每隔一段时间进行一次统计分析，而试验每隔一段时间进行一次统计分析，而且不须要受试对象配对入组。且不须要受试对象配对入组。47成组序贯设计成组序贯设计将整个试验划分成将整个试验

26、划分成N个连贯的时间段。个连贯的时间段。每个时间段内支配每个时间段内支配2n个受试对象。个受试对象。进行一段时间后，将全部受试对象的试验结果进行一段时间后，将全部受试对象的试验结果进行一次统计分析：进行一次统计分析：假如拒绝无效假设则结束试验；假如拒绝无效假设则结束试验；否则接着下一个阶段的试验。否则接着下一个阶段的试验。假如到最终假如到最终N个阶段结束后仍不能拒绝无效假个阶段结束后仍不能拒绝无效假设，则可接受无效假设。设，则可接受无效假设。48成组序贯设计成组序贯设计须要多次揭盲，接受适当的手段保存盲底须要多次揭盲，接受适当的手段保存盲底分阶段保存盲底、计算机保存盲底分阶段保存盲底、计算机保

27、存盲底防止增加防止增加I类错误，校正检验水准类错误，校正检验水准名义显著性水准，记作名义显著性水准，记作样本量计算公式：样本量计算公式：每个阶段进行统计分析，接受每个阶段进行统计分析，接受u检验检验49成组序贯设计成组序贯设计试验结果试验结果查表查表5-4发觉，该试验只有完成第发觉，该试验只有完成第3阶段后阶段后才说明试验组比劝慰剂疗效好（才说明试验组比劝慰剂疗效好（=0.0221）。）。阶段阶段累积样累积样本量本量A组均数组均数B组均数组均数差值差值统计量统计量P值值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 324

28、00.0440.0160.0282.17 0.0150 50成组序贯设计成组序贯设计 成组序贯设计常用于下列两种状况成组序贯设计常用于下列两种状况试验药与比照药的疗效相差较大，但病例稀试验药与比照药的疗效相差较大，但病例稀有且临床视察时间较长。有且临床视察时间较长。怀疑试验药有较高的不良反应发生率，接受怀疑试验药有较高的不良反应发生率，接受成组序贯设计可以较早终止试验。成组序贯设计可以较早终止试验。51成组序贯设计成组序贯设计在临床试验起先后，依据试验中已经积累在临床试验起先后，依据试验中已经积累的信息，在不破坏其有效性和可信性的状的信息，在不破坏其有效性和可信性的状况下动态修改试验设计的某些

29、方面。况下动态修改试验设计的某些方面。动态修改的过程也称为适应性修改过程。动态修改的过程也称为适应性修改过程。依据前期数据或他人探讨结果进行修改。依据前期数据或他人探讨结果进行修改。52动态设计动态设计可作的适应性修改：可作的适应性修改：调整样本量；调整样本量；调整治疗组间支配比例；调整治疗组间支配比例；增加治疗组；增加治疗组；试验总体设计的调整；试验总体设计的调整；统计检验方法的变更；统计检验方法的变更；临床试验结果变量的变更；临床试验结果变量的变更；试验目的的变更等。试验目的的变更等。53动态设计动态设计多中心临床试验多中心临床试验由一个单位的主要探讨者（组长单位）由一个单位的主要探讨者（

30、组长单位）总体负责，多个单位的探讨者合作，按总体负责，多个单位的探讨者合作，按同一个试验方案同时进行的临床试验。同一个试验方案同时进行的临床试验。探讨单位（科室）必需是国家药品临床探讨单位（科室）必需是国家药品临床探讨基地。探讨基地。54多中心临床试验的优点多中心临床试验的优点收集病例快，试验时间短收集病例快，试验时间短适用面广，可信度大适用面广，可信度大集思广益，综合全体专家的才智集思广益，综合全体专家的才智55多中心临床试验的留意事项多中心临床试验的留意事项充分合作充分合作经费投入大经费投入大刚好交换信息刚好交换信息严格质量限制严格质量限制统一入选和剔除受试者的标准统一入选和剔除受试者的标

31、准统一数据收集的标准统一数据收集的标准56单个中心病例整体剔除单个中心病例整体剔除/调整调整多中心试验中，如有一中心既违反盲法，多中心试验中，如有一中心既违反盲法，又违反随机和多中心原则又违反随机和多中心原则(变更比照药剂变更比照药剂量量)，可剔除整个中心的病例或作为开放，可剔除整个中心的病例或作为开放组处理，结果供参考。组处理，结果供参考。某中心无法和其他中心同步进行试验时，某中心无法和其他中心同步进行试验时，应刚好替补探讨单位，或支配至其他中心应刚好替补探讨单位，或支配至其他中心57多中心临床试验的支配多中心临床试验的支配探讨方案（探讨方案（Study Protocol）病例报告表（病例报

32、告表（Case Report Form,CRF）统计支配书（统计支配书（Statistical Plan）上述三个文件必需由申办者（企业）、上述三个文件必需由申办者（企业）、探讨者（临床医生）和生物统计学家一探讨者（临床医生）和生物统计学家一起探讨制定。起探讨制定。(临床试验启动会临床试验启动会)58探讨方案探讨方案具体说明探讨目的及如何进行试验具体说明探讨目的及如何进行试验设计部分设计部分:背景、目的、所选设计及入背景、目的、所选设计及入选解除标准等选解除标准等操作部分：试验步骤的具体说明操作部分：试验步骤的具体说明符合符合GCPGCP要求和我国药监局有关法规要求和我国药监局有关法规符合专业

33、与统计学理论符合专业与统计学理论符合伦理道德符合伦理道德59CRF病例报告表病例报告表(CRF)(CRF)是临床试验中获得探讨是临床试验中获得探讨资料的重要手段资料的重要手段,用于记录试验方案中对用于记录试验方案中对受试者要求的全部信息。因此，正确设受试者要求的全部信息。因此，正确设计计CRFCRF是临床试验探讨方案中的重要内容是临床试验探讨方案中的重要内容之一。之一。60多中心临床试验的组织多中心临床试验的组织申办者申办者主要探讨者主要探讨者各中心探讨者各中心探讨者各中心探讨者各中心探讨者各中心探讨者各中心探讨者生物统计学家生物统计学家数据管理员数据管理员程序员程序员监察员监察员61多中心临

34、床试验的质量限制多中心临床试验的质量限制方案制定和病例报告表的设计方案制定和病例报告表的设计人员培训人员培训病人选择（知情同意、入选标准、解除标病人选择（知情同意、入选标准、解除标准、剔除标准、依从性、有权退出）准、剔除标准、依从性、有权退出）药品管理（定人、定点）药品管理（定人、定点）数据管理（真实、完整、保密）数据管理（真实、完整、保密）62数据管理数据管理数据库的建立（数据库的建立（Epidata、OC等）等）审核病例报告表（疑问表）审核病例报告表（疑问表）双份录入双份录入盲态核查（揭盲以前的核查）盲态核查（揭盲以前的核查）数据锁定数据锁定63盲态核查盲态核查指在最终一份指在最终一份CR

35、F输入数据库后，输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态的第一次揭盲之前对数据保持盲态的预分析审核，以便对统计分析支配预分析审核，以便对统计分析支配作最终的确定。作最终的确定。64数据管理数据管理盲态核查盲态核查考虑是否需剔除某些受试者或某些考虑是否需剔除某些受试者或某些数据数据是否需作变量变换是否需作变量变换是否需定义离群值是否需定义离群值(outlier)是否需在统计模型中加入某些影响是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量因素作为协变量以上确定需用文件形式记录下来，以上确定需用文件形式记录下来，揭盲后不允许修改。揭盲后不允许修改。65数据管理数据管理数据锁定数据锁定在盲态审核或认为

36、所建立的数据库在盲态审核或认为所建立的数据库正确后，将由申办者、主要探讨者、正确后，将由申办者、主要探讨者、生物统计学人员和保存盲底的有关生物统计学人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动。数据文件不允许再作变动。66数据管理数据管理统计分析统计分析统计分析支配书统计分析支配书应列出统计分析数据集的选择、主要应列出统计分析数据集的选择、主要变量、次要变量、统计分析方法、疗变量、次要变量、统计分析方法、疗效及平安性评价方法等，按预期的统效及平安性评价方法等，按预期的统计分析结果列出统计分析表计分析结果列出统计分析表(statistic

37、al tables)备用。备用。67统计分析支配书统计分析支配书应形成于试验方案和病例报告表之后。应形成于试验方案和病例报告表之后。在临床试验进行过程中，可以修改、在临床试验进行过程中，可以修改、补充和完善。在盲态审核时再次修改补充和完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必需以完善。但是在第一次揭盲之前必需以文件形式予以确认，此后不能再作变文件形式予以确认，此后不能再作变动。动。68统计分析统计分析统计报告统计报告受试者入组、脱落、剔除状况分析受试者入组、脱落、剔除状况分析可比性分析：基线分析可比性分析：基线分析疗效分析：疗效分析：主要指标：一个主要指标：一个次要指标：多个次要指

38、标：多个平安性分析：生命体征、体格检查、平安性分析：生命体征、体格检查、试验室检查、不良事务试验室检查、不良事务69临床试验报告临床试验报告临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和平安性的重要依结，是评价拟上市药物有效性和平安性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。据，是药品注册所需的重要文件。报告格式参阅：报告格式参阅：1.化学药物临床试验报告的结构与内容技术指化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则，导原则，2005.03 2.中药、自然药物临床试验总结报告的撰写原中药、自然药物临床试验总结报告的撰写原则，则，20

39、04.0370第六章第六章 诊断试验诊断试验（Diagnostic test）71诊断试验的概念诊断试验的概念评评价价某某种种疾疾病病诊诊断断方方法法的的临临床床试试验验称称为为诊断试验。诊断试验。一一种种新新的的诊诊断断方方法法正正式式应应用用于于临临床床前前，须经过诊断试验的评价和验证须经过诊断试验的评价和验证是是在在临临床床和和临临床床科科研研工工作作中中必必不不行行少少的的探讨方法探讨方法72诊断试验的用途诊断试验的用途诊断疾病诊断疾病糖尿病，糖尿病，HbAlc 6.5%HbAlc 6.5%，筛选无症状病人筛选无症状病人大肠癌，大便隐血试验，大肠癌，大便隐血试验，推断疾病的严峻程度推断

40、疾病的严峻程度血友病，凝血因子含量血友病，凝血因子含量估计疾病临床过程及预后估计疾病临床过程及预后克山病，心功能克山病，心功能估计对治疗的反应估计对治疗的反应碘缺乏症，甲状腺大小，碘缺乏症，甲状腺大小，推断治疗效果推断治疗效果甲亢，测量甲状腺功能甲亢，测量甲状腺功能73诊断试验设计诊断试验设计试验设计可按如下三步进行：试验设计可按如下三步进行：确定金标准确定金标准(gold standard)(gold standard)选择探讨对象选择探讨对象样本含量的估算样本含量的估算74金标准金标准 当前医学界公认的诊断某疾病最牢靠、当前医学界公认的诊断某疾病最牢靠、精确度最高的诊断方法。精确度最高的诊

41、断方法。常用的金标准包括常用的金标准包括病理学诊断（组织活检、尸体解剖）病理学诊断（组织活检、尸体解剖）外科手术外科手术影像学诊断（冠状动脉造影诊断冠心病）影像学诊断（冠状动脉造影诊断冠心病）综合诊断标准综合诊断标准75金标准金标准 金标准的选择应结合临床具体状况，如：金标准的选择应结合临床具体状况，如：肿瘤应选用病理诊断肿瘤应选用病理诊断冠心病选用冠状动脉造影术冠心病选用冠状动脉造影术胆石症以手术发觉为准胆石症以手术发觉为准76选择探讨对象选择探讨对象 诊断试验的探讨对象来自临床患者，要求诊断试验的探讨对象来自临床患者，要求代表性好，能代表探讨对象的总体。代表性好，能代表探讨对象的总体。探讨

42、对象分为探讨对象分为:（一）试验组（一）试验组 （二）比照组（二）比照组77选择探讨对象选择探讨对象试验组试验组 经金标精确诊为某疾病的患者，具有反经金标精确诊为某疾病的患者，具有反应当疾病的全部特征，如：应当疾病的全部特征，如：包括轻、中、重各种病情包括轻、中、重各种病情具有早、中、晚各期病程具有早、中、晚各期病程有典型、不典型症状体征有典型、不典型症状体征具有并发症和无并发症的具有并发症和无并发症的有治疗和未治疗过的患者有治疗和未治疗过的患者78选择探讨对象选择探讨对象比照组比照组经金标准证明未患该疾病的患者（可经金标准证明未患该疾病的患者（可患其它疾病）或正常人。患其它疾病）或正常人。应

43、包括易于探讨疾病混淆的其他疾病应包括易于探讨疾病混淆的其他疾病患者患者诊断试验探讨初期也可选正常人作为诊断试验探讨初期也可选正常人作为比照比照不能随意抽选，应当是同期进入探讨不能随意抽选，应当是同期进入探讨的或按比例抽选的样本，避开选择偏的或按比例抽选的样本，避开选择偏移移79样本含量估算样本含量估算诊诊断断试试验验与与其其他他探探讨讨一一样样，同同样样须须要要确定数量的探讨对象。确定数量的探讨对象。（一）单个诊断试验（一）单个诊断试验（二）两相关诊断试验（二）两相关诊断试验（三）两独立诊断试验（三）两独立诊断试验80单个诊断试验的样本含量估算单个诊断试验的样本含量估算样本含量一般与以下因素有

44、关：样本含量一般与以下因素有关：灵敏度灵敏度特异度特异度检验水准检验水准 ，一般去，一般去0.050.05，双侧，双侧允许误差允许误差 试验组试验组 P P 为灵敏度，比照组为灵敏度，比照组P P 为特异为特异度度81样本含量估计样本含量估计例例6-1 肿肿瘤瘤标标记记物物CA19-9是是临临床床上上用用来来诊诊断断胰胰腺腺癌癌的的指指标标之之一一，其其对对诊诊断断胰胰腺腺癌癌的的灵灵敏敏度度估估计计为为77.3，特特异异度度估估计计为为73.9，若若设设定定容容许许误误差差=0.08，检检验验水水准准=0.05（u/21.96），试试问问须须要要多大的样本量才能具有统计学意义多大的样本量才能

45、具有统计学意义?82样本含量估计样本含量估计试验组的样本量估计试验组的样本量估计比照组样本量估计比照组样本量估计83表表1 1 诊断试验结果诊断试验结果诊断试验诊断试验金标准金标准合计合计有病有病(D+)无病无病(D-)阳性阳性(T+)aba+b阴性阴性(T-)cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d84诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标基本指标基本指标灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率预料指标预料指标阳性预料值、阴性预料值阳性预料值、阴性预料值综合评价指标综合评价指标正确率、约登指数、优势比、似然正确率、约登指数、优势比、似然比比85诊断试验评价的指标诊断试验

46、评价的指标灵敏度（灵敏度（Sensitivity，Se）计算公式：计算公式：Se=a/(a+c)将实际有病的人正确推断为患者的实力将实际有病的人正确推断为患者的实力又称真阳性率，越大越好又称真阳性率，越大越好漏诊率（漏诊率（omission diagnostic rate，）计算公式：计算公式：=c/(a+c)将实际有病的人错误推断为非患者的比例将实际有病的人错误推断为非患者的比例又称假阴性率，越小越好又称假阴性率，越小越好86诊断试验评价的指标诊断试验评价的指标高灵敏度试验适用范围高灵敏度试验适用范围有些可治疗的严峻疾病，漏诊可能造成严有些可治疗的严峻疾病，漏诊可能造成严峻后果，如结核病、霍

47、奇金病。峻后果，如结核病、霍奇金病。有几个诊断假设，为解除某病的诊断有几个诊断假设，为解除某病的诊断用于筛检无症状病人，而该病发病率较低；用于筛检无症状病人，而该病发病率较低；当试验结果呈阴性时临床价值最大当试验结果呈阴性时临床价值最大87诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标特异度（特异度（Specificity，Sp）计算公式：计算公式：Sp=d/(b+d)将实际无病的人正确推断为非患者的实将实际无病的人正确推断为非患者的实力力又称真阴性率，越大越好又称真阴性率，越大越好误诊率（误诊率（mistake diagnostic rate，）计算公式：计算公式：=b/(b+d)将实际无病的人错误推

48、断为患者的比例将实际无病的人错误推断为患者的比例又称假阳性率，越小越好又称假阳性率，越小越好88诊断试验的评价指标诊断试验的评价指标高特异度试验适用范围高特异度试验适用范围假阳性结果会使病人的精神、肉体上受假阳性结果会使病人的精神、肉体上受到严峻危害，例如诊断病人患恶性肿瘤，到严峻危害，例如诊断病人患恶性肿瘤，需行手术或化疗需行手术或化疗当确诊某病时，高特异度试验阳性结果当确诊某病时，高特异度试验阳性结果临床价值最大临床价值最大89灵敏度和特异度的关系灵敏度和特异度的关系提高一方，会降低另一方提高一方，会降低另一方一般选择敏感度和特异度都较高的试验一般选择敏感度和特异度都较高的试验作为诊断依据

49、作为诊断依据依据探讨目的，调整灵敏度和特异度来依据探讨目的，调整灵敏度和特异度来确定临界值确定临界值以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确以产生漏诊和误诊之和最小时的数据确定临界值定临界值90预料指标预料指标又又称称预预料料值值，指指诊诊断断试试验验结结果果与与金金标标准准相相符合的概率，越大越好，较符合的概率，越大越好，较Sp,Se更具价值更具价值 阳阳性性预预料料值值(positive predictive value,PV+)计算公式：计算公式：PV+a/(a+b)诊断试验为阳性者中真阳性的比例诊断试验为阳性者中真阳性的比例反映诊断指标阳性者患某病的概率反映诊断指标阳性者患某病的概率91诊断

50、试验的评价指标诊断试验的评价指标阴性预料值阴性预料值(negative predictive value,PV)计算公式：计算公式：PVd/(c+d)诊断试验为阴性者中真阴性的比例诊断试验为阴性者中真阴性的比例反映诊断结果阴性者未患病的概率反映诊断结果阴性者未患病的概率92表表2 CK试验诊断心肌梗死试验诊断心肌梗死的结果的结果（ICU病房调查结果）病房调查结果）CK试验试验结果结果金标准诊断结果金标准诊断结果合计合计心梗组心梗组对照组对照组阳性阳性215 16231阴性阴性 15 114129合计合计23013036093表表3 CK试验诊断心肌梗死的结果试验诊断心肌梗死的结果（一般病房调查