2022年疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织LXRαmRNA及蛋白表达的影响.docx

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1、精选学习资料 - - - - - - - - - 疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织LXR mRNA及蛋白表达地影响来源：创新医学网作者：杨钦河 ,王文晶 ,冯高飞 ,何秀敏 ,张玉佩作者单位：暨南高校医学院,广东广州510632 【摘要】目地探讨疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 大鼠肝组织 LXR mRNA及蛋白表达地影响 .方法选用 SD大鼠 55 只 ,随机分为正常组、模型组、疏肝组 灌服 3.2 g kg-1d-1 剂量地柴胡疏肝散 、健脾组 灌服 10.0 g kg-1 d-1 剂量地参苓白术散 、综合组 灌服 11.9 gkg-1 d-1 剂量地柴胡疏肝散和参苓

2、白术散合方,模型组 15 只 ,其余各组 10 只.采纳灌饲高脂肪乳剂 10 ml/kg 地方法复制大鼠 NAFLD 试验动物模型 ,给药 8 w 后处死动物 ,腹主动脉采血 ,用全自动生化分析仪检测血脂及肝功；常规 HE 染色观看肝组织病理变化；RT-PCR 方法检测肝组织LXR mRNA 地表达；免疫组织化学方法检测肝组织 LXR 蛋白地表达 .结果与正常组相比 ,模型组大鼠肝细胞脂肪变性明显 ,血脂及肝功均有不同程度地上升 P0.05,P,大鼠肝组织 LXR mRNA 及蛋白表达明显上升 P；各给药组血脂及肝功和肝组织 LXR mRNA 及蛋白地表达均较模型组显著降低 P0.05,P,其

3、中以健脾组下降最为明显 .结论疏肝健脾方药对高脂饮食诱导地大鼠 NAFLD 有较好地治疗作用 ,其机制可能与其下调肝脏 LXR 地表达有关 . 【关键词】非酒精性脂肪性肝病；疏肝健脾方药；肝 X 受体 基因；大鼠【Abstract 】 Objective To investigate the effects of soothing liver and invigorating spleen recipes on the expression of LXR mRNA and protein in hepatic tissue of rats with non-alcoholic fatty li

4、ver disease NAFLD. Methods 55 male SD rats were randomly divided into 5 groups: normal, model, soothing liver receiving gavage of Chaihu Shugan Powder 3.2 gkg-1 d-1, invigorating spleen receiving gavage of Shen Ling Baizhu Powder 10.0 g kg-1 d-1 and integrated groups receiving gavage of Chaihu Shuga

5、n Powder and Shen Ling Baizhu Powder combination recipes11.9 g kg-1 d-1. 15 rats were in model group and 10 rats were in each of the other groups. Except the normal group, the rats in other groups were fed with high-fat emulsion by gastric perfusion 10 ml/kg besides basic diet to induce NAFLD. After

6、 treatment for 8 weeks, the rats were executed to obtain blood samples from aortaventralis. The contents of TC, TG, ALT, AST in the serum, as well as TC, TG in the hepatic homogenate were detected by automatic biochemical analyzer. The histopathological changes of hepatic tissue were observed by HE

7、staining. The expression levels of LXR mRNA in liver tissue were analyzed by reverse transcription polymerase chain reaction RT-PCR. The expression of protein LXR in the hepatic tissue was examined by immunohistochemistry. Results Compared with normal group, there were revealed medium fatty degenera

8、tion in hepatocytes in model group ； the serum TC, TG, ALT, AST levels and the liver levels of TC and TG in model group were increased in different degree P0.05, P； the expression of LXR mRNA and protei n in the hepatic tissue were dramatically increased P. Compared with the normal group, the serum

9、TC, TG, ALT, AST levels and the liver levels of TC, TG and the expression of LXR mRNA and protein in each treatment group were decreased in different degree P0.05, P, especially in the invigorating spleen group. Conclusions Soothing liver and invigorating spleen methods and recipes show certain ther

10、apeutic effect on rats with NAFLD, which may be due to down-regulating expression of the liver LXR mRNA and protein in hepatocyte. 【Key words 】 Non-alcoholic fatty liver disease ； Soothing liver and invigorating spleen 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页,共 7 页精选学习资料 - - - - - - - - - methods and recipes； Live

11、r X receptor ； Rats 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 作为一种遗传 -环境 -代谢应激相关性肝病 ,其发病率及检出率日益增高 ,并出现低龄化趋势 ,在我国亦已成为仅次于病毒性肝炎地其次大肝病1,2.各种缘由引起脂质代谢自稳地破坏造成脂质在肝内大量反常蓄积是 NAFLD 发病机制中最关键、最基础地环节之一 .肝脏脂质代谢地调控机制非常复杂 ,近年来争论说明3,4,LXR 在肝脏中表达最多,参加了肝脏中脂肪地势成 ,胆固醇地吸取、转运、代谢 ,血糖水平及炎性因子地调剂 ,是脂质代谢通路地关键信号转导因子 ,其调控功能反常可能成为多种代谢性相关疾病地共同病理生理基础5 ,因此争论

12、LXR 在 NAFLD 脂质代谢紊乱中地作用进而揭示 NAFLD 地发病机制颇有意义.以往地争论发觉 ,疏肝健脾方药对 NAFLD 有良好地防治作用69,本试验从脂质代谢地角度入手 ,争论 LXR 在 NAFLD 发病中地作用 ,旨在进一步探讨疏肝健脾方药治疗 NAFLD 地分子机制 ,为 NAFLD 地中医药治疗供应试验依据 . 1 材料与方法1.1 材料1.1.1 试验动物SPF级健康雄性SD 大鼠 55 只,体质量 180 15g,购于广东省医学试验动物中心,试验动物许可证号： SCXK 粤 2022-0002；粤监证字： 2022A020. 分笼饲养于室温 60%80%,明暗各 12

13、h 地动物试验室内 . 1.1.2 试验用药2226,相对湿度疏肝方 柴胡疏肝散 :柴胡 6 g,川芎 5 g,枳壳 5 g,陈皮 6 g,白芍 5 g,香附 5 g,炙甘草 3 g；健脾方参苓白术散 :人参 15 g,白术 15 g,茯苓 15 g,薏苡仁 9 g,砂仁 6 g,山药 15 g,桔梗 6 g,白扁豆 12 g,莲子 9 g,炙甘草 9 g；综合方 柴胡疏肝散与参苓白术散合方 .上述药物均为深圳华润三九医药股份有限公司中药配方颗粒剂 ,购自暨南高校附属第一医院中药房 .疏肝方及健脾方组成、剂量均参考第六版方剂学教材10 ,综合方乃柴胡疏肝散与参苓白术散地合方 . 1.1.3 主

14、要试剂Trizol 试剂为美国Invitrogen 公司产品； RevertAidTM First Strand cDNA Synthesis Kit为美国Fermentas公司产品； LXR 引物和 GAPDH 引物由上海英骏生物技术有限公司设计并合成；Taq DNA 聚合酶、 2000bp DNA Ladder 、SYBE GREEN 1 和 DEPC 处理水均为广州达晖生物技术有限公司产品；LXR 一抗为山羊抗大鼠多克隆抗体为美国 Santa Cruz 公司地产品；免疫组化染色 SABC 试剂盒为武汉博士德生物工程有限公司地产品内含 5%BSA 封闭液；二抗工作液：亲和纯化抗体 ,标记长

15、臂生物素 山羊抗大鼠 IgG ； SABC ：链酶亲和素 -生物素 -过氧化物酶复合物；浓缩型 DAB 试剂是武汉博士德生物工程有限公司地产品；多聚赖氨酸是广州普博仪器有限公司地产品；乙醇、氯仿、异丙醇均为国产分析纯 ,及多聚甲醛、苏木素、伊红、二甲苯等常规试剂以及所用形状学玻片均购于暨南高校设备资源治理处 . 1.2 方法名师归纳总结 1.2.1 高脂肪乳剂地配制11第 2 页,共 7 页- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 配制方法：取玉M 油 400 g 置于 2 000 ml 地烧杯里 ,放在磁力搅拌器上加热,待温度升到100时 ,加入 100 g

16、 胆固醇溶化 ,充分搅匀 ,然后加入 36.4 g32 ml 吐温 -80,制成油相 .同时在另一烧杯中加入蒸馏水 300 ml、蔗糖 150 g、全脂奶粉 80 g,食盐 10 g 和丙二醇 31.1 g3.2 ml, 放在磁力搅拌器上加热至 60,加入 10 g 脱氧胆酸钠 ,充分搅拌直至完全溶解 ,制成水相 .然后将水相倒入油相中 ,充分混匀 .待冷却至约 40左右加入复合维生素 2.5 g,复合微量元素 1.5 g 充分搅匀 ,即制成脂肪乳剂 . 1.2.2 试验动物造模及给药方法根据随机数字表将试验动物随机分为 :正常组、模型组、疏肝组、健脾组、综合组 .模型组15 只 ,其余各组

17、10 只.正常组以基础饲料喂养 ,其余各组除基础饲料外 ,每天 8:00AM 灌饲高脂肪乳剂 10 ml/kg 1 次.全部动物自由进食饲料和饮清水,连续 8 w.各药物干预组大鼠在施以造模因素地同时 ,按体重 10 ml/kg 赐予相应药物 ,给药剂量按人和动物体表面积折算 ,其中疏肝组灌服柴胡疏肝散 含生药量 0.32 g/ml, 健脾组灌服参苓白术散 含生药量 1.00 g/ml, 综合组灌服柴胡疏肝散和参苓白术散地合方 含生药量 1.19 g/ml,正常组和模型组灌服同样剂量地蒸馏水 ,每天下午 1次 .分别于饲养第 6、8 周 ,从模型组中随机抽取 2 只 ,3%戊巴比妥钠腹腔注射麻

18、醉 ,处死取肝脏进行病理检测 ,观看于第 8 周时可见中度脂肪变性 ,提示造模胜利 . 1.3 指标检测各组动物于末次给药后 ,禁食不禁水 12 h,全部大鼠以 3%戊巴比妥钠腹腔麻醉 0.1 ml/100 g,腹主动脉采血 ,取血后快速摘取肝脏 ,距离肝边缘 0.5 cm 处取相同部位肝右叶组织 ,用于相关检测 . 1.3.1 肝组织病理染色距离肝边缘0.5 cm 处取相同部位肝右叶约2 cm2 cm 0.3 cm 组织小块 ,以体积分数10%甲醛固定标本 ,常规石蜡包埋 ,作 5 m连续切片 ,HE 染色 . 1.3.2 脂质及肝功检测腹主动脉采血 ,用全自动生化分析仪检测血清 ALT 、

19、 AST、 TC、 TG 地含量 .取肝组织 0.1 g加入 0.9 ml 异丙醇中 ,匀浆 ,离心 4 ,3 000 r/min,10 min, 提取上清液 ,用全自动生化分析仪检测肝组织匀浆中 TC、TG 地含量 . 1.3.3 RT-PCR 方法检测肝组织 LXR mRNA肝脏总 RNA 地提取和逆转录反应 :50mg 肝组织液氮中研磨 ,利用 RNA 提取试剂盒提取总RNA,在波长 260 nm 处紫外检测RNA 量,并运算浓度 .采纳 OligodT 逆转录法 ,依照名师归纳总结 RevertAidTM First Strand cDNA Synthesis KitFermentas

20、说明书操作 ,将 RNA 通过逆转录反应合第 3 页,共 7 页成 cDNA. 引物设计：从Genebank中查找大鼠LXR基因序列 ,以大鼠 GAPDH 作为内参照 ,用Primer5.0 软件系统对引物进行设计和分析,由上海英骏生物技术有限公司合成,引物序列： LXR上游 5-ATTTCAGTTACAACCGGGAAGAC-3下游 5-ACCCAACCCTTTGACTCTCTTTA-3扩增产物 540 bp；GAPDH 上游 5-GCCAAAAGGGTCATCATCTC-3 下游 5-ACCTGGTCCTCAGTGTAGCC-3扩增产物 497 bp.PCR 扩增：采纳 50 l体系进行

21、,取 0.2 ml PCR 反应管 ,在冰盒上依次加入以下各试剂：5RT-Buffer 10 ,上游引物 0.5 l ,下游引物 0.5 l,dNTP Mixture 各 10 mM0.5 l,Taq 酶 1 l,Rnase Free H2O 32.5 ,模板 cDNA 5 l.反应条件 :预变性 93 4 min, 变性 94 30 s,退火 5430 s,延长 72 1 min,35 个循环；延长72 10 - - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - min,4终止反应 .采纳 1.5%琼脂糖凝胶电泳,将各组 PCR 产物和上样缓冲液以51 比例上样,100

22、 V、 1 h 电泳 ,显示 DNA 条带 .应用 Image-Master VDS 图像扫描分析系统测定目地条带与内参条带地吸光度值 ,LXR mRNA 表达量用 GAPDH 内参进行标准化 ,结果用 LXR 条带地光密度值 /GAPDH 条带地光密度值表示 . 1.3.4 免疫组织化学方法检测肝组织 LXR 蛋白取距离肝边缘 0.5 cm 处相同部位肝左叶组织小块 ,大小约 2 cm2 cm 0.3 cm,经 4%多聚甲醛溶液固定 ,常规脱水、石蜡包埋 ,作 5 m连续切片 ,免疫组化 SABC 法染色 ,DAB 显色 .采纳 SABC法检测 LXR 蛋白表达水平 .观看 LXR 免疫组化

23、染色部位 ,试验结果判定以细胞核或胞浆显现淡黄至深棕色颗粒 ,染色强度高于背景非特异性染色者为阳性表达 .用 PBS 液替代一抗作为阴性对照,每个标本高倍镜下取 20 个不同视野 ,经暨南高校医学院中心试验室图像分析中心地 Leica Qwin V3 图象软件进行分析处理 比. 1.4 统计学处理,体视学图像分析显示出各自地平均灰度值、着色面积区域百分计量资料以xs表示 ,多个样本均数比较用单因素方差分析,采纳 SPSS 13.0统计软件进行分析. 2 结果2.1 肝脏病理染色常规 HE 染色显示 ,对比组肝小叶结构规章 ,细胞索排列整齐 ,肝窦正常 ,肝细胞呈多边形 ,边界清,无明显病变 ,

24、核圆结构清楚 ,位于细胞中心 ,胞浆丰富红染 ,细胞质匀称 ,肝细胞内无脂滴沉积 .模型组大鼠肝小叶结构明显紊乱 ,肝细胞肿胀 ,胞质中显现大小不等地脂滴空泡 ,以大泡性脂肪滴为主,核居边 ,细胞界限不清 .各药物干预组脂滴空泡有所削减 改善 图 1.图 1 大鼠肝组织病理变化 HE, 200 2.2 脂质及肝功检测,肝细胞脂肪变性较模型组有不同程度与正常组比较 ,模型组大鼠血清 ALT 、 AST、 TC、 TG 及肝组织中 TC、 TG 含量明显上升P0.01、P；与模型组比较 ,疏肝组、健脾组及综合组 AST 水平明显降低 P,ALT 水平均有肯定程度下降 ,但差异无统计学意义 P0.0

25、5,其中各药物干预组组间比较 ,差异无统计学意义P0.05；各药物干预组大鼠血清 TC、 TG 含量均明显下降 P0.01、P,其中 ,均以疏肝组最低 ,但各药物组组间比较无显著性差异 P0.05；各用药组大鼠肝组织 TC 含量明显降低P,其中 ,以疏肝组下降趋势更为明显 ,健脾组、疏肝组大鼠肝组织 TG 含量明显下降P,综合组虽有肯定地下降趋势但无统计学差异 P0.05.见表 1,表 2. 2.3 肝组织 LXR mRNA 地表达名师归纳总结 各组大鼠肝组织LXR mRNA 均有不同程度地表达,模型组表达最高,与正常组比较有显著第 4 页,共 7 页性差异 P；与模型组比较,各药物干预组大鼠

26、肝组织LXR mRNA 表达水平显著下降P0.01 或 P；各药物组组间比较,LXR mRNA 表达水平由低到高依次为：健脾组疏肝组综合组 ,但差异无统计学意义.见表 3、图 2.表 1 各组大鼠血清ALT 、AST 、TC、TG 含- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 量地比较2.4 肝组织 LXR 蛋白地表达LXR 蛋白在各组动物中均有表达,正常组大鼠肝组织内仅有少量棕黄色颗粒散在分布；模型组肝组织内棕黄色颗粒明显增多 ,以肝窦四周及汇管区明显；各药物干预组肝组织内棕黄色颗粒较模型组不同程度削减且表达强度降低 .图像分析结果统计显示：与正常组比较 ,模

27、型组大鼠肝组织LXR 蛋白表达显著上升 P；与模型组比较 ,各药物干预组大鼠肝组织 LXR 蛋白表达均有明显下降 P；各药物组组间比较 ,疏肝组与健脾组肝组织 LXR 蛋白表达水平比较 ,差异无统计学意义 P0.05,但两者与综合组比较均明显降低 P.提示高脂肪乳剂可诱导大鼠肝组织 LXR 蛋白表达上升；疏肝健脾方药能下调 NAFLD 大鼠肝组织 LXR 蛋白表达水平 ,以健脾组表达最低 ,健脾方可能发挥了更为明显地作用 .见表 3,图 3.表 2 各组大鼠肝组织 TC、TG 含量地比较表 3 各组大鼠肝组织 LXR mRNA 及蛋白地表达 1：正常组； 2：模型组； 3：疏肝组； 4：健脾组

28、； 5：综合组图 2 各组大鼠肝组织 LXR mRNA 地表达图 3 各组大鼠肝组织LXR 蛋白免疫组化图片 DAB, 200 3 争论NAFLD 地典型特点是肝脏脂肪积聚 反常沉积 ,是肝脂肪变性地共同机制,各种缘由引起肝脏内脂质代谢自稳地破坏致使脂质在肝内 ,也是 NAFLD 发病机制中最基础、最关键地环节之一12.肝 X 受体 LXRs 是孤核受体家族地成员 ,因在肝脏表达丰富而命名 .LXRs 分为 LXR 及LXR 两种亚型 ,均能被内源性配体氧化固醇或人工合成配体激活后 ,与类视黄醇 X 受体 RXR 结合形成异二聚体 ,LXRs/RXR 异二聚体通过与靶基因中称为 LXR 反应元

29、件 LXRE 地特定核苷酸序列结合而调剂该基因地转录 ,从而影响机体地生理活动3.近年来争论发觉 LXR 在肝脏中表达最为丰富 ,可以感知肝细胞内氧化甾醇地含量 ,是调控肝脏脂质代谢地重要核转录因子 ,也是目前为国内外学者所关注地脂代谢通路地关键信号转导因子 ,与 NAFLD 亲密相关 13.另有研究发觉 ,LXR 在脂肪地生成、氧化、分泌、脂质过氧化及炎症因子地生成等多环节发挥作用 ,并且在同一环节中 ,由于其结合于不同地靶基因上 ,可能表现为相反地结果 .LXR 是一把双刃剑 ,一方面 ,通过上调固醇调剂元件结合蛋白-1cSREBP-1c、脂肪酸合成酶 FAS、碳水化合物反应元件结合蛋白

30、ChREBP 等基因地表达 ,促进脂肪酸地从头合成及抑制脂酸地 氧化 ,从而使 TG 在肝细胞内蓄积和增加 ROS 产生 ,导致 NAFLD 地势成与进展14；另一方面 ,通过上调脂蛋白脂肪酶 LPL 、磷脂转移蛋白 PLTP、胆固醇 -7 羟基 CYP7A1 等基因地表达和拮抗 NF- B炎症信号通路 ,促进脂肪酸地 氧化、 VLDL 合成与分泌和抑制炎症因子地生成 ,防止 NAFLD 地发生和进展 15.LXR 到底在对 NAFLD 起着爱护作用 ,仍是作为恶化因素推动疾病地进展尚未明确 .本试验争论结果说明高脂乳剂可能在蛋白和基因两个水平上调肝脏 LXR 地表达 ,这与相关争论结果相一样

31、16 .进一步提示了 LXR 可能在促进 NAFLD 地发生进展中具有重要地作用和意义 . 名师归纳总结 中医学认为 ,脂质属于精微物质地范畴,为人体新陈代谢所必需,这种精微物质来源于饮食水第 5 页,共 7 页谷,而饮食物地消化吸取、水谷精微地输布代谢,有赖于脾之运化功能与肝之疏泄功能,二者相互和谐、相互为用维护动态平稳,即脂质代谢自稳态.争论发觉 6 ,从初期到中期地NAFLD 患者多为肝郁脾虚证 ,以疏肝、健脾法作为基本治法,运用经典方柴胡疏肝散及参苓白术散加减治疗NAFLD 收到了较好地成效.本试验证明疏肝健脾方药能调剂NAFLD 大鼠脂质代谢 ,降低大鼠血清及肝组织 TC 、TG 地

32、含量 ,改善肝脏病理受损；目前,肝功能检查主要是指反映肝细胞损耗工程地血清酶学检测,药物组血清ALT 、 AST 降低 ,提示疏肝健脾方能够改善大鼠NAFLD 肝郁、脾虚症状 ,对肝细胞膜、线粒体膜有爱护、修复和稳固作用,能够促进 NAFLD 大鼠肝细胞地恢- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 复.与模型组比较 ,各药物组 LXR mRNA 及蛋白表达均有显著降低,其中以健脾组最为显著,说明疏肝健脾方药可能是通过下调 LXR mRNA 及蛋白地表达水平而改善 NAFLD 大鼠肝脏脂质代谢反常状态 ,发挥了较好地防治 NAFLD 地作用 .提示肝郁脾虚在 N

33、AFLD 发生进展过程中可能具有重要地作用 ,LXR 可能是疏肝健脾方药发挥作用地重要靶点之一 ,其具体机制尚需进一步探讨 . 【参考文献】1 Fan JG,Farrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China J .J Hepatol,2022；501:204-10. 2 Manco M,Bottazzo G,Devito R,et al.Nonalcoholic fatty liver disease in children J .J Am Coll Nutr,2022；276:667-76. 3 Oos

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