天然抗肿瘤药物.pptx

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1、天然药物抗肿瘤作用机制研究进展天然药物抗肿瘤作用机制研究进展天然药物抗肿瘤作用机制研究进展天然药物抗肿瘤作用机制研究进展关关关关 于于于于 癌癌癌癌 症症症症抗肿瘤天然药物药理学与临床应用抗肿瘤天然药物药理学与临床应用抗肿瘤天然药物药理学与临床应用抗肿瘤天然药物药理学与临床应用天然药物抗肿瘤活性成分研究进展天然药物抗肿瘤活性成分研究进展天然药物抗肿瘤活性成分研究进展天然药物抗肿瘤活性成分研究进展天然药物抗肿瘤研究方法新进展天然药物抗肿瘤研究方法新进展天然药物抗肿瘤研究方法新进展天然药物抗肿瘤研究方法新进展第1页/共64页流行病学报告世界卫生组织报告显示，世界卫生组织报告显示，20082008年

2、全世界约年全世界约有有12701270万癌症新增患者，万癌症新增患者，760760万死于癌症，万死于癌症，尤其在发展中国家，癌症新增例数达尤其在发展中国家，癌症新增例数达56%56%据推测到据推测到20202020年前，全球癌症发病率将增年前，全球癌症发病率将增加加50%50%，即每年将新增，即每年将新增15001500万癌症患者。万癌症患者。癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，20302030年这个数字可能会增至年这个数字可能会增至13201320万万乳腺癌是女性患者中最常见的肿瘤，而肺乳腺癌是女性患者中最常见的肿瘤，而肺癌是男性患者中最常见肿瘤。癌是男性患者中最

3、常见肿瘤。中国每分钟中国每分钟6 6人确诊癌症人确诊癌症 (阅读网页）阅读网页）复旦大学博士于娟曾撰写复旦大学博士于娟曾撰写为啥偏偏是我为啥偏偏是我得癌症？得癌症？(阅读网页）阅读网页）第2页/共64页5 5月月1414日日 据法新社消息，据法新社消息，美国影星安吉丽娜美国影星安吉丽娜茱莉茱莉1414日透露，她已经接受了日透露，她已经接受了预防性双乳切除术，以降预防性双乳切除术，以降低其患癌的风险。据报道，低其患癌的风险。据报道，安吉丽娜安吉丽娜茱莉在茱莉在纽约纽约时报时报上刊文上刊文“我的医疗我的医疗选择选择”，她表示，选择进，她表示，选择进行这一手术是因为她有基行这一手术是因为她有基因缺陷

4、，患乳腺癌和卵巢因缺陷，患乳腺癌和卵巢癌的风险较普通人高。癌的风险较普通人高。第3页/共64页癌症的定义癌症的定义癌症（癌症（CancerCancer），亦称恶性肿瘤（），亦称恶性肿瘤（Malignant Malignant neoplasmneoplasm），为由控制细胞生长增殖机制失），为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。统或淋巴系统转移到身体其他部分。第4页/共64页关于癌症癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞

5、的特点癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只干净，一般不转移、不复发，对器

6、官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。第5页/共64页癌症危险癌症死亡率列前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、癌症死亡率列前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、癌症死亡率列前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、癌症死亡率列前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、直肠癌。北京市女性癌症死亡率列前食道癌、直肠癌。北京市女性癌症死亡率列前食道癌、直肠癌。北京市女性癌症死亡率列前食道癌、直肠癌。北京市女性癌症死亡

7、率列前五位是肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、食道癌。五位是肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、食道癌。五位是肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、食道癌。五位是肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、食道癌。地域不同，癌症发病率亦不同，如广东鼻咽癌地域不同，癌症发病率亦不同，如广东鼻咽癌地域不同，癌症发病率亦不同，如广东鼻咽癌地域不同，癌症发病率亦不同，如广东鼻咽癌多，河南省林县食道癌多，每多，河南省林县食道癌多，每多，河南省林县食道癌多，每多，河南省林县食道癌多，每18181818秒钟就有一个秒钟就有一个秒钟就有一个秒钟就有一个人被诊断为癌症。人被诊断为癌症。人被诊断为癌症。人被诊断为癌症。每分钟就有个中国人死于癌症。每分钟就有个中

8、国人死于癌症。每分钟就有个中国人死于癌症。每分钟就有个中国人死于癌症。第6页/共64页癌症的诱因癌症的诱因化学致癌物化学致癌物职业性致癌物职业性致癌物电离辐射电离辐射遗传因素遗传因素紫外线紫外线压力是患癌重要诱因压力是患癌重要诱因不良饮食习惯不良饮食习惯生活环境生活环境 第7页/共64页癌症的预防癌症的预防有良好的心态应对压力，劳逸有良好的心态应对压力，劳逸结合，不要过度疲劳。结合，不要过度疲劳。加强体育锻炼，增强体质，多加强体育锻炼，增强体质，多在阳光下运动，多出汗可将体在阳光下运动，多出汗可将体内酸性物质随汗液排出体外，内酸性物质随汗液排出体外，避免形成酸性体质。避免形成酸性体质。生活要规

9、律，生活习惯不规律生活要规律，生活习惯不规律的人，如彻夜唱卡拉的人，如彻夜唱卡拉OKOK、打、打麻将、夜不归宿等生活无规律，麻将、夜不归宿等生活无规律，都会加重体质酸化，容易患癌都会加重体质酸化，容易患癌症。症。第8页/共64页癌症的预防癌症的预防不要食用被污染的食物，如被污染的水，不要食用被污染的食物，如被污染的水，农作物，家禽鱼蛋，发霉的食品等，要农作物，家禽鱼蛋，发霉的食品等，要吃一些绿色有机食品（别是绿色蔬菜类）吃一些绿色有机食品（别是绿色蔬菜类），特要防止病从口入。，特要防止病从口入。每年主动做一次每年主动做一次防癌检查，每个防癌检查，每个人体内都有癌的人体内都有癌的基因细胞，但是基

10、因细胞，但是不一定每个人都不一定每个人都会得癌症。会得癌症。第9页/共64页常用抗肿瘤天然药物临床药理学 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一种常见病，其发病原因和发病机制还不清楚，具有逐年增长的趋势。随着现代医学的发展，天然药物作为天然药物作为抗肿瘤药物逐步得到了认可。近几年抗肿瘤药物逐步得到了认可。近几年天然药物在抗肿瘤发面的研究也越来越多，国内外对天然药物抗肿瘤有效成分、抗肿瘤的作用机制研究已初具国内外对天然药物抗肿瘤有效成分、抗肿瘤的作用机制研究已初具规模，并在中医理论指导下，开展了对辨证论治的实验探索。规模，并在中医理论指导下，开展了对辨证论治的实验探索。第10页/共64页常用抗肿瘤天然药

11、物临床药理学现将治疗恶性肿瘤中常用的天然药物根据祖国医学中医药理论用中药药理的研究方法归纳为六大类：1 1、清热解毒类药 2 2、活血化瘀类药3 3、化痰散结类药 4 4、利水化湿类药5 5、扶正固本类药 6 6、外用抗癌类药第11页/共64页1 1、清热解毒类 清热解毒属中医祛邪治疗法则之一，多用抗恶性肿瘤热证、实证。这类药物的较广的抗菌谱，能抑制病毒，提高机体非特异性免疫力；对一些实验动物肿瘤有一定抑制作用；对癌细胞与白细胞也有杀伤活性，因而具有消炎、杀菌、抑癌、排毒和退热等作用。第12页/共64页1 1、清热解毒类 本类药物较多，包括屯梨根、山豆根、七叶一枝花、白花蛇舌草、喜树、紫草、半

12、枝莲等2020余种。临床应用教广泛，在主治上亦各有区别、如喜树、白花蛇舌草等常用抗消化系统肿瘤，三尖杉、青黛、长春花等常用抗白血病。它们中不少药物已分离出有效的抗癌活性成分，如喜树碱、多糖，三尖杉酯碱、靛玉红、长春花碱等。第13页/共64页2 2、活血化瘀类药 活血化瘀类药物能减低血小板凝集，可以使癌细胞不易在血液中停留，聚集、种植、从而减少转移；能影响微循环，增加血管通透性，以改善实体瘤局部的缺氧状态，提高治疗敏感性，这样有利抗药物，免疫淋巴细胞及其细胞毒素到达肿瘤部位，药理抗癌作用。有些药物能提高机体、补体水平，增强机体免疫力，抑制纤维母细胞亢进的胶原合成作用，减少粗糙型纤维母细胞生成，因

13、此可以预防或减少治疗引起的组织纤维化。第14页/共64页2 2、活血化瘀类药 本类药物包括蜈蚣、蜂房、斑蝥、莪术、三棱、威灵仙等十余种药物，常适用于多种肿瘤，尤以消化系统肿瘤、子宫颈癌、白血病等常用，这些肿瘤多有肿块及其它血瘀症候，可单用或加入辩证施治方药，常配伍理气药，亦可与清热解毒药合用。第15页/共64页3、化痰散结类药中医的“痰”、“结”的概念较广，所谓“痰”不单指呼吸道分泌的痰液，所谓“结”亦非单指淋巴结核或淋巴结炎，而且还指颈部、腋窝、腹股沟及皮下的一些肿块，包括这些部位的一些肿瘤或转移瘤块。本类药物包括半夏、瓜蒌、黄药子、天南星等十余种。它们具有祛痰液、消散结核及痞块等作用，临床

14、使用时，可根据病情配伍活血化痰药，清热解毒药，扶正补益药合用，亦可与化学药物、发射治疗、外科手术等配合使用，以便增强疗效。第16页/共64页4、利水化湿类药物 在利水化湿药类中有些物质，已发现对癌性胸水、癌性腹水及膀胱癌的治疗有效，在体外实验对肿瘤细胞也有抑制作用。因此在肿瘤的临床治疗中，这类药也较常用。第17页/共64页5、扶正固本类药 本类药物能补益滋养，用治人体的各种虚证，具体地说，能改善血象和细胞免疫功能，促进网状内皮系统吞噬功能，调正机体免疫状态，增强对外界恶性刺激的抵抗力；加强激素调节功能，促进垂体肾上腺皮质功能，提高环腺苷酸的相对值而抑制癌细胞生长，并有利于保护骨髓，增强放疗和化

15、疗的效果，控制复发，达到抗癌、抑癌的作用。第18页/共64页 临床实践也证明恶性肿瘤患者恢复期给予扶正治疗后，一般状况、血象和非特异性细胞免疫功能均有一定程度改善。扶正固本类药物多用于消化道肿瘤，其次用抗肺癌、白血病、肝癌及妇科肿瘤，常与其它类抗癌中草药、化学药物、放射治疗、外科手术等配合使用，既能提高机体免疫力，又可增强抗癌作用。5、扶正固本类药第19页/共64页6、外用抗癌类药 外用抗癌药在癌瘤表面直接上药或在瘤体及基底部作浸润性注射，使瘤体腐蚀脱结，例如砒石的砷为原生质毒，能使活体细胞崩解死亡。本类药物全部有毒。此类药物如信石、雄黄、马钱子、蓖麻子、鸦胆子等第20页/共64页常用的抗肿瘤

16、天然药物常用的抗肿瘤天然药物 通过临床实践和药理实验研究，目前认为有一定辅助治疗肿瘤作用的单味中草药达数百种以上：斑蝥、蜈蚣、壁虎、全蝎、水蛭、地鳖虫、斑蝥、蜈蚣、壁虎、全蝎、水蛭、地鳖虫、夏枯草、铁树叶、蛇莓、米仁、七叶一枝夏枯草、铁树叶、蛇莓、米仁、七叶一枝花、龙葵、海带、海藻、昆布、蜘蛛、蛇花、龙葵、海带、海藻、昆布、蜘蛛、蛇蜕、蜂房、穿山甲、麝香、鳖甲、虎杖、蜕、蜂房、穿山甲、麝香、鳖甲、虎杖、八月扎、冰宵花、丹参、瓜蒌、野百合等八月扎、冰宵花、丹参、瓜蒌、野百合等可用于辅助治疗各种肿瘤；可用于辅助治疗各种肿瘤；喜树、水梅根、藤梨根、水红凌等可辅助喜树、水梅根、藤梨根、水红凌等可辅助治

17、疗胃癌；治疗胃癌；猫眼草（小狼毒）、板蓝根、黄药子、急猫眼草（小狼毒）、板蓝根、黄药子、急性子、鬼针草等可用于辅助治疗食管癌；性子、鬼针草等可用于辅助治疗食管癌；第21页/共64页常用的抗肿瘤天然药物常用的抗肿瘤天然药物蟾皮、天葵子、凤尾草、半边莲、猪殃殃、蟾皮、天葵子、凤尾草、半边莲、猪殃殃、天胡荽、平地木等可辅助治疗肝癌；天胡荽、平地木等可辅助治疗肝癌；白花蛇草（龙舍草）、半枝莲（并头草）、白花蛇草（龙舍草）、半枝莲（并头草）、鱼腥草、山海螺、白英（白毛藤）等对辅助鱼腥草、山海螺、白英（白毛藤）等对辅助治疗肺癌有一定疗效；治疗肺癌有一定疗效；牛黄、青黛、野菊花等可辅助治疗胰腺癌；牛黄、青黛

18、、野菊花等可辅助治疗胰腺癌；天南星、莪术、半夏可辅助治疗宫颈癌等天南星、莪术、半夏可辅助治疗宫颈癌等第22页/共64页喜树碱、羟基喜树碱喜树碱、羟基喜树碱长春花碱、长春新碱长春花碱、长春新碱紫杉醇紫杉醇苦参碱苦参碱鸦胆子乳剂鸦胆子乳剂蟾酥注射液蟾酥注射液 天然药物抗肿瘤的临床应用第23页/共64页注射用硫酸长春新碱作用：治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、作用：治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及

19、多发性骨髓瘤等。瘤及多发性骨髓瘤等。用法用量：成人剂量用法用量：成人剂量1 12mg(2mg(或）最大不大于或）最大不大于2mg,2mg,年龄大于年龄大于6565岁者，最大每次岁者，最大每次1mg1mg。儿童。儿童75g75gkgkg或或2 2,每周每周1 1次静脉注射或冲入。联合化疗是连用次静脉注射或冲入。联合化疗是连用2 2周为一周周为一周期。期。第24页/共64页鸦胆子乳剂作用作用:用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤，特用于肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤，特别是对肺癌脑转移有较好疗效，对维持人体正别是对肺癌脑转移有较好疗效，对维持人体正常代谢功能的骨髓亦有保护作用，能升高白细常代谢功能的骨髓

20、亦有保护作用，能升高白细胞胞(如白细胞如白细胞300/nm300/nm以下者仍可使用本品以下者仍可使用本品)。用法与用量用法与用量 注射液：一次注射液：一次10-30ml10-30ml，一日一次，加生理，一日一次，加生理盐水盐水250-500ml250-500ml稀释后静脉滴注，稀释后立即使稀释后静脉滴注，稀释后立即使用。用。口服液：一日口服液：一日2-32-3次，每次次，每次20ml20ml，每一疗，每一疗程为一个月，两疗程间不必停药，可连续服用。程为一个月，两疗程间不必停药，可连续服用。第25页/共64页紫杉醇注射液作用：卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌作用：卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌(NS

21、CLC)(NSCLC)的一线和二线治疗。对于头颈癌、食管癌，精的一线和二线治疗。对于头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等有一定疗效。用法用量：为了预防发生过敏反应，在紫杉醇用法用量：为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前治疗前1212小时和小时和6 6小时均分别口服地塞米松小时均分别口服地塞米松20mg20mg，治疗前，治疗前30306060分钟肌注或口服苯海拉明分钟肌注或口服苯海拉明50mg50mg，静注西咪替丁，静注西咪替丁300mg300mg或雷尼替丁或雷尼替丁50mg50mg。单药剂。单药剂量为量为135135200mg/m2200m

22、g/m2，在粒细胞集落刺激因子，在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF)支持下，剂量可达支持下，剂量可达250mg/m2250mg/m2。将紫杉。将紫杉醇用生理盐水、醇用生理盐水、5%5%葡萄糖或葡萄糖或5%5%葡萄糖生理盐水葡萄糖生理盐水稀释成溶液，静滴稀释成溶液，静滴3 3小时。联合用药剂量为小时。联合用药剂量为135135175mg/m2175mg/m2，3 34 4周重复。周重复。第26页/共64页 紫杉醇小历史 1958年美国国家癌症研究所在全球植物提取抗癌物质。1971年在红豆杉中发现紫杉醇，发现抗癌机理独特。1992年美国政府将专利转让给施贵宝，紫杉醇面世。1994年紫杉

23、醇创世界抗癌药物全球销量冠军。2000年紫杉醇销量创百亿（后受原料供应未有进一步上升）2002年中央发文严禁砍伐野生红豆杉，鼓励人工种植。2004年施贵宝专利到期，全球更多药厂介入紫杉醇生产。2004年华源开始运作红豆杉项目并筹建直属紫杉醇提炼加工厂，目标成为：中国乃至亚洲最大红豆杉基地。2005年中央再次发文，全国普查红豆杉资源，鼓励种植。2005年此项目接受个人投资者投资。第27页/共64页苦参总碱注射液抗肿瘤作用。适用于消化道及生殖系抗肿瘤作用。适用于消化道及生殖系统恶性肿瘤的治疗。统恶性肿瘤的治疗。用法用量用法用量:静脉注射，与静脉注射，与25%25%葡萄糖注葡萄糖注射液射液40ml4

24、0ml推注；或与推注；或与5%5%或或10%10%葡萄糖葡萄糖注射液注射液 250ml250ml滴注，一次滴注，一次0.51g0.51g，一，一日日1 1次。次。第28页/共64页蟾酥注射液作为抗肿瘤、抗放射辅助用药，有改善全身状况，恢复细胞免疫功能，提升白血球作为抗肿瘤、抗放射辅助用药，有改善全身状况，恢复细胞免疫功能，提升白血球等作用，对白血病、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌有显著疗效。等作用，对白血病、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌有显著疗效。用法与用量用法与用量:肌肉注射：一次肌肉注射：一次2-4ml2-4ml，一日，一日2 2次。静脉滴注：一次次。静脉滴注：一次10-20ml10

25、-20ml，用，用5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液500ml500ml稀释后缓慢滴注，一日稀释后缓慢滴注，一日1 1次。抗肿瘤、抗放射，次。抗肿瘤、抗放射，3030天为一疗程，天为一疗程，或遵医嘱或遵医嘱第29页/共64页天然药物抗肿瘤活性成分研究进展1.天然药物抗肿瘤活性成分1.1 1.1 多糖类多糖类 糖的化学结构是其生物活性的基础，多糖是由醛糖或酮糖通过苷键连糖的化学结构是其生物活性的基础，多糖是由醛糖或酮糖通过苷键连接在一起的多聚物接在一起的多聚物,是构成生命的四大基本物质之一。是构成生命的四大基本物质之一。广泛存在于动物细胞膜、植物和微生物细胞壁中广泛存在于动物细胞膜、植物和微生物细

26、胞壁中,是一类天然高分子化是一类天然高分子化合物合物,它是它能控制细胞增殖分化它是它能控制细胞增殖分化,调节细胞生长与衰老调节细胞生长与衰老,某些中药多糖不某些中药多糖不仅能抑制肿瘤生长仅能抑制肿瘤生长,而且还能诱导其向成熟方向分化。而且还能诱导其向成熟方向分化。第30页/共64页第31页/共64页 1.2 1.2 黄酮类黄酮类 黄酮类化合物广泛存在于自然界，黄酮类化合物广泛存在于自然界，其数量之多位于天然酚性化合物之其数量之多位于天然酚性化合物之首。首。黄酮类化合物在抗氧化、抗癌、抑黄酮类化合物在抗氧化、抗癌、抑制脂肪酶方面有显著效果制脂肪酶方面有显著效果,对心血对心血管疾病的治疗也有很好的

27、作用。管疾病的治疗也有很好的作用。天然药物抗肿瘤活性成分研究进展第32页/共64页天然药物抗肿瘤活性成分研究进展 1.2 1.2 黄酮类黄酮类亚洲地区结肠癌前列腺癌、乳腺癌的发病率较低，而亚洲人食用的蔬菜、亚洲地区结肠癌前列腺癌、乳腺癌的发病率较低，而亚洲人食用的蔬菜、水果、茶叶远多于西方人，因此科研人员开始探寻这是否是由于亚洲人饮水果、茶叶远多于西方人，因此科研人员开始探寻这是否是由于亚洲人饮食中富含的黄酮类化合物发挥了天然的化学预防作用或抗肿瘤作用。体外食中富含的黄酮类化合物发挥了天然的化学预防作用或抗肿瘤作用。体外研究中，已发现黄酮类化合物许多抗肿瘤效应，如细胞生长抑制影响信号研究中，已

28、发现黄酮类化合物许多抗肿瘤效应，如细胞生长抑制影响信号转导，凋亡诱导，抑制基质金属蛋白酶分泌，抑制肿瘤侵袭行为等。转导，凋亡诱导，抑制基质金属蛋白酶分泌，抑制肿瘤侵袭行为等。槲皮素、甘草查尔酮、水飞蓟素等槲皮素、甘草查尔酮、水飞蓟素等第33页/共64页天然药物抗肿瘤活性成分研究进展1.3 1.3 香豆素类香豆素类香豆素类化合物是一类具有芳香气香豆素类化合物是一类具有芳香气味的天然产物，是重要的药用天然味的天然产物，是重要的药用天然活性化合物。具有抗肿瘤、抗人类活性化合物。具有抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)、抗氧化、抗、抗氧化、抗菌、抗凝血等多方面的生物活性。菌、抗凝

29、血等多方面的生物活性。如蛇床子素、秦皮乙素、补骨脂素如蛇床子素、秦皮乙素、补骨脂素等等。第34页/共64页天然药物抗肿瘤活性成分研究进展1.4 1.4 生物碱类生物碱类 生物碱生物碱 是存在于自然界（主要为是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物，有似一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质，有显著的生物活性。碱的性质，有显著的生物活性。第35页/共64页红豆杉红豆杉红豆杉紫杉醇抗癌制剂紫杉醇抗癌制剂第36页/共64页天然药物抗肿瘤研究新热点天然药物抗肿瘤研究新热点 海洋天然产物的研究作为天然产物中一个独立的研究领域，一般认为始于

30、60年代，以美国国立癌症研究所(NCI)对海洋的抗癌活性物质筛选为标志。7080年代逐步发展，到90年代末进入稳定的快速发展期，是热门的研究方向。现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性；从海洋植物获得的化合物中3.5%具有抗癌或细胞毒活性。美国每年有1500个海洋天然产生被分离出来，其中1%具有抗肿瘤活性。目前世界上至少已有15个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。第37页/共64页目前我国研究开发的抗肿瘤海洋药物，已目前我国研究开发的抗肿瘤海洋药物，已进入临床或批准生产应用于临床的有进入临床或批准生产应用于临床的有6 6硫酸软骨素、脱溴海兔毒素、海鞘素硫酸软骨素、脱溴海兔毒

31、素、海鞘素A A、B B、C C，膜海鞘素，膜海鞘素B B、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾、扭曲肉芝酯、刺参多糖钾注射液、海王金牡蛎、注射液、海王金牡蛎、909909胶囊、海洋宝胶囊、海洋宝胶囊、长棘海星苷、三环半萜胶囊、长棘海星苷、三环半萜C C，大，大田软海绵酸制剂、田软海绵酸制剂、HsHs7272片、海兔毒素片、海兔毒素1010、海力特、羊栖菜多糖制剂、海福康之、海力特、羊栖菜多糖制剂、海福康之侣等近侣等近3030种。种。第38页/共64页天然药物抗肿瘤研究方法新进展2天然药物抗肿瘤的研究方法天然药物抗肿瘤的体内实验研究天然药物抗肿瘤的体内实验研究 体内实验研究指动物实验，此方法保持了体内实验研

32、究指动物实验，此方法保持了机体的完整性机体的完整性,也使机体外界环境保持了正常也使机体外界环境保持了正常联系。联系。第39页/共64页天然药物抗肿瘤研究方法新进展肿瘤动物模型可分为三类：自发性肿瘤动物模型诱发性肿瘤动物模型移植性肿瘤动物模型第40页/共64页概念概念:未经人为处理；自然发生未经人为处理；自然发生 自发性乳腺癌模型自发性乳腺癌模型 自发性白血病模型自发性白血病模型自发性肿瘤动物模型 动物自发性肿瘤的病因往往是由动物的遗传动物自发性肿瘤的病因往往是由动物的遗传特性决定的特性决定的,与人癌的病因有较大距离。与人癌的病因有较大距离。因此，自发性肿瘤动物模型很少在抗肿瘤因此，自发性肿瘤动

33、物模型很少在抗肿瘤药物的常规筛选中广泛应用。药物的常规筛选中广泛应用。第41页/共64页概念概念:在实验条件下在实验条件下;使用致癌物使用致癌物(carcinogens);(carcinogens);诱发动物发生肿瘤诱发动物发生肿瘤诱发性肿瘤动物模型原理原理:利用外源性致癌物引起细胞遗传特性改变，利用外源性致癌物引起细胞遗传特性改变，从而出现异常生长和高增殖活性细胞从而出现异常生长和高增殖活性细胞,形成肿瘤。形成肿瘤。外源性致癌物主要有外源性致癌物主要有化学性化学性、物理性物理性(如放射如放射性物质性物质)及及生物性生物性(如诱发动物肿瘤的病毒如诱发动物肿瘤的病毒),),其中其中以化学性致癌物

34、最为常用。以化学性致癌物最为常用。第42页/共64页常用的致癌物给予方法和途径常用的致癌物给予方法和途径 1.涂抹法:涂抹在背部及耳部皮肤,主要用于诱发皮肤肿瘤。2.经口给药法：通过饮水、饲料或灌喂动物。常用于食道癌、胃癌及大肠癌等。3.注射法：致癌物制成溶液,经皮下、肌内、静脉或体腔等途径注入体内,本法较常用。诱发性肿瘤动物模型第43页/共64页 4.气管注入法：常用于诱发肺癌。5.穿线法：将致癌物置于无菌试管内,加热使之液化,吸附于预制的线结上,再将此线结穿入靶组织而诱发肿瘤。6.埋藏法：包埋于皮下或其他组织内。常用的致癌物给予方法和途径诱发性肿瘤动物模型第44页/共64页诱发性肿瘤模型的

35、动物和致癌物诱发性肿瘤模型的动物和致癌物动物：动物：大鼠，小鼠，犬等大鼠，小鼠，犬等致癌物：致癌物：多环碳氢类多环碳氢类亚硝胺类亚硝胺类偶氮类偶氮类黄曲霉毒素黄曲霉毒素 （饲料中含（饲料中含黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1,B1,喂养喂养6 6个月个月,诱发大鼠肝癌）。诱发大鼠肝癌）。ppm=parts per million诱发性肿瘤动物模型第45页/共64页概念概念:指将动物或人体肿瘤移植到同种或异种指将动物或人体肿瘤移植到同种或异种动物体内连续传代而形成的肿瘤。动物体内连续传代而形成的肿瘤。移植性肿瘤动物模型该实验法是抗肿瘤药物筛选最常用的体内方法，该实验法是抗肿瘤药物筛选最常用的体内方法，具有

36、重要作用。目前临床上常用的抗肿瘤药大多具有重要作用。目前临床上常用的抗肿瘤药大多是首先经该实验法而被发现的。是首先经该实验法而被发现的。第46页/共64页天然药物抗肿瘤研究方法新进展2天然药物抗肿瘤的研究方法天然药物抗肿瘤体外实验研究天然药物抗肿瘤体外实验研究定义：定义：一般指的是抗肿瘤药物体外筛选实验，一般指的是抗肿瘤药物体外筛选实验，通过癌细胞与药物共同培育，考察药物对癌通过癌细胞与药物共同培育，考察药物对癌细胞的杀灭或抑制作用细胞的杀灭或抑制作用 此法简便经济，不仅可分清一般细胞毒及特此法简便经济，不仅可分清一般细胞毒及特异的细胞生长抑制作用异的细胞生长抑制作用,还可观察对特定肿瘤还可观

37、察对特定肿瘤类型的特殊作用。类型的特殊作用。第47页/共64页2天然药物抗肿瘤的研究方法天然药物抗肿瘤的血清药理学实验天然药物抗肿瘤的血清药理学实验 定义：定义：指在动物经口给药后一定时间内采血，分离血清，用此含药物成指在动物经口给药后一定时间内采血，分离血清，用此含药物成分的血清进行的一种体外实验的方法。分的血清进行的一种体外实验的方法。天然药物抗肿瘤研究方法新进展第48页/共64页天然药物抗肿瘤作用机制研究进展3.天然药物抗肿瘤的作用机制3.1 3.1 诱导肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化,促进凋亡促进凋亡 3.2 3.2 诱导肿瘤细胞自噬诱导肿瘤细胞自噬 3.3 3.3 抑制肿瘤细胞增殖抑制

38、肿瘤细胞增殖 3.4 对肿瘤细胞的直接杀伤作用对肿瘤细胞的直接杀伤作用 3.5 3.5 抗肿瘤血管生成作用抗肿瘤血管生成作用 3.6 抑制肿瘤细胞侵袭转移抑制肿瘤细胞侵袭转移3.7 3.7 逆转肿瘤多药耐药逆转肿瘤多药耐药 3.8 抑制端粒酶活性 第49页/共64页3.1 3.1 诱导肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化,促进凋亡促进凋亡 细胞凋亡（apoptosis)，为一种细胞程序性死亡。相对于细胞坏死(necrosis)，细胞凋亡是细胞主动实施的。细胞凋亡一般由生理或病理性因素引起，而细胞坏死则主要为缺氧造成。目前在细胞凋亡与癌症发生和各种自体免疫性疾病之间的关系有着很多研究。人们希望激发癌细胞

39、的细胞凋亡，以达到消灭癌症的目的。第50页/共64页3.1 3.1 诱导肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化,促进凋亡促进凋亡 活血化瘀类中药莪术的提取物有莪术油、莪术醇、-榄香烯等。研究发现莪术油和莪术醇通过抑制HepG2细胞环氧化酶-2（COX-2）和血管内皮生长因子（VEGF）基因表达，可明显诱导其细胞凋亡。莪术油可将肝癌细胞阻滞于S期导致细胞凋亡。柴胡的主要活性成分为柴胡皂苷，一般认为柴胡皂苷a（SSa）和柴胡皂苷d（SSd）是有效活性成分，且后者抗肿瘤作用最强。SSd通过提高c-Myc和p53mRNA水平及降低Bcl-2mRNA水平，可诱导的人CEM淋巴细胞凋亡。第51页/共64页3.2 3

40、.2 诱导肿瘤细胞自噬诱导肿瘤细胞自噬 自噬是真核细胞利用溶酶体降解长寿命蛋白质或细胞器的一种方式,其降解过程主要表现为细胞浆中形成包裹着长寿命蛋白质或细胞器的空泡结构,这些空泡与溶酶体结合并对空泡内成分降解。劳风学等用电镜和MDC染色荧光显微镜观察白藜芦醇对BurkittB淋巴瘤Raji细胞的影响，结果经白藜芦醇处理Raji细胞后，电镜观察到BurkittB淋巴瘤Raji细胞内出现了大量的自噬小泡；荧光显微镜下可见MDC标记的阳性细胞数量明显增加，比率为；而未处理的Raji细胞只有很少部分呈MDC阳性，比率为。第52页/共64页3.3 3.3 抑制肿瘤细胞增殖抑制肿瘤细胞增殖 肿瘤的一个重要

41、特征是无限制的增殖，因此抑制肿瘤增殖对肿瘤治疗十分重要。中药半枝莲含半枝莲醇，王刚等研究发现半枝莲醇提物对移植性肿瘤(肉瘤S180和肝癌H22)具有显著的抑制作用，而对小鼠脾细胞的增殖具有促进作用，并有较好的剂量依赖关系。Kang等研究发现，黄连萃取物可引起乳腺癌细胞MCF-7细胞的肿瘤坏死因子alpha及干扰素beta的基因表达上调，干扰素beta是重要的抗癌因子，黄连抑制肿瘤细胞增殖可能与上调此基因有关。第53页/共64页3.4 3.4 对肿瘤细胞的直接杀伤作用对肿瘤细胞的直接杀伤作用这类天然药物的有效成分主要为直接到达肿瘤细胞表面，进入肿瘤细胞内部对其进行杀灭作用。研究进展：赵庆等在研究

42、滇姜花二萜成分的抗肿瘤活性时发现滇姜花素A(1)和姜花酮(2)均能显著性抑制小鼠体内移植性肿瘤H22的生长,其中滇姜花素A对小鼠H22肿瘤生长抑制率达54.27%,作用最强。第54页/共64页3.5 3.5 抗肿瘤血管生成作用抗肿瘤血管生成作用肿瘤血管生成是肿瘤生长、转移和转移灶生长的必要条件。因此，通过阻止肿瘤血管的生成达到抗肿瘤的作用已日渐被大家所重视。肿瘤血管阻断疗法：就是通过肿瘤血管抑制剂，来抑制肿瘤新生血管增生因子VEGF的形成，从而诱发血管内皮细胞自然凋亡，破坏肿瘤新生血管网的新方法。第55页/共64页 肿瘤血管，是癌细胞的营养通道和转移途径。早在肿瘤血管，是癌细胞的营养通道和转移

43、途径。早在9494年，年，美国肿瘤学界就认识到：要想切实有效地抑制肿瘤生长，美国肿瘤学界就认识到：要想切实有效地抑制肿瘤生长，阻止转移，最好的办法就是切断肿瘤的命脉，即破坏阻止转移，最好的办法就是切断肿瘤的命脉，即破坏“肿肿瘤新生血管瘤新生血管”。其它任何直接攻击癌细胞的方法，都只能。其它任何直接攻击癌细胞的方法，都只能暂时缓解病情，复发很难避免，这也是目前手术、放化疗暂时缓解病情，复发很难避免，这也是目前手术、放化疗的局限所在。的局限所在。第56页/共64页 从从9494年开始，美国食品与药品监督管理局年开始，美国食品与药品监督管理局FDAFDA明确规定，明确规定，肿瘤临床医师在对病人进行手

44、术、放化疗的同时，要辅肿瘤临床医师在对病人进行手术、放化疗的同时，要辅以肿瘤血管抑制剂，来防止肿瘤的扩散和转移。这一规以肿瘤血管抑制剂，来防止肿瘤的扩散和转移。这一规定使美国确立了除手术、放疗、化疗三大传统疗法之外定使美国确立了除手术、放疗、化疗三大传统疗法之外的第四大疗法的第四大疗法“肿瘤血管阻断疗法肿瘤血管阻断疗法”。美国的经验表明，传统的手术、放化疗在杀灭肿瘤细胞、美国的经验表明，传统的手术、放化疗在杀灭肿瘤细胞、缩小瘤体方面，作用直接，效果快，而对肿瘤的复发和缩小瘤体方面，作用直接，效果快，而对肿瘤的复发和转移却无能为力，肿瘤血管抑制剂恰恰弥补了这些缺点。转移却无能为力，肿瘤血管抑制剂

45、恰恰弥补了这些缺点。经过十五年的临床应用，目前美国肿瘤病人的五年生存经过十五年的临床应用，目前美国肿瘤病人的五年生存率从原来的率从原来的10%10%，一下子提升到现在的，一下子提升到现在的81%81%，成绩斐然。，成绩斐然。第57页/共64页 朱丽晶朱丽晶 通过建立小鼠皮下移植瘤模型，观察不同通过建立小鼠皮下移植瘤模型，观察不同剂量的剂量的白头翁白头翁提取物抗荷瘤鼠肿瘤血管生成作用，提取物抗荷瘤鼠肿瘤血管生成作用，结果显示，结果显示，10g/kg10g/kg、20g/kg 20g/kg 白头翁醇提物治疗组的白头翁醇提物治疗组的微血管计数明显比阴性对照组少，并具有统计学意微血管计数明显比阴性对照

46、组少，并具有统计学意义。义。张妮娜从细胞、分子水平综合研究了半枝莲抑制肿瘤血管生成的作用及其机制，结论显示半枝莲在体内外均有抗血管生成作用，其机制可能通过一方面抑制肿瘤细胞缺氧诱导因子（HIF-1）的表达，另一方面抑制内皮细胞迁移，从而阻断肿瘤血管生成。第58页/共64页3.6 3.6 抑制肿瘤细胞侵袭转移抑制肿瘤细胞侵袭转移 肿瘤侵袭及转移是肿瘤治疗失败的主要原因，控制肿瘤侵袭和转移是彻底治愈癌症的关键。肿瘤转移的基本形式：肿瘤细胞通过血道，淋巴道等途径的转运，再脱离血道，淋巴道，到达远离原发肿瘤组织部位的新的器官内，形成继发癌。刘红岩等以人工重组基底膜及小鼠黑色素瘤高转移株自发性肺转移模型

47、观察了金荞麦提取物对B16-BL6细胞的体外抗侵袭活性和体内抗转移作用；进一步观察了其对人纤维肉瘤HT-1080细胞型胶原酶的产生及活性的影响及该药的细胞毒性。实验结果表明，金荞麦提取物在100mg/L剂量下能明显抑制B16-BL6细胞侵袭；在200mgkg剂量下能有效抑制B16-BL6黑色素瘤细胞在C57/BL6小鼠体内自发性肺转移。第59页/共64页3.7 3.7 逆转肿瘤多药耐药逆转肿瘤多药耐药 肿瘤细胞多药耐药(multi-drugresistance，MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物也产生交叉抗药性，是导致肿瘤化疗失败的主要原因之

48、一。中药提取物通过多种途径拮抗P糖蛋白介导的肿瘤MDR，研究多已深入基因分子水平。汉防己甲素可完全逆转阿霉素耐药株的人乳腺癌MCF-7/Ad细胞及长春新碱耐药株人口腔上皮样癌KBv200细胞对阿霉素或长春新碱的抗药性，推测与P-糖蛋白有关。大黄素能降低P糖蛋白的表达，提高抗癌药物在癌细胞中的浓度而增强抗癌效应，从而发挥其逆转耐药的作用。第60页/共64页3.3.8 8 抑制端粒酶活性抑制端粒酶活性 端粒酶端粒酶（TelomeraseTelomerase），），是基本的核蛋白逆转是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒录酶，可将端粒DNADNA加至真核细胞染色体末端。加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物

49、种细胞中对于保持染色体稳定性端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从端粒（缩短的端粒其细胞复制能力受限），从而增强体外细胞的增殖能力。而增强体外细胞的增殖能力。第61页/共64页端粒酶抑制剂对这些端粒酶抑制剂对这些组织可能造成的后果组织可能造成的后果还不太清楚。当前对还不太清楚。当前对端粒动力学及端粒酶端粒动力学及端粒酶的作用、调控机制认的作用、调控机制认识尚不深入，所以，识尚不深入，所以，要将端粒酶抑制剂最要将端粒酶抑制剂最终应用于治疗恶性肿终应用于治疗恶性肿瘤尚需更深入的

50、研究瘤尚需更深入的研究和探索。和探索。第62页/共64页结结语语天然药物具有多靶点、多效应、毒副作用小、不易产生耐药性、安全有效等优点，使其成为当前抗肿瘤药物研究的热点。因此，深入开展天然药物抗肿瘤的研究，随着现代化进程的不断加快，抗肿瘤天然药物在肿瘤治疗中所起的作用将越来越大。相信随着人们对天然产物研究的深入相信随着人们对天然产物研究的深入,从天然产物中提取有效成分并进行从天然产物中提取有效成分并进行结构简化和修饰结构简化和修饰,必将会发现更多的抗肿瘤活性成分必将会发现更多的抗肿瘤活性成分,并为抗肿瘤药物的研并为抗肿瘤药物的研究与开发提供新的有效途径。究与开发提供新的有效途径。第63页/共6