实习三临床试验设计.pptx

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1、目的要求目的要求1.掌握流行病学实验性研究的概念2.学习临床试验设计的方法和结论评价第1页/共67页课堂回顾课堂回顾实验流行病学 实验流行病学的概念实验流行病学的概念 实验流行病学的基本特征实验流行病学的基本特征 研究方法的分类研究方法的分类临床试验 临床试验的概念临床试验的概念 临床试验的设计类型临床试验的设计类型 临床试验设计的特点临床试验设计的特点RCT的设计要点 第2页/共67页流行病学实验研究（experimental epidemiology）将来自同一总体的研究人群将来自同一总体的研究人群随机随机分为实验组和对照组，研究者分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后对

2、实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病，随访并比较两组人群的发病(死死亡亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。一种前瞻性、实验性研究方法。第3页/共67页实验流行病学的基本特征u 属前瞻性研究属前瞻性研究u 要施加干预措施要施加干预措施u 必须有平行对照必须有平行对照u 随机分组随机分组第4页/共67页研究方法的分类第5页/共67页临床试验 是运用随机分配的原则将试验对象分为实验是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组组和对照组,给予前者某种治疗措施，不给后者该给予

3、前者某种治疗措施，不给后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。和预防措施的效果和进行病因研究。通常应用最广泛的是临床随机对照试验（randomized controlled trial/randomized clinical trial，RCT）。）。第6页/共67页第7页/共67页临床试验的类型随机对照临床试验（RCTRCT）同期非随机对照临床试验历史对照临床试验自身对照试验交叉设计对照第8页/共67页临床试验的特点n以病人作为

4、研究对象以病人作为研究对象 n研究多在医院进行研究多在医院进行 n临床试验多称为治疗性试验临床试验多称为治疗性试验(相对性）相对性）n临床试验的研究对象应尽可能一致临床试验的研究对象应尽可能一致 n应尽可能用盲法随机分配治疗措施应尽可能用盲法随机分配治疗措施 n对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因 n如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。较。第9页/共67页临床试验设计（评价）4个要点u合格人群（eligible patients）u研究对象的样本含量 u设立同期对照

5、（the need for concurrent controls）u应用盲法（blindness）第10页/共67页合格人群（eligible patients）明确诊断标准、纳入标准、排除标准 由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场合时，需要特别小心。需进行知情同意(Informed Consent)提高依从性的措施对于健康受试对象，精简每个受试对象的研究因素。依从性评价方法：测血药浓度、数剩余药片数、问卷调查等第11页/共67页估计样本含量的决定因素（1）治疗/干预措施实施前后的变化（2）显著性水平（3）检验效能（4）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大 第12页/共67页设立同

6、期对照设立同期对照组的目的：确定两组对新疗法是否存在差异 消除非处理因素对结果的影响 确定治疗的毒副反应的可靠方法 类型第13页/共67页随机化分组的方法完全随机化（complete randomization）区组随机化（block randomization）分层随机化（stratified randomization）整群随机化（cluster randomization)第14页/共67页应用盲法（blindness)实验研究中避免偏倚的方法 第15页/共67页第16页/共67页第17页/共67页第18页/共67页临床实验基本原则随机对照（空白对照、安慰剂对照、标准疗法对照、不同给药剂

7、量等相互对照盲法多中心符合伦理道德客观（盲法避免研究者和研究对象的主观 因素对研究效应的影响）第19页/共67页安慰剂精制冠心片甲组甲组乙组乙组洗脱期洗脱期交叉设计交叉设计时间方向时间方向乙组乙组甲组甲组第20页/共67页第21页/共67页 读作 chi chi 2 2：卡方2检验(chi-square test)是现代统计学的创始人 Karl Pearson（1857-1936）于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法。第22页/共67页第23页/共67页这节课只讲 四格表资料的第24页/共67页例 1-1 某医院欲比较异梨醇口服液(试验组)和 氢氯噻泰+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗

8、效。将200例颅内压增高症患者随机分为2组，结果见表1-1。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？表1-1 两组降低颅内压有效率的比较87.0020026174合计78.139621(12.48)75(83.52)对照组95.201045(13.52)99(90.48)试验组有效率（）合计无效有效组别第25页/共67页 ，T11=104174/200=90.48,T12=104-90.48=13.52T21=174-90.48=83.52,T22=26-13.52=12.48以 查 界值表得P0.005。按 水准，拒绝H0，接受H1，可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等，即可认为异梨醇口服液

9、降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰+地塞米松的有效率。第26页/共67页组别有效无效合计有效率%试验99 a5 b104 a+b95.20对照75 c21 d96 c+d78.13合计174 a+c26 b+d200 n87.00四格表资料专用公式：第27页/共67页v2检验的条件：n 40 且所有T 5v 2校正的条件：n40 但有lT5 v当n和T过小，如T1或n40时因近似程度太差，不宜用2检验，而应改用确切概率法。四格表资料 2检验的应用条件第28页/共67页四格表资料 2检验的校正公式第29页/共67页例 7-2 某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效，将78例脑血管疾病患

10、者随机分为两组，结果见表7-2。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？表7-2 两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较82.05781464合计69.23268(4.67)18对照组88.4652646试验组有效率（）合计无效有效组别第30页/共67页行列表资料 2检验的注意事项1、理论频数不应过小。2、当统计推断拒绝H0时，要注意其含义。3、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。第31页/共67页医学研究中的等级资料疗 效：痊愈、显效、有效、无效、恶化化验结果：、+、+体格发育：下等、中下、中等、中上、上等心功能分级：I、II、III文化程度：小学、中学、大学、研究生营养水平：差、一般、好第

11、32页/共67页注意：多个样本比较的计数资料有时也可用 RXC表2检验，但在2检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得2值相同，因而判断结果相同。当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，秩和检验考虑了等级所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较 第33页/共67页秩和检验（rank test）非参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是编秩求和。第34页/共67页秩次与秩和 秩次(rank)，秩统计量 是指全部观察值按某种顺序排列的位序；秩和(rank sum)同组秩次之和。第35页/共67页X 110 117 119 122 12

12、7 133 135 141 Y 120 127 132 140 143 162 177 181 秩次 1 2 3 4 5 6.5 6.5 8 9 10 11 12 13 14 15 16 秩和TX：48.5 秩和Ty：87.5第36页/共67页 秩和 A组：、+、+、+、+秩和：1 2 4.5 4.5 4.5 8.5 TA25 B组：+、+、+、+、+、+秩和：4.5 8.5 8.5 8.5 11.5 11.5 TB53 TA+TB=N(N+1)/2=78第37页/共67页秩次：在一定程度上反映了等级的高低；秩和：在一定程度上反映了等级的分布位置。对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是

13、通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。第38页/共67页秩和检验的形式：根据已知资料类型分为：1、配对资料符号秩和检验（wilcoxon signed-rank test）2、成组设计两样本比较（Wilcoxon Mann-Whitney test）3、成组设计多个样本比较（Kruskal-Wallis H test）4、随机区组设计多个样本比较的Friedman M检验 第39页/共67页两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较检验目的：检验两总体中位数（分布）是否相同第40页/共67页例 2-3 对10例肺癌病人

14、和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值(cm)，结果见表2-5。问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方差不等(P0.01),现用Wilcoxon秩和检验。H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值以样本例数小者为n1，其秩和（T1）为T=141.5本例n1=10，n2-n1=2，T=141.5，查附表10，得单侧0.025P10或n2-n1 10时第43页/共67页例 8-4 39名吸烟工人和40名不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO(%)含量见表8-6。问吸烟工人的HbCO

15、(%)含量是否高于不吸烟工人的HbCO(%)含量?H0：吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同H1：吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量求T值，计算u值、先确定各等级的合计人数、秩范围和平均秩，再计算两样本各等级的秩和，见(7)栏和(8栏);本例T=1917;用公式(8-2)计算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，第44页/共67页查附表2，得单侧P0.0005，按水准，拒绝H0，接受H1，可认为吸烟工人的HbCO(%)含量高于不吸烟工人的HbCO(%)含量。表8-6 吸烟工人和不吸烟工人的HbCO(%)含量比较1243(T2)1917(T1)7940

16、(n2)39(n1)合计031077.57679404高27468568.5627514410偏高528768483561271116中4371521943431238低42213321很低(8)=(3)(6)(7)=(2)(6)(6)(5)(4)(3)(2)(1)不吸烟工人吸烟工人工人工人秩和平均秩秩范围合计不吸烟吸烟含量第45页/共67页基本思想如果H0 成立，即两组分布位置相同，则A组的实际秩和应接近理论秩和n1(N+1)/2;(B组的实际秩和应接近理论秩和n2(N+1)/2).或相差不大。如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为H0不成立。第46页/共67页完全随机设计多个样本比较的K

17、ruskal-Wallis H检验先对所有数据编秩；计算 H 统计量；查 H 界值表，或用近似 2 检验；确定P 值，作出结论。第47页/共67页例 2-5 用三种药物杀灭钉螺，每批用200只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（%），结果见表2-9。问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别？表2-9 三种药物杀灭钉螺的死亡率（%）比较555ni193863Ri824.01236.01549.0518.0929.01446.0312.5722.51340.529.0620.51135.516.5416.01032.5秩死亡率秩死亡率秩死亡率丙药乙药甲药第48页/共67页H0：三种药物杀灭钉

18、螺的死亡率总体分布位置相同H1：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同本例按公式：本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P0.01，按 水准，拒绝H0，接受H1，可认为三种药物杀灭钉螺的效果不同。第49页/共67页当各样本相同秩次较多时（超过25%），计算校正Hc值。Hc=H/c其中，c13 确定P值，做出推断结论（1）当组数k=3，每组例数小于5，可查附表中的H界值表得到P值。（2）当不满足上述条件时，H近似服从自由度为k-1的2分布，可查2界值表得到P值。第50页/共67页例 2-6 比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D、11C、和DSC1后存活日数，结果见表2-10。问

19、小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？H0：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同H1：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同N=10+9+11=30。按公式（2-4）和公式（2-5）:HC=9.77/0.98=9.97H0，接受H1，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。第51页/共67页 表 2-10 小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较19.2718.788.4011910ni21216984Ri28.51128.51121726.510301221725926.51010.55217248742172177415.5615.5

20、67415.5615.564.5315.5615.562210.5510.55224.5310.5522秩存活日数秩存活日数秩存活日数DSC111C9D第52页/共67页例 2-7 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表2-11。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？表2-11 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较22.2324.0929.1043.506011171517Ni244.5409.5436.5739.5Ri55.55160100226+40.53150203359+211230195752+6111113530-(8)(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)吸道感染扩

21、张平均秩秩范围合计病毒性呼肺癌肺水肿支气管白细胞第53页/共67页H0：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同H1：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同如表2-11第（2）栏的秩和R1是用第（2）栏各等级的频数与第（8）栏平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。第54页/共67页 秩和检验的结论判断A组的实际秩在界值之外，则拒绝H0，接受H1。(小于或等于下界，大于或等于上界)A组的实际秩在界值之内，则不拒绝H0。(大于下界且小于上界)第55页/共67页例题-方法的选择 成组设计两样本比较的秩和检验，Wilcoxon秩和

22、检验，适用于计量资料或等级资料的2组样本比较。二分类变量、四格表资料的2检验第56页/共67页表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较疗效疗效（1 1）疗程一疗程一（2 2）疗程二疗程二（3 3）合计合计（4 4）(2)+(3)(2)+(3)秩范围秩范围（5 5）平均秩平均秩（6 6）秩和秩和疗程一疗程一（7 7）(6)*(2)(6)*(2)疗程二疗程二（8 8）显效显效16161717 改善改善31312626 无效无效1313 8 8加重加重 1 1 0 0 合计合计(n(n2 2)(n(n1 1)(T(T2 2)(T(T1 1)第57页/共67页表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比

23、较疗效疗效（1 1）疗程一疗程一（2 2）疗程二疗程二（3 3）合计合计（4 4）秩范围秩范围（5 5）平均秩平均秩（6 6）秩和秩和疗程一疗程一（7 7）疗程二疗程二（8 8）显效显效1616171733331 13333 17 17 272 272 289 289改善改善31312626575734349090 62 621922192216121612无效无效1313 8 82121919111111110110113131313 808 808加重加重 1 1 0 0 1 1112112112112 112 1120 0合计合计61(n61(n2 2)51(n51(n1 1)11211

24、23619(T3619(T2 2)2709(T2709(T1 1)第58页/共67页秩和公式 =(333-33)+(573-57)+(213-21)+(13-1)=230280u=第59页/共67页表二 精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系疗效疗效轻度轻度中度中度重度重度合计合计秩范围秩范围平均秩平均秩显效显效141419190 033331 133331717改善改善191933335 55757343490906262无效无效7 712122 221219191111111101101加重加重0 01 10 01 1112112112112R Ri i21232123369336935

25、12512-n ni i404065657 7112112-53.07553.07556.81556.81573.14373.143-第60页/共67页秩和公式H=（）-3(N+1)当各样本相同秩次较多时，用校正Hc值C=1-=0.8361 Hc=H/C第61页/共67页表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较组别组别停减停减硝酸甘油硝酸甘油未停减未停减硝酸甘油硝酸甘油合计合计精制冠心片组精制冠心片组ab安慰剂组安慰剂组cd合合 计计2=(ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(c+d)(b+d)当n40，T5时20.05（1）=3.84第62页/共67页表三 精制冠心片

26、组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较组别组别停减停减硝酸甘油硝酸甘油未停减未停减硝酸甘油硝酸甘油合计合计精制冠心片组精制冠心片组343443437777安慰剂组安慰剂组171766668383合合 计计5151109109160160第63页/共67页表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较疗效疗效（1 1）精制冠精制冠心片组心片组（2 2）安慰剂安慰剂组组（3 3）合计合计（4 4）秩范围秩范围（5 5）平均平均秩秩（6 6）秩和秩和精制冠心精制冠心片组片组（7 7）安慰剂组安慰剂组（8 8）显效显效33331 1改善改善57571717无效无效21219191加重加重1 13

27、 3合计合计第64页/共67页表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较疗效疗效（1 1）精制冠精制冠心片组心片组（2 2）安慰剂安慰剂组组（3 3）合计合计（4 4）秩范围秩范围（5 5）平均平均秩秩（6 6）秩和秩和精制冠心精制冠心片组片组（7 7）安慰剂组安慰剂组（8 8）显效显效33331 134341 1343417.517.5577.5577.517.517.5改善改善575717177474353510810871.571.54075.54075.51215.51215.5无效无效21219191112112109109220220164.5164.53454.53454.514969.514969.5加重加重1 13 34 4221221224224222.5222.5222.5222.5667.5667.5合计合计11211211211222422483308330（T T）1687016870第65页/共67页秩和公式u=1 第66页/共67页谢谢您的观看！第67页/共67页