投新药开发的基本途径与方法.pptx

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1、 一、新药研究概况1.新药的定义新的化学实体New Chemical Entity，NCE 一、创制新颖的分子结构类型“NCE”突破性新药研究开发；二、创制“ME-TOO”新药模仿性新药研制开发；三、已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开发；四、现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品；五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造第1页/共67页2.新药研究的现状现使用的有近4000个化学药物每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓随着药物数量的增加对治疗要求的提高 第2页/共67页3.新药的研究方法先导化合物的发现（Lead Generation）为寻求新的先导化合物（Lead

2、 Compound）类型衍化 先导化合物优化（Lead Optimization）寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物系列设计 第3页/共67页 二、先导化合物的发现1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 第4页/共67页1、从天然资源得到先导植物;微生物;动物第5页/共67页All available anticancer drugs,1940s-06/2006,by source(N)175).Journal of Natural Products,2007,Vol.70,No.3 473第6页/共67页1.1 植物成份作先导从中药青蒿中分

3、离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用第7页/共67页1.11 结构优化 蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 第8页/共67页1.2 微生物资源环孢菌素A是由真菌产生的一种脂溶性环状多肽，在上世纪七十年代由瑞士科学家分离鉴定后被开发成免疫抑制剂(抑制T淋巴细胞功能)，广泛应用于控制异体器官移植手术后的排斥反应。第9页/共67页2、以现有的药物作为先导物用药物的副作用开发新药通过药物代谢研究得到先导物以现有突破性药物作先导第10页/共67页2.1 用药物的副作用

4、开发新药 药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用第11页/共67页2.1 用药物的副作用开发新药 药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药第12页/共67页从磺胺的副作用得到新药第13页/共67页2.2 药物代谢研究得到先导物 体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物第14页/共67页2.2 药物代谢研究得到先导物 药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物第15页/共67页2.2 活性代谢物

5、作药物抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快 第16页/共67页2.3 以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物第17页/共67页“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义第18页/共67页“M

6、e-too”研究要点找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物第19页/共67页3 用活性内源性物质作先导化合物人体被化学信使所控制（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统每个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别 第20页/共67页合理药物设计（Rational Drug Design）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物H2受体拮抗剂-西咪替丁第21页/共67页4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学高通量筛选

7、DrugCandidateDrugCandidate100,000-1,000,0001,000-5,0001-5High throughput screeningMedicinal ChemistryDrug CandidateDrug第22页/共67页组合化学 Combinational ChemistryCombinational Chemistry在1980s初，新药研究的思路组合化学对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合如氨基酸、核苷酸、单糖等，得到大量具有结构多样性的特征分子被称“非合理药物设计”（I

8、rrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理药物设计 第23页/共67页混分法的合成Mix-split method第24页/共67页化合物库的筛选FEDG第25页/共67页高通量筛选 High through put screening做药物作用的靶标酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选自动化操作系统 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选组合化学实施的关键第26页/共67页组合化学+高通量筛选构建大量不同结构的化合物库不进行混合物的分离通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物再确定活性化合

9、物的结构 对无活性的化合物不做分离、结构确证节约大量的人力物力 第27页/共67页二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究 第28页/共67页1、生物电子等排体电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体 第29页/共67页1.1 经典的电子等排体 （1）、一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）、二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-S

10、i-R（3）、三价电子等排体-N=、-CH=（4）、四价电子等排体=C=、=N=、=P=第30页/共67页1.2 非经典的电子等排体（1）、可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、环与非环结构的替代多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯并咪唑环替代保留了多巴胺激动活性 第31页/共67页1.3 生物电子等排体的应用以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强 第32页/共67页1.3 生物电子等排体的应用在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药巴比妥类药物抗代谢类抗肿瘤

11、药物精神病治疗药物 第33页/共67页1.4 生物电子等排体的应用一般方法利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物 第34页/共67页2、前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（Parent Drug）修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）第35页/共67页2.前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 增加药物的代谢稳定性

12、提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 适应剂型的需要 第36页/共67页2.1 增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收 第37页/共67页2.2 延长药物作用时间雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效作用时间可持续数周 第38页/共67页2.3 提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部

13、位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。第39页/共67页2.4 提高选择性减低毒副性本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异 第40页/共67页1.5 改善药物吸收泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用第41页/共67页1.6 消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊制成具有生物可逆性的结构衍生物药物的水溶性很小，因此在唾液中几

14、乎不能溶解，故无苦味的感觉第42页/共67页1.6 消除苦味的前药:无味奎宁利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁适合于小儿应用 第43页/共67页1.7 增加水溶性的前药在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。第44页/共67页3、软药设计“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生“软药”（soft drug）容易代谢失活的药物使药

15、物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用第45页/共67页阿曲库铵（Atracuriun）在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒 第46页/共67页4、定量构效关系研究 一般的构效关系的研究(SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化 Quantitative Structure-Activity Relationships(QSAR)第47页/共67

16、页定量构效关系的建立在二十世纪六十年代Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法 Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则 用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系 第48页/共67页定量构效关系使用的参数试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系 1 1）生物活性参数）生物活性参数 2 2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数 第49页/共67页生物活性参数由生物效应及相应的剂量两者来表示 定性和定量 两种生物活性数据 有无活性

17、的定性数据，在定量构效关系中使用极少 ED50,TD50,TD50/ED50,LD50+,+,+,-抗过敏试验，兔Arthus反应法第50页/共67页化学结构参数定量表示化合物的结构特征电性参数立体参数疏水参数（脂水分配参数）结构参数 第51页/共67页参数的获得需用化合物测定 可根据已有数据进行计算 可推算未合成的化合物的数据进行活性预测 第52页/共67页计算机辅助药物设计 CADD定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物它极大地推动了新药设计的发展随着计算机与生物科学的长足进步计算机辅助药物设计 应运而生新药设计进入 全新的阶段 第53页/共67页电性参数第54页/共

18、67页疏水性参数第55页/共67页立体参数第56页/共67页Verloop多维立体参数L、B1B4可从原子的Van Der Waals 半径及键长键角计算 第57页/共67页定量构效关系方法的实施和应用第58页/共67页药物AM715的发现 1962年发现萘啶酸具有制菌作用 古贺等人利用喹啉酮酸为母体考查6，7，8位引入取代基对抗菌活性的影响 第59页/共67页6-位取代基考查p、m、p、F、R、Es、MR等参数 n=8n=8R=0.989R=0.989S=0.108S=0.108EsEs(6)0(6)0=-0.66=-0.66发现发现EsEs与生物活性有显著的相关与生物活性有显著的相关第60

19、页/共67页8-位取代基 n=7R=0.978S=0.221B4(8)0=1.83第61页/共67页6，7，8位单取代化合物 n=25R=0.9789S=0.205（3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。（3）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65B4(8)=1.84I=1即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。第62页/共67页对7-位取代基进行考查 n=22R=0.94S=0.24I 指示变量当取代基中有NCO结构时I=1式中的系数为负值，说明有这种结构对活性不利 最适的p值为-1.38。哌嗪基的p值为-1.74 8-位甲基为最适合的取代基，但从合成的角度来考虑，以没有取代基较易合成 第63页/共67页对1-位考查 n=8R=0.955S=0.126L(1)0=4.17乙基的L=4.11，故为适当的取代基 第64页/共67页研究结果合成在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM715 其lg（1/MIC）预计值为6.38 实测值为6.63 表明方程有较好的预见性 第65页/共67页主要学习内容一、先导化合物的发现1、天然资源 2、现有的药物 3、活性内源性物质4、组合化学和高通量筛选 二、先导化合物的优化方法生物电子等排体 前药软药定量构效关系第66页/共67页67感谢您的观看。第67页/共67页