PPI的知识学习教程.pptx

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1、抑酸药物发展史抑酸药物发展史1910 Schwarz教授提出“无酸无溃疡”概念H2RA 1976 第一个H2RA西咪替丁（泰胃美中美天津史克）问世 1981 雷尼替丁（英国葛兰索）1985 法莫替丁（日本山之内）1983 Warren和Marshall教授发现了HpPPI 1988 奥美拉唑（洛赛克阿斯利康）上市 1991 兰索拉唑（法国上市）1994 潘妥拉唑（德国）1997 雷贝拉唑（日本）2000 耐信（埃索美拉唑）被美国FDA批准作为一种全新PPI上市 2003 耐信在中国成功上市作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少抗雄激素等ADR减少第1页/共98页影响影响影响影响PPIsPPIsP

2、PIsPPIs作用的因素作用的因素作用的因素作用的因素第2页/共98页PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解1.药剂学因素 第3页/共98页口服制剂的胃不溶性是关键口服制剂的胃不溶性是关键只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用所有口服PPIs均为肠溶包衣制剂第4页/共98页奥美拉唑的累积溶出浓度奥美拉唑的累积溶出浓度(到达研究终点时到达研究终点时)奥奥美美拉拉唑唑累累积积溶溶出出浓浓度度(-1-1)不同不同OMPOMP产品的平均溶出的累积剩余浓度产品的平均溶出的累积剩余浓度第5页/共98页晶型 B型 A型专

3、利保护 ZL98806616.5 无热力学特性 稳定 不稳定吸湿性 非吸湿性 吸湿生产过程 固定装料 按含水量装料批间重现性 好 差贮存稳定性 好 差奥美拉唑钠盐不同结晶型的影响第6页/共98页处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制2.2.壁细胞功能状态的影响壁细胞功能状态的影响奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人晚上用药作用弱于早上用药第7页/共98页合适的给药时间合适的给药时间PPIs均为短半衰期药物，消除快；食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；服药过早PP激活时已大部消除；服药过晚PP激活时尚未充分吸收；最佳时间：餐前 15-30 mi

4、n第8页/共98页3.3.给药频度的影响给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推第9页/共98页如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。提示慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比第10页/共98页4 4、酸活化过程的影响酸活化过程的影响体内、外试验均证实PPI的抑酸作用具有自限性。受解离常数（Pka）的影响。Pka越大，在相同PH下离子型（活化）药物比例较高。解离常数：雷贝拉唑 5.0 第11页/共98页5.CYP2C195.CYP2C195.CYP2C195

5、.CYP2C19遗传多态性的影响遗传多态性的影响遗传多态性的影响遗传多态性的影响第12页/共98页PPIPPI代谢对代谢对CYP2C19CYP2C19的依赖性减少意味着什么的依赖性减少意味着什么?=消除速率减慢-作用持久=个体变异减少=发生药物相互作用的可能性下降第13页/共98页All PPIs are Dependent on All PPIs are Dependent on CYP2C19CYP2C19RabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EM RatioNote:If

6、PM/EM ratio is 2 approximately 50%of the total metabolism is mediated by CYP2C19,and if the ratio is 5 approximately 80%is mediated by CYP2C19不同PPIs代谢对代谢对CYP2C19CYP2C19的依赖程度的依赖程度OmpPanLanRabEsoOmpPanLanRabEso第14页/共98页耐信耐信：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳定：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳定许国铭,钟捷,主编.质子泵抑制剂-基础与临床.上海科技教育出版社.2004,27.

7、第15页/共98页PPIPPIs s的相似性与差异性的相似性与差异性第16页/共98页PPIPPIPPIPPI的相似性的相似性的相似性的相似性第17页/共98页洛赛克的药代动力学洛赛克的药代动力学 w血浆半衰期短（约血浆半衰期短（约6060min)min)，4 4个小时基本消除个小时基本消除w剂量依赖性抑制自身代谢，大剂量呈非线性动力学消除剂量依赖性抑制自身代谢，大剂量呈非线性动力学消除w药效与药效与AUCAUC成正比，快慢代谢型个体差异明显成正比，快慢代谢型个体差异明显w静脉给药作用比口服约强静脉给药作用比口服约强2 2倍，主要因口服药物的首过消除，生物利用度约倍，主要因口服药物的首过消除，

8、生物利用度约50%50%第18页/共98页表1 PPI的药代动力学比较参数奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆T1/2(h)30-60min1.3-1.70.9-1.911.2生物利用度7085775289Tmax(h)1.722.53.51.6代谢主要CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19次要CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4非酶代谢CYP3A4清除尿(80%)尿(80%)尿(80%)尿(90%)尿(80%)粪(20%)粪(20%)粪(20%)粪(10%)粪(20%)第19页/共98页PPIsPPIs的药效学特点的药效学特点 其主要化学

9、基团为苯并咪唑为前药，在酸性环境中活化；作用靶位呈高度选择性：壁细胞对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制；初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天；药效的消退：贮存的静息泵的补充；从新合成新的质子泵；第20页/共98页PPIPPI作用的靶位作用的靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)第21页/共98页PPIPPI的作用模式图的作用模式图第22页/共98页分泌膜与小管泡系质子泵分泌膜与小管泡系质子泵分泌膜分泌膜质子泵质子泵小管泡系小管泡系质子泵质子泵静止期静止期环境环境 pH 1pH 1有泌有泌

10、H H+活性活性能被能被 PPI PPI 抑制抑制壁细胞分泌期增多壁细胞分泌期增多壁细胞静止时减少壁细胞静止时减少环境环境 pH 5-7pH 5-7无泌无泌H H+活性活性不被不被 PPI PPI 抑制抑制壁细胞分泌期减少壁细胞分泌期减少壁细胞静止时增多壁细胞静止时增多分泌期分泌期第26页/共98页PPIPPIs s的差异的差异第27页/共98页代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程(ADME）药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)第28页/共98页药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(ADME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸

11、)同一PPI间差异不同一PPI间差异PPI与H2RB间差异抑酸药与其他药物类型间差异第29页/共98页PPIsPPIs与与HH22阻断药作用的比较阻断药作用的比较 PPIs H2阻断药作用强大，完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌对组胺及夜间胃酸分泌抑制强，其他作用弱持续用药无耐受性迅速产生耐受作用持久，递增，35天后达到稳态用药12小时后作用减弱，增加剂量不能克服胃内PH值维持平稳胃内PH波动较大第30页/共98页PPIPPI的差异的差异 -药剂学过程药剂学过程第31页/共98页PPIs总体理化性质不稳定对光、热、湿敏感有效期稳定性受环境pH影响在碱性环境中相对稳定在酸性环境中活化并迅速降解1.药

12、剂学因素 第32页/共98页与仿制品的比较与仿制品的比较与仿制品的比较与仿制品的比较原研产品与仿制品有何不同原研产品与仿制品有何不同第33页/共98页洛赛克洛赛克与仿制品的比较与仿制品的比较 q 药物的理化特性和稳定性 洛赛克和仿制品微粒外观及体外加速稳定性测试q 药物的体外模拟作用 洛赛克和仿制品在不同pH条件下体外模拟试验q 药物的体内作用 洛赛克和仿制品生物利用度和抗酸性能的研究第34页/共98页 外观及体外加速稳定性测试外观及体外加速稳定性测试洛赛克洛赛克和仿制品比较之一和仿制品比较之一理化特性理化特性(评判药物活性成份稳定性的专用试验)Davidson et al.Drug Deve

13、lopment and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al.International Pharmacy Journal 1996;10:210-3第35页/共98页分析条件和指标分析条件和指标q 条件条件：样品储存于样品储存于样品储存于样品储存于40404040o o o oC C C C和相对湿度和相对湿度和相对湿度和相对湿度75757575的环境中的环境中的环境中的环境中 (在研究开始、第一、三、六月末进行检查在研究开始、第一、三、六月末进行检查在研究开始、第一、三、六月末进行检查在研究开始、第一、三

14、、六月末进行检查)q 指标指标：外观外观外观外观-色泽的变化色泽的变化色泽的变化色泽的变化 分析分析分析分析-活性成分奥美拉唑的总量活性成分奥美拉唑的总量活性成分奥美拉唑的总量活性成分奥美拉唑的总量 降解降解降解降解-中间产物的总量中间产物的总量中间产物的总量中间产物的总量 分解分解分解分解 -有效成分奥美拉唑的释放有效成分奥美拉唑的释放有效成分奥美拉唑的释放有效成分奥美拉唑的释放 Davidson et al.Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al.Internati

15、onal Pharmacy Journal 1996;10:210-3第36页/共98页外观外观6 6个月后微粒外观的不同表现明显不同个月后微粒外观的不同表现明显不同TheTheTheTheOriginalOriginalOriginalOriginalDavidson et al.Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al.International Pharmacy Journal 1996;10:210-3第37页/共98页 洛赛克洛赛克洛赛克洛赛克与仿制品与仿制品与

16、仿制品与仿制品活性成分的稳定性与降解程度的比较活性成分的稳定性与降解程度的比较活性成分的稳定性与降解程度的比较活性成分的稳定性与降解程度的比较Davidson et al.Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.1月3月6月活性成分活性成分%202040406060808010010080806060404020201001001月3月6月降解物含量降解物含量%奥美拉唑胶囊(海南三叶)奥克(常州制药)辽宁锦州洛赛克*未标出的均表明未未标出的均表明未测到当月值测到当月值第38页/共98页qq 5050的药物降解产物

17、的药物降解产物6 6个月时超过个月时超过1010qq 90%90%的仿制品质量低于标准质量指标的仿制品质量低于标准质量指标(6 6月时月时)只有原创产品洛赛克只有原创产品洛赛克符合所有的质量指标符合所有的质量指标Davidson et al.Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.英国皇家药学会的英国皇家药学会的研究结果研究结果3434个洛赛克仿制品个洛赛克仿制品而仿制品低劣的质量而仿制品低劣的质量而仿制品低劣的质量而仿制品低劣的质量使人们不得不关注其使人们不得不关注其使人们不得不关注其使人们不得不关注其安全性和

18、疗效安全性和疗效安全性和疗效安全性和疗效第39页/共98页以活性成分计算以活性成分计算洛赛克洛赛克的实际购药成本更低的实际购药成本更低活性成份活性成份降解产物降解产物6个月后活性成份含量个月后活性成份含量99.5%5-10%每每20mg有效奥美拉唑的有效奥美拉唑的成本成本元元50-100元元20mg胶囊零售价胶囊零售价元元5元元三种不同品牌的奥美拉唑的购药成本三种不同品牌的奥美拉唑的购药成本第40页/共98页洛赛克洛赛克洛赛克洛赛克和仿制品比较之二和仿制品比较之二和仿制品比较之二和仿制品比较之二体外模拟作用体外模拟作用体外模拟作用体外模拟作用 在不同在不同pHpH条件下体外模拟试验条件下体外模

19、拟试验中国药学杂志 2003；38：360-363(常用的评判药物浓度、生物利用度和疗效的试验常用的评判药物浓度、生物利用度和疗效的试验)第41页/共98页研究背景研究背景所有的质子泵抑制剂(PPI)必须经肠道吸收，进入壁细胞分泌小管发挥作用奥美拉唑在酸性环境下(胃内)的稳定性直接影响到药物在小肠的吸收和药物的血浆浓度，进而影响疗效第42页/共98页试验设计试验设计q 研究目的研究目的 了解包括洛赛克了解包括洛赛克在内的在内的6 6种市售奥美拉唑肠种市售奥美拉唑肠 衣颗粒的稳定性衣颗粒的稳定性q 研究方法研究方法 体外方法模拟胃管给药方法观察胃体外方法模拟胃管给药方法观察胃-肠肠pHpH值动值

20、动 态变化态变化q 研究指标研究指标 药物溶出累积剩余浓度药物溶出累积剩余浓度中国药学杂志 2003；38：360-363第43页/共98页药物药物(奥美拉唑奥美拉唑)溶出的累积剩余浓度溶出的累积剩余浓度-pHpH曲线曲线pH值(-1-1)常常数数坐坐标标奥奥美美拉拉唑唑溶溶出出累累积积剩剩余余浓浓度度(-1-1)对对数数坐坐标标中国药学杂志 2003；38：360-363pH值第44页/共98页奥美拉唑溶出的累积剩余浓度奥美拉唑溶出的累积剩余浓度(到达研究终点到达研究终点pH=7时时)奥奥美美拉拉唑唑溶溶出出累累积积剩剩余余浓浓度度(-1-1)5 5种仿制品的平均溶出的累积剩余浓度均低于洛赛

21、克种仿制品的平均溶出的累积剩余浓度均低于洛赛克第45页/共98页药物溶出的累积剩余浓度药物溶出的累积剩余浓度-pHpH曲线曲线结论结论q 所有药品中仅洛赛克在pH为6时开始溶出，而 其它仿制品在较低pH时即开始溶出q 仿制品在胃内pH值较低的环境中就溶出，降低了肠道内奥美拉唑的浓度，影响生物利用度第46页/共98页结论结论 在奥美拉唑体外模拟试验中在奥美拉唑体外模拟试验中 不同药物溶出的累积剩余浓度存在不同不同药物溶出的累积剩余浓度存在不同 生物利用度和疗效的不同生物利用度和疗效的不同第47页/共98页 生物利用度和抗酸性能的研究生物利用度和抗酸性能的研究生物利用度和抗酸性能的研究生物利用度和

22、抗酸性能的研究洛赛克 和仿制品比较之三体内作用第48页/共98页试验设计试验设计HPLC 检测18 名志愿者24 小时胃内pH 监测RT1T2T1T2R抽血T2RT1第1阶段洗脱期1 周第2阶段第3阶段给药前给药后洗脱期1 周R=洛赛克 T1=奥克T2=奥美拉唑胶囊 (海南三叶)第49页/共98页三个药物血药浓度时间曲线下面积三个药物血药浓度时间曲线下面积中华内科杂志中华内科杂志 1999 1999；3838：533-536533-5360200400600800100012001400024681012时间洛赛克奥克奥美拉唑胶囊(海南三叶)血血药药浓浓度度(g/lg/l)(h)AUCAUC洛

23、赛克洛赛克(g.h/l):4250.03663.1):4250.03663.1AUCAUC奥克奥克(g.h/l):3173.82775.13173.82775.1AUCAUC奥美拉唑奥美拉唑(g.h/l)：3557.73605.03557.73605.0 p0.05p的时间百分比显著高于其他PPI(四个二交叉实验)1、Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol.2004;60:531-9.2、Rohss K,et al.Drug Dis Sci 2002;47:954-8.第63页/共98页抑酸能力和持久性的比较抑酸能力和持久性的比较第64页/共98页PPIs代谢对代

24、谢对CYP2C19的依赖程度的依赖程度CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物无活性代谢物快代谢途径快代谢途径变异大变异大慢代谢途径慢代谢途径变异小变异小第65页/共98页PPIsPPIs对对CYP2C19CYP2C19的依赖程度的依赖程度RabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EM RatioNote:If PM/EM ratio is 2 approximately 50%of the total metabolism is mediated by CYP2C19,and

25、if the ratio is 5 approximately 80%is mediated by CYP2C19OmpPanLanRabEso第66页/共98页耐信耐信:首过代谢率更低首过代谢率更低 到达质子泵成分更多到达质子泵成分更多 肝脏肝脏吸收到达质子泵到达质子泵的药物的药物无活性代谢产物首过代谢率较低无活性代谢产物首过代谢率较高吸收63%(第一天第一天)40%(第一天第一天)奥美拉唑耐信第67页/共98页耐信耐信:血浆浓度时间曲线下面积血浆浓度时间曲线下面积(AUC)AUC)更大更大服药后第5天(GERD患者)血浆浓度(nmol/L)0500010001500200025003000

26、3500400012345678服药后时间(h)Lind et al Aliment Pharmacol Ther 14:861-867(2000)奥美拉唑奥美拉唑20 mg 一天一次一天一次耐信耐信40 mg 一天一次一天一次耐信耐信20 mg 一天一次一天一次是奥美拉唑 20mg的180%耐信 20mg的500%第68页/共98页耐信 20mg 一天一次奥美拉唑 20mg一天一次耐信：抑酸作用的个体间变异更小耐信：抑酸作用的个体间变异更小020406080100服药后第五天n=12对5-肽胃泌素刺激酸分泌的抑制率(%)Andersson,Rhss et al 2000第69页/共98页耐信

27、耐信：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳定定许国铭许国铭,钟捷钟捷,主编主编.质子泵抑制剂质子泵抑制剂-基础与临床基础与临床.上海科技教育出版社上海科技教育出版社.2004.2004,27.,27.第70页/共98页耐信五交叉实验耐信缓解GERD症状更迅速、更持久，RE愈合率更高耐信迅速缓解GERD症状，用药第1天立即起效耐信有效缓解GERD症状，持续时间更长久大规模临床研究显示：耐信40mg治疗RE4周和8周愈合率均显著高于奥美拉唑和兰索拉唑18项随机对照临床研究的荟萃分析显示：耐信治疗RE8周愈合率优于其他PPI高效根除Hp，愈合十二指肠溃疡更添优势耐信

28、一周三联方案是国际权威指南推荐的治疗方案耐信三联方案治疗十二指肠溃疡，愈合率高达94%耐信一周三联方案根除率高达91第71页/共98页PPI针剂相关内容第72页/共98页历史历史 静脉注射用：静脉注射用：19871987年上市年上市 静脉滴注用：静脉滴注用：19901990年上市年上市 20012001年年6 6月由全进口改为国内分包装月由全进口改为国内分包装 统一零售价统一零售价170170元元第73页/共98页洛赛克两种静脉制剂洛赛克两种静脉制剂洛赛克水溶性差、性质不稳定对策：改变溶液pH、加入稳定剂；酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；第7

29、4页/共98页洛赛克两种静脉制剂洛赛克两种静脉制剂推注制剂(水针):专用溶剂，pH9.0，尽早使用;输注制剂(粉针):5%GS或NS 100 ml,pH10,数小时;不宜相互替代：水针过度稀释pH近中性,降解;粉针快速推注pH 11,静脉炎。第75页/共98页原研产品（原研产品（losec ivlosec ivlosec ivlosec iv）与仿制品与仿制品(奥西康奥西康)区区别：别：第76页/共98页区别之一：适应症广泛区别之一：适应症广泛区别之一：适应症广泛区别之一：适应症广泛奥西康针剂适应症奥西康针剂适应症适用于十二指肠溃疡、胃溃适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃黏膜病变、复合疡、急性

30、胃黏膜病变、复合性溃疡等急性上消化道出血。性溃疡等急性上消化道出血。洛赛克针剂洛赛克针剂治疗消化性溃疡出血治疗消化性溃疡出血预防应激性溃疡预防应激性溃疡奥西康针剂：奥西康针剂：.治疗消化性溃疡出血治疗消化性溃疡出血参考参考:市场上洛赛克针剂和奥西康说明书市场上洛赛克针剂和奥西康说明书洛赛克针剂适应症洛赛克针剂适应症（1 1）消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。（2 2）应激状态时并发的急性胃黏膜损害，应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤（3 3）预防重症疾病（如脑出血、严重创伤预防重症疾病（如脑出血

31、、严重创伤等等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；血等；（4 4）全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（5 5）作为当口服疗法不适用时下列病症的作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法替代疗法:十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及食管炎及Zollinger-EllisonZollinger-Ellison综合征。综合征。第77页/共98页区别区别区别区别之二：洛赛克针剂配置简单、存放稳定之二：洛赛克针剂配置简单、存放稳定之二：洛赛克针剂配置

32、简单、存放稳定之二：洛赛克针剂配置简单、存放稳定洛赛克针剂：洛赛克针剂：洛赛克针剂：洛赛克针剂：配置简单、存放稳配置简单、存放稳配置简单、存放稳配置简单、存放稳定定定定 配置：可配置：可配置：可配置：可直接直接直接直接溶于溶于溶于溶于5 5 5 5葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖液或生理盐水液或生理盐水液或生理盐水液或生理盐水 配置液存放：稳定配置液存放：稳定配置液存放：稳定配置液存放：稳定 溶入溶入溶入溶入5 5 5 5葡萄糖液：葡萄糖液：葡萄糖液：葡萄糖液：6 6 6 6小时小时小时小时内使内使内使内使用用用用 生理盐水：生理盐水：生理盐水：生理盐水：12121212小时小时小时小时内使用内使用内

33、使用内使用奥西康针剂：奥西康针剂：必需溶于专用溶液必需溶于专用溶液,存存 放不稳定放不稳定 配置：配置：先溶于专门溶液先溶于专门溶液,再溶于再溶于5 5 葡萄糖液或葡萄糖液或生理盐水生理盐水 配置液存放：配置液存放：不稳定不稳定 溶入溶入5 5葡萄糖液葡萄糖液或或0.90.9生理盐生理盐水：水：4 4小时小时内使用内使用第78页/共98页区别三：洛赛克针剂与国产仿制品在区别三：洛赛克针剂与国产仿制品在区别三：洛赛克针剂与国产仿制品在区别三：洛赛克针剂与国产仿制品在临床疗效方面的区别（见临床疗效方面的区别（见临床疗效方面的区别（见临床疗效方面的区别（见DADADADA）第79页/共98页区别四区

34、别四：品质保证，品质保证，丰富的临床使用经验，良好的安全丰富的临床使用经验，良好的安全性性阿斯利康无锡生产基地生产，通过欧盟GMP认证迄今为止已有近二百五十多万人次的临床使用经验三个瞻性前的流行病学研究表明洛赛克对孕妇、胎儿/新生儿无不良影响，孕妇可使用洛赛克第80页/共98页洛赛克针剂与潘妥洛克比较洛赛克针剂与潘妥洛克比较洛赛克针剂与潘妥洛克比较洛赛克针剂与潘妥洛克比较第81页/共98页区别一：区别一：静脉用洛赛克静脉用洛赛克适应症更广泛适应症更广泛消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血应激状态时并发的急性胃粘膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤预防重症疾病(如脑出血,严重创伤等)及胃手术后

35、引起的上消化道出血全身麻醉或大手术以及衰弱昏迷的患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及卓艾氏综合征注射用洛赛克适应症进口注射用泮托拉唑适应症十二指肠溃疡胃溃疡中、重度反流性食管炎洛赛克针剂使用说明书进口泮妥拉唑针剂使用说明书第82页/共98页区别二：洛赛克药物相互作用罕见，发生率与泮托拉唑相当区别二：洛赛克药物相互作用罕见，发生率与泮托拉唑相当酶酶相应底物相应底物是否发生互相作用是否发生互相作用(底物测试底物测试)洛赛克洛赛克 泮托拉唑泮托拉唑CYP2C19CYP2C19地西泮地西泮+苯妥英苯妥英-华法令华法令-甲苯磺丁脲甲

36、苯磺丁脲-CYP3A3/4CYP3A3/4环孢菌素环孢菌素-未检测未检测雌二醇雌二醇-未检测未检测利多卡因利多卡因-未检测未检测尼莫地平尼莫地平-未检测未检测奎尼丁奎尼丁-未检测未检测第83页/共98页区别三：洛赛克区别三：洛赛克安全性良好安全性良好,不良反应事件发生率不良反应事件发生率低低洛赛克不良反应发生率低于泮托拉唑洛赛克不良反应发生率低于泮托拉唑Martin RM,et al.Br J Clin Pharmacol.2000;50:366-72第84页/共98页临床应用的几个问题临床应用的几个问题临床应用的几个问题临床应用的几个问题第85页/共98页 不提倡掰开服用。阿斯利康MUPS专

37、利剂型，每一片是由1000个独立的肠溶微囊组成，有效成分也均匀的分布在这些微囊中；一片MUPS掰开服用会影响两次服药的剂量准确性，可能会造成血药浓度的波动，从而影响控酸效果，因为：(1)耐信40mg片上没有压痕，掰开无法保证两半药物的剂量准确；(2)掰开药片肯定会破坏断面上的一部分微囊单位，这部分微囊所含的有效成分失去了外层包衣的保护，很容易在胃内被胃酸破坏，造成摄入的有效成分减少。40mg40mg的耐信的耐信mupsmups能不能掰开作为能不能掰开作为2020mgmg分为两次服用？分为两次服用？第86页/共98页为何为何ESOESO效应更强了还要加大剂量效应更强了还要加大剂量(4040mg)

38、mg)？有效：量效关系研究证明加量可进一步提高疗效安全：不良反应不随剂量增加经济：治疗成本没有明显增加初期治疗推荐剂量（进一步减少疗效变异）长期治疗探索个体化剂量（控制治疗成本)第87页/共98页为何一些研究设计在为何一些研究设计在PPIPPI不同剂量间进行比较不同剂量间进行比较 PPI抑酸效果的强弱是由AUC决定PPI的最适剂量是在保持良好耐受性的同时达到最佳疗效的药物剂量，不同PPI类药物的最适剂量是不同的，不能用mg单位去直接衡量药物的推荐剂量。第88页/共98页是否同时使用洛赛克是否同时使用洛赛克和和H2RAH2RA效果会更好效果会更好?不是，由于它们同时使用有相互影响，同时应用的效果

39、只相当于单独使用H2RA的效果H2RA阻断H2R,使静止泵在胞浆内未能出来，不能转化为活性泵，使洛赛克不能发挥作用这2种药半衰期很短，当H2RA作用消除后，洛赛克 作用也消除了。所以，如果一定要两药合用的话，单从药理学的角度来讲，洛赛克 适合早上使用，H2RA适合晚上使用。第89页/共98页雷贝拉唑雷贝拉唑PkaPka大，它的起效比其他大，它的起效比其他PPIPPI快？快？不对。药物的吸收过程环节有很多，从口服胃排空肠道吸收门静脉体循环胃壁细胞分泌小管活化该过程要15h，而最后的活化仅13min。因此Pka的大小差异对起效快慢的影响不临床意义。第90页/共98页洛赛克的安全性问题洛赛克的安全性

40、问题洛赛克的安全性问题洛赛克的安全性问题第91页/共98页药物的安全性需要在大人群样本、长期用药物的安全性需要在大人群样本、长期用药物的安全性需要在大人群样本、长期用药物的安全性需要在大人群样本、长期用药观察基础上才能准确评估！药观察基础上才能准确评估！药观察基础上才能准确评估！药观察基础上才能准确评估！LOSECLOSEC的优势：的优势：55亿人次、亿人次、1515年临床应用年临床应用.成为第一个成为第一个OTC PPIOTC PPI药物药物第92页/共98页安全性的药理学基础安全性的药理学基础高度的选择性作用高度的选择性作用pKa=4：向pH4的部位浓集胃壁细胞前 药：酸活化要求pH4，仅

41、见于胃壁细胞次磺酰胺：高极性膜不通透 不稳定中性环境迅速失活在体内其他部位未发现奥美拉唑的作用靶器官只抑制质子泵活性，不影响其合成第93页/共98页最常见的不良反应事件：最常见的不良反应事件：腹泻、恶心呕吐、腹痛头痛腹泻、恶心呕吐、腹痛头痛与奥美拉唑相比：与奥美拉唑相比：潘妥拉唑潘妥拉唑伴有较高的头痛和肌痛率伴有较高的头痛和肌痛率 兰索拉唑兰索拉唑有较高腹泻（特别是老年患者）、抑郁、有较高腹泻（特别是老年患者）、抑郁、头痛、肌痛和恶心呕吐率头痛、肌痛和恶心呕吐率 第94页/共98页耐信耐信临床应用安全性良好临床应用安全性良好耐信 40mg的不良反应发生率与20mg的奥美拉唑无明显差异发生副作用

42、患者百分比（%）耐耐 信信 ,40 mg 每 天n=3204奥美拉唑,20mg每天n=3198呼吸道感染头痛腹泻恶心腹痛胀气胃炎便秘呕吐051015520253035404550Data on file 1010第95页/共98页洛赛克与视力洛赛克与视力前部缺血性视神经病变AION是一种古老的疾病。在少数上消化道出血休克者发生AION，为原发疾病治疗不及时造成，与洛赛克无关。第96页/共98页洛赛克与类癌洛赛克与类癌胃酸缺乏可导致高胃泌素血症，ECL细胞增生，为可逆性变化。动物实验中仅雌性大鼠在极大剂量下出现，人类用量远低于此量，不致造成类似情况。Brunner等对服用Losec患者进行18年ECL细胞监测，结果ECL细胞密度增加，但未发现类癌。第97页/共98页感谢您的观看！第98页/共98页