糖尿病发病机理及药物防治本.pptx

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1、第一节第一节 基本概念基本概念第1页/共73页一一.定义定义糖尿病 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。第2页/共73页二.糖尿病分型-按按病因分型病因分型1型糖尿病:两个亚型（自身免疫性、特发性）两个亚型（自身免疫性、特发性）2型糖尿病:胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗）分泌不足为主伴胰岛素抵抗）其它特殊类型糖尿病：八个亚型八个亚型妊娠期糖尿病不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型第3页/共73页三.糖尿

2、病临床表现 代谢紊乱症群:许多无症状,体检发现(约2/3)三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦)血糖增高(160mg/dl)尿糖阳性渗透性利尿多尿、多饮。糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多消瘦、多食。第4页/共73页第二节第二节 糖尿病发病机理糖尿病发病机理第5页/共73页一.胰岛激素及其主要生理作用胰岛含有4种内分泌细胞，分别分泌不同的激素：1.A（）细胞:主要分泌高血糖素,升高血糖。2.B（）细胞:占胰岛内分泌细胞的 80%，主要分泌胰岛素,降低血糖。3.D（）细胞:主要分泌生长抑素（somatostatin，SS）。4.F（PP细胞）细胞:主要分泌胰多肽（panreatic polype

3、ptide，PP）。第6页/共73页第7页/共73页血糖血液中的葡萄糖称血糖。其浓度的正常值一般在80120mg/mL食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意义血糖的来源肝糖元分解非糖物质转化升高血糖第8页/共73页氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量血糖的去向合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨基酸降低血糖意义血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康，有着非常重要的意义。第9页/共73页 1型糖尿病病因&发病机理尚未完全明白,目前认为与免疫、遗传、感染有关。二二.1型糖尿病病因和发病机制型糖尿病病因和发病机制第10页/共73页环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和

4、DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病第11页/共73页三.2型糖尿病发病机理1.胰岛功能缺陷主要表现为胰岛素分泌缺陷：胰岛素分泌绝对量不足胰岛素分泌方式异常（分泌的脉冲数、频率、振幅变化以及节律紊乱）合成无生物活性、结构异常的胰岛素（基因突变）第12页/共73页2型糖尿病发病机理2.胰岛素抵抗（InsulinResistance,IR）是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象,即对胰岛素不敏感。第13页/

5、共73页2型糖尿病发病机理IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。靶细胞为：肝脏（抑制肝糖产生和输出）、骨骼肌（促进葡萄糖摄取和利用）、脂肪细胞（刺激脂质合成）第14页/共73页遗传环境2型糖尿病2 2型糖尿病的发病机制正 常胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060重点第15页/共73页2 2 2 2型糖尿病的病理生理学改变型糖尿病的病理生理学改变型糖尿病的病理生理学改变型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物碳水化合物消化酶消化酶葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖

6、-细胞细胞细胞细胞分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷肝糖肝糖产生过多产生过多存在存在存在存在胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗的组织的组织的组织的组织葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂肪脂肪分解过多分解过多第16页/共73页1 1型和2 2型糖尿病的区别 1 1型 2 2型 所占比例 5 51010 90909595 病 因 自身免疫 遗传环境 发病年龄 年轻 成年发病 肥 胖 少见 多见 家 族 史 无 有 临床症状 明显 不明显 漏 诊 率 低 高 胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加 胰岛素作用 不变 明显减弱 酮 症 常见 少见第17页/共73页 第三节第三节 糖尿病并发症糖尿病并发症

7、第18页/共73页糖尿病并发症的分类 急性慢性大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变第19页/共73页第四节第四节 糖尿病的药物糖尿病的药物 治疗进展治疗进展第20页/共73页糖尿病治疗药物的分类（1）胰岛素）胰岛素（2）口服降糖药）口服降糖药 磺脲类；磺脲类；双胍类；双胍类；葡萄糖苷酶抑制剂；葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增效剂胰岛素增效剂.第21页/共73页胰岛素制剂研究进展胰岛素制剂研究进展第22页/共73页胰岛素的来源胰岛素的来源-1动物（猪或牛）胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。人

8、胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原”经吸收、结晶和离心技术、洗脱和分离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。第23页/共73页胰岛素的来源胰岛素的来源-2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素v超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代v超长效 Gargine:A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链第24页/共73页人胰岛素与动物胰岛素的区别人胰岛素与动物胰岛素的区别v免疫原性小v过敏反

9、应少v生物效价较高v副作用少第25页/共73页1910 胰腺制品的分离胰腺制品的分离1912胰腺制品分离获美国专利胰腺制品分离获美国专利1923胰岛素制剂首次上市胰岛素制剂首次上市1935 精制结晶胰岛素研制成功精制结晶胰岛素研制成功1967 单种（猪单种（猪/牛）胰岛素研制成功牛）胰岛素研制成功1976世界范围内首次半合成人胰岛素成功世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978基因重组技术合成人胰岛素基因重组技术合成人胰岛素1992合成人胰岛素类似物合成人胰岛素类似物Lyspro1993研制人胰岛素类似物（诺和锐）研制人胰岛素类似物（诺和锐）和长效胰岛素类似物（和长效胰岛素类似物（HOE901）

10、糖尿病治疗领域的里程碑糖尿病治疗领域的里程碑第26页/共73页胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素分泌与血糖的关系 30201007 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day第27页/共73页胰岛素的剂型胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下

11、或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。第28页/共73页3、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为231。若为21，则混合后RI约13，而NPH为23；若为11混合，相当NPH。4中性短效可溶性人胰岛素（如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。第29页/共73页5.低精蛋白锌人胰岛素（NPH）皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。6.中性预混型人胰岛素（如诺和灵30R）30为中性短效可溶性人胰岛素

12、，70为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。第30页/共73页7.中性预混型人胰岛素（诺和灵50R）50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用时间28h，持续时间24h。8.自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。第31页/共73页9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简称Aspart-诺和锐 和Lyspro）。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者：因其吸收快，可在即将进餐时注射，对不

13、大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短，尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者第32页/共73页 人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐六聚体六聚体单聚体单聚体诺和锐笔芯中人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，所以可溶性人胰岛素中形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低了。因此，与可溶性人胰岛素相比，皮下吸收速度更快。第33页/共73页来得时(甘精胰岛素)缓慢释放的机制酸性溶液(pH 4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出 六聚体缓慢释放 作用时间持久澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M第34页/

14、共73页来得时：平稳无峰值的作用曲线第35页/共73页常用重组人胰岛素制剂及其效应时间常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂起效时间峰 效 时间持 续 时间速效(Lispro,Aspart)515分钟3090分钟45小时短效人正规胰岛素3060分钟23小时58小时中效含 精 蛋 白：NPH含锌24小时24小时410小时412小时1016小时1218小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)610小时24小 时 稳定 1016小时无峰 1824小时2024小时 第36页/共73页胰岛素的给药途径胰岛素的给药途径1、皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰

15、岛素泵持续皮下输注方式。注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。第37页/共73页笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好第38页/共73页2、静脉给药只能用只能用速效胰岛素速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合

16、物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。第39页/共73页肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少使用。鼻腔或口腔 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。肺吸 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。第40页/共73页直肠给药 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。口服 利用各种载体如表面活性

17、剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。腹腔 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。第41页/共73页 1)先用普通胰岛素,查明剂量再改中、长效2)胰岛素从小剂量开始逐渐,找出维持量3)任何急症都必须用普通胰岛素4)皮下注射时间短:餐前30,34次/日中:餐前1h,12次/日长:餐前1h,1次/日使用原则第42页/共73页口服降糖药研究进展口服降糖药研究进展第43页/共73页磺脲类双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 口服降血糖药第44页/共73页 剂

18、量剂量 半衰期半衰期 作用持续作用持续 最大剂量最大剂量 代谢产物代谢产物 (mg)(小时小时)时间时间(小时小时)(mg)第一代第一代 甲磺丁脲甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性弱活性 氯磺丙脲氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性强活性 第二代第二代 格列吡嗪格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性无活性 格列本脲格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性中度活性 格列齐特格列齐特 80 10-12 24 320 无活性无活性 格列喹酮格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性无活性第三代第三代格列美脲格列美脲 1 9 16 8 无活性无活

19、性一.磺脲类药物种类及特点第45页/共73页1、促进胰岛细胞释放胰岛素；2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用；3、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和微血管病变。药理作用第46页/共73页作用机制作用机制（1）细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。（2）长期应用还可抑制细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性。第4

20、7页/共73页依赖钙离子的依赖钙离子的钾通道钾通道胰岛素胰岛素细胞核细胞核葡萄糖葡萄糖代谢代谢ATP细胞膜电位细胞膜电位蛋白质合成蛋白质合成Ca2+胰岛素胰岛素电压依赖的钙电压依赖的钙通道通道ATP敏感的敏感的钾通道钾通道氢离子通道氢离子通道钠离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺脲类药物磺脲类药物Glut-2细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。第48页/共73页适应症

21、适应:1)单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病2)和胰岛素合用,可增加胰岛素的疗效禁忌:1)急性并发症(酮症酸中毒、高渗昏迷、感染)2)合并严重肝、肾疾病副作用:1)低血糖(持续时间长)2)皮肤过敏3)胃肠道反应4)WBC下降,肝功能损伤,再障第49页/共73页二.非磺脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈(诺和龙、Repaglinide)那格列奈（唐力，Nataglinide）作用机理:通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+通道，使细胞外Ca+进入胞 内,促进储存的胰岛素分泌。第50页/共73页去极化 C

22、a+K K+K K+关闭 ATPATPADPADP诺和龙结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙的结合位点诺和龙的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47第51页/共73页2.双胍类(二甲双胍）作用:1)促进组织摄取葡萄糖2)抑制糖异生3)抑制或延迟糖在胃肠道吸收(对正常人无降糖作用)适应:1)肥胖2型糖尿病2)与磺脲类、胰岛素合用增加疗效第52页/共73页2.双胍类(二甲双胍）禁忌:1)急性并发症2)合并肝肾疾病副作用:1)胃肠道反应、口苦2)过敏反应3)乳酸性酸中毒(肝肾功能不全)常用药:降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚第53页/共73页3.糖苷酶抑制剂

23、作用:竞争抑制肠道糖苷酶活性多糖分解减少延缓葡萄糖吸收有效抑制餐后高血糖。适用:1)1、2型糖尿病,特别是餐后高血糖2)与其它降糖药、胰岛素合用第54页/共73页抑制糖的分解抑制糖的分解 延缓糖的吸收延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低第55页/共73页 延缓糖的吸收延缓糖的吸收3210消化/吸收十二指肠空 肠回 肠加用拜唐苹后未用拜唐苹第56页/共73页3.糖苷酶抑制剂副作用:腹泻、腹胀应用注意事项:a.进餐前服b.和其它药合用时出现低血糖,必须服葡萄糖。常用药：阿卡波糖、伏格列波糖第57页/

24、共73页噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones）为一类新型的胰岛素增敏药。罗格列酮(Rosiglitazone)吡格列酮(Pioglitazone)曲格列酮(Troglitazone)环格列酮(Ciglitazone)恩格列酮(Englitazone)4.胰岛素增敏剂第58页/共73页4.胰岛素增敏剂药理作用:（1）改善胰岛素抵抗和降低血糖:降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。（2）纠正脂质代谢紊乱:显著降低2型糖尿病人血浆中游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）水平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。（3）防治2型糖尿病的血管并发

25、症:可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。第59页/共73页4.胰岛素增敏剂作用机制:改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体（PPAR）调节胰岛素反应性基因的转录有关。PPAR激活后通过下游途径控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗。第60页/共73页噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Cusi,1999Cusi,1999脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞脂肪细胞uu 胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合

26、成脂肪合成脂肪合成uu 脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出排出排出uu 脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂肪细胞数目uu leptinleptin和和和和 TNF-TNF-分泌分泌分泌分泌(?)(?)血浆血浆血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏?b b-细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌?第61页/共73页 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）第62页/共73页PPARPPAR 激活增加胰岛素的活性激活增加胰岛素的活性PPAR RXRPPAR 激动剂基

27、因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.第63页/共73页PPAR-PPAR-分布特点分布特点PPAR-1PPAR-2PPAR-第64页/共73页副作用：增加体重少见，可能与脂肪转移到皮下组织和水潴留相关。肝酶升高（曲格列酮已禁用)，需每月测ALT/AST，连续8个月。4.胰岛素增敏剂第65页/共73页各类口服降糖药物的作用部位各类口服降糖药物的作用部位肠道肠道肝脏肝脏肌肉肌肉糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂磺脲类、瑞格磺脲类、瑞格列奈列

28、奈胰腺胰腺胰岛素分胰岛素分泌受损泌受损高血糖高血糖双胍类双胍类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂双胍类双胍类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂糖摄取减少糖摄取减少血糖血糖第66页/共73页药物联合治疗常用研究较多的方案 磺脲类 +二甲双胍 磺脲类 +-糖苷酶抑制剂 磺脲类 +胰岛素 不常用研究较少的方案 双胍类-糖苷酶抑制剂 双胍类胰岛素 磺脲类双胍类胰岛素 -糖苷酶抑制剂胰岛素 噻唑烷二酮磺脲类 噻唑烷二酮双胍类 噻唑烷二酮胰岛素第67页/共73页 展展 望望第68页/共73页胰腺及胰岛移植胰腺移植：1966年人类第一例 1980年技术显著改善 1998年达万例胰岛移植：至2000年有355例在1型病人中应用

29、将胰岛细胞移植到肝脏为多 来源于动物、人胰腺80%第一年不需注射胰岛素，远期不理想，仍需用免疫抑制剂、来源有限第69页/共73页胰岛细胞来源诱导人胰腺导管细胞诱导胎儿胰腺干细胞克隆技术生产B细胞基因治疗：葡萄糖介导胰岛素分泌胰岛素原CDNA质粒基因治疗多基因治疗第70页/共73页控制糖尿病任重而道远第71页/共73页 复 习 思 考 题1.非甾体抗炎药胃肠道反应的发生机理。2.环氧酶（COX）两种亚型的特点，如何评价选择性COX-2抑制剂。3.试述COX/5-LOX双重抑制剂的基本作用，例举两个代表性的药物简述其研究进展。4.胰岛素增敏剂的药理作用及其机理。5.磺酰脲类药物的药理作用及其机制。6.分别叙述1型和2型糖尿病在病因和药物治疗等方面的特点。第72页/共73页感谢您的观看！第73页/共73页