硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症.pptx

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1、A-DINNERDiabeticopathies Atheroscleropathy Diabetic cardiomyopathy/dermopathy Intimopathy/isletopathy Nephropathy Neuropathy Endotheliopathy Retinopathy 第1页/共59页糖尿病治疗达标的概念1.糖代谢相关指标1)血糖2)糖化血红蛋白3)糖化血浆白蛋白2.并发症相关指标1)急性并发症2)慢性并发症3.合并症相关指标 1）六高 2）肝胆 3）感染瞄准点拉直线摆平面第2页/共59页氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路Bro

2、wnlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.己糖胺通路活性AGE 形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大PKC 激活氧化应激第3页/共59页氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理氧化应激是糖尿病微血管并发症的致病机理Drugs of the Future.Drugs of the Future.2006;2006;31:503-51131:503-511 PKC 血管内皮细胞生长因子内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II转化生长因子胶原纤维粘连蛋白NADPHR

3、OSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘 眼病 肾 病 神经病变视网膜病变视网膜病变黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：溃疡足病：溃疡/截肢、截肢、心源性猝死心源性猝死高血糖，FFA 氧化应激氧化应激第4页/共59页高血糖通过氧化应激导致慢性并发症第5页/共59页Association of free Association of free radicals,oxidative stress radicals,oxidative stress and diseaseand disease第6页/共59页ROS inflicts damage directly

4、upon ROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules,cellular macromolecules,ultimately leading to ultimately leading to complications of diabetescomplications of diabetes第7页/共59页Potential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pre-diabetic stateEvans JL,Goldfine ID:-Lipoi

5、c acid:a multi-functional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes.Diabetes Technol Therap 2:401-413,2000第9页/共59页硝基酪氨酸硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p0.02血糖血糖(mmol/l)2 2型糖尿病患者的氧化应激随血型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加糖水平升高而增加Ceriello A et al.Circulation 2002;106:1211-8.第10页/共59页高血糖引起ROS增多

6、的原因葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生 糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相 互 作 用 并 诱 导 氧 化 应 激，增 加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径第11页/共59页ROS增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能血管平滑肌受损：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大 AGE与NFB：它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子对骨骼肌葡萄糖转运的作用 第12页/共59页Oxidative stress play

7、s a key role in the pathogenesis of late diabetic complications第13页/共59页ROS损伤的主要靶器官血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低第14页/共59页治疗并发症的新靶点代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径）氧自由基清除剂硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病

8、）第15页/共59页氧自由基氧自由基 (ROS)O2（超氧阴离子）（超氧阴离子）HO （羟自由基（羟自由基）O1/2 （单线态氧）（单线态氧）H2O2 （过氧化氢）（过氧化氢）LOO（烷过氧基）（烷过氧基）抗氧化防御系统抗氧化防御系统超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GST）Vit EVit CGSH机体的氧化与抗氧化体系第16页/共59页人体自行制造的抗氧化物质超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD)谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase,GSHP)过氧化氢酶（C

9、atalase）低分子抗氧化物质（Vit C,Vit E,GSH）清除对细胞有毒性作用的自由基生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态第17页/共59页大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢硫辛酸（Alpha Lipoic Acid）第18页/共59页链形结构的一端是半胱氨酸，另一端是羟基酸，赋予硫辛酸双重的兼容性。在水中的溶解性稍低于VC；在脂中的溶

10、解性稍高于VE硫辛酸的结构与特性第19页/共59页硫辛酸的药代动力学-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄第20页/共59页硫辛酸：独特的氧化还原剂氧化-还原态可逆变化当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（DHLA）当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫-硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（ALA）-2 e+2 e第21页/共59页硫辛酸清除氧自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮

11、功能调节血管反应性舒张增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能硫辛酸硫辛酸糖尿病神经病变的病因治疗糖尿病神经病变的病因治疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264第22页/共59页硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种ROS氧化剂氧化剂 硫辛酸硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（二氢硫辛酸（DHLA）过氧化氢过氧化氢单线态氧单线态氧-羟自由基羟自由基一氧化氮自由基一氧化氮自由基超氧化物自由基超氧化物自由基-次氯酸次氯酸过

12、氧亚硝酸过氧亚硝酸氢过氧自由基氢过氧自由基-第23页/共59页硫辛酸硫辛酸再生体内多种抗氧化剂再生体内多种抗氧化剂Stephanie D.A-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease.J.Nutr.133:33273330,2003.第24页/共59页通过再生循环功能延长普通抗氧化剂的寿命Vit.CVit.E谷胱甘肽及其他辅酶硫辛酸：独特的氧化还原剂第25页/共59页维生素E维生素E自由基辅酶辅酶Q自由基自由基辅酶辅酶QVC自由基自由基VCGSSHGSH二氢硫辛酸二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸ROO ROOHNAD(P)+NAD(P)H硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献l硫

13、辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用l对 Vit.C and Vit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命l自身强大的清除自由基的作用第26页/共59页硫辛酸的生理与临床意义 全能抗氧化剂，细胞内外阻断氧化应激基因保护心脏保护神经再生阻止白内障形成第27页/共59页Association of increased oxidative stress and Association of increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction with aging,diabet

14、es,mitochondrial dysfunction with aging,diabetes,and coronary artery diseaseand coronary artery disease第28页/共59页Protective effect of LA on GSH levels第29页/共59页Effect of LA on mitochondriaEffect of LA on mitochondria第30页/共59页LA的基因保护作用硫辛酸由于是小分子的缘故，可以存在于细胞液中，作为最后的防线虽然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化还原剂（谷胱甘肽和还原的谷胱甘肽也有此功

15、能），但NF-kappa-B和肿瘤坏死因子都可被硫辛酸阻止掉 第31页/共59页Protective effect of LA on cellsProtective effect of LA on cells第32页/共59页LA的促神经再生效应硫辛酸可以提高细胞膜的流动性硫辛酸 可以在短短的3个星期内引发神经纤维的生长第33页/共59页Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic AcidTotal Symptom Score(TSS)for neuropathic symptom

16、s(pain,burning,paresthesias,and numbness)in the feet,and the Neuropathy Impairment Score(NIS)第34页/共59页LALA对心脏自主神经病变的作用 在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自主神经病变研究，DEKAN)，每天口服硫辛酸800mg共4个月可显著改善心率变异和QTQT间期校正值 第35页/共59页LA对心脏的保护作用1960年，多加玛发现硫辛酸具有抗动脉粥样硬化形成的用途，同时活化脂肪分解反应的氧化还原酶1974年，伊凡诺夫报道了硫辛酸在大动脉组织中可以将胆固醇减少45%，提高心脏对氧气的摄取72%

17、，大动脉148%，肝脏128%对健康者来说可能意义不大，但对类固醇使用者非常有意义 第36页/共59页LA阻止白内障的形成增加谷胱甘肽，Vit.C和Vit.E在动物晶状体中的水平细胞学研究表明硫辛酸可以在糖尿病的老鼠晶状体中阻止白内障的形成流行病学研究证实了在饮食中摄入较多抗氧化剂的人白内障的发生率较低第37页/共59页Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complications第38页/共59页Protective effect of LA on MAPK activation第39页

18、/共59页-硫辛酸对胰岛素敏感性的影响第40页/共59页Direct effect of LA on 2-DG uptake in L6 GLUT4 cells第41页/共59页糖尿病神经病变的病因治疗糖尿病神经病变的病因治疗国外抗氧化治疗：硫辛酸ACEI醛糖还原酶抑制药物神经营养因子：重组人神经生长因子蛋白激酶C-抑制剂中国甲钴胺中药制剂：葛根素/川穹嗪前列地尔（前列腺素E1）抗氧化治疗：硫辛酸第42页/共59页DPNDPN的病因治疗药物的病因治疗药物Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261异常途径异常途径 药物药物 治疗目的治疗目的 RCT状态状

19、态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从副反应已从RCT撤除撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激氧化应激 硫辛酸硫辛酸 氧自由基氧自由基 广泛广泛 RCT有效有效（研究继续（研究继续）VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在仅证实在II期临床有效期临床有效 （前列腺素类似物前列腺素类似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂抑制剂 神经血流神经血流 III期临床进行中期临床进行中神经营养神经营养 神经生长因子神经生长因子 神经再生神经再生 无效无效 第43页/共59页DPNDPN：目前的药物治疗满意度仍然较

20、低：目前的药物治疗满意度仍然较低仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意Gore et al.presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%第44页/共59页MetaMeta分析分析硫辛酸在症状性糖尿病神经病变的疗效与安全性研究ALADINALADINSYDNEYSYDNEYALADIN IIIALADIN IIINATHAN NATHAN II IIDiabet.Med.21,114121(2004)第45页/共59页研究目的研究目的Diabetic Medicin

21、e,2004,21:114-121 明确600mg/日硫辛酸静脉给药3周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性第46页/共59页硫辛酸较安慰剂使总体症状评分TSS改善24%Diabet.Med.2004;21:114121患者人数患者人数硫辛酸硫辛酸/安慰剂安慰剂241/23660/60338/16577/81716/5423周时周时TSS评分的改善比例评分的改善比例%:硫辛酸硫辛酸 VS.安慰剂安慰剂改善改善24%足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木硫辛酸更好第47页/共59页硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状硫辛酸较安慰剂显著改善各项症状3周时，与安慰剂相比，硫辛酸

22、更有效地改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感Diabet.Med.2004;21:114121硫辛酸更好第48页/共59页硫辛酸随疗程持续改善总体神经症状，幅度逐日增大Diabet.Med.2004;21:114121 治疗第8天始疗效显著第49页/共59页硫辛酸显著改善神经传导功能硫辛酸显著改善神经传导功能腓神经远端潜伏期（ms）-0.860.353P=0.017Diabetes Care,2003,26:770-776硫辛酸第50页/共59页硫辛酸显著改善神经功能缺损评分硫辛酸显著改善神经功能缺损评分（NISNIS）汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示硫辛酸治疗更好，针对每个

23、研究分析证实中硫辛酸疗效均优于安慰剂。Diabetic Medicine,2004,21:114-121肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉硫辛酸更好 第51页/共59页硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损硫辛酸显著改善下肢神经功能缺损(NIS-(NIS-LL)LL)Diabetic Medicine,2004,21:114-121第52页/共59页MetaMeta分析分析硫辛酸有良好的安全性有良好的安全性P=NSTESS发生率%Diabet.Med.2004;21:114121TESS:需紧急处理的不良反应事件第53页/共59页硫辛酸与甲钴胺临床疗效比较硫辛酸

24、与甲钴胺临床疗效比较-硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变.临床医学，2008年；28（11）：12-14.第54页/共59页硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂双重的兼容性水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用清除多种ROS提高机体抗氧化防御功能兼具氧化-还原作用的抗氧化剂自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果增强抗氧化剂网络（VC,VE,GSH）第55页/共59页硫辛酸强力抗氧化剂，清除多种自由基阻断高血糖导致的氧化应激状态治疗和预防糖尿病并发症第56页/共59页硫辛酸_ _过去过去,现在和未来现在和未来心脑血管并发症/其他糖尿病视网膜病变糖尿病肾病糖尿病神经病变未来未来研究方向研究方向1-2项临床验证项临床验证疗效明确疗效明确权威验证权威验证第57页/共59页谢谢谢谢第58页/共59页感谢您的观看！第59页/共59页