第08章核苷酸学习.pptx

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1、核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述第1页/共64页l核酸的消化与吸收概 述食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶第2页/共64页核苷酸的分布：分布广泛，不同类型的细胞中核苷酸差异很大，一般来讲核糖核苷酸的浓度远远大于脱氧核糖核苷酸的浓度。核苷酸的存在形式：5-核苷酸，其中5-ATP含量最多。第3页/共64页核苷酸的生物功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料-最主要的功能最主要的功能l体内能量的利用形式体内能量的利用形式:ATP:ATPl参与代谢和生理调节参

2、与代谢和生理调节;cAMP,cGMP;cAMP,cGMPl组成辅酶组成辅酶:FAD,NAD,COA,NADP:FAD,NAD,COA,NADPl活化中间代谢物活化中间代谢物:ATP-SAM ATP-SAM,UTP-UTP-糖原合成 CTP-CTP-磷脂合成磷脂合成第4页/共64页尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第5页/共64页核苷酸的生物功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料-最主要的功能最主要的功能l体内能量的利用形式体内能量的利用形式:ATP:ATPl参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节;cAMP,cGMP;cAMP,cGMPl组成辅酶组成辅酶:FAD,NAD,COA,NADP

3、:FAD,NAD,COA,NADPl活化中间代谢物活化中间代谢物:ATP-SAM ATP-SAM；UTP-UTP-糖原合成 CTP-CTP-磷脂合成磷脂合成第6页/共64页第一节 嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of Purine Nucleotides第7页/共64页l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP第8页/共64页一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径(de novo synthesis pathway)l补救合成途径(salvage synthesis pathway)第9页/共64页嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，

4、经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位第10页/共64页嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）甘氨当中站，谷氨立两边。左上天冬氨，头顶二氧碳。余下为一碳。（一碳单位）第11页/共64页过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成第12页/共64页R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMP AMP G

5、MPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶第13页/共64页1.IMP的合成过程第14页/共64页 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶第15页/共64页目 录第16页/共64页腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和和GMP的生成的生成目 录第17页/共64页AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第18页/共64页 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需的合成需5个个ATP

6、，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点第19页/共64页小结1、合成器官：肝、小肠粘膜、胸腺。2、合成部位：胞液3、原料：磷酸戊糖、氨基酸、一碳单位、二氧化碳。4、起始物：PRPP 重要中间产物：IMP。5、合成特点：在磷酸戊糖的基础上逐步合成环，而不是先合成环再与磷酸戊糖相连。第20页/共64页从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+

7、调节方式：反馈调节和交叉调节目 录第21页/共64页 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义部位 脑和骨髓第22页/共64页腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶第23页/共64页腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIM

8、P+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第24页/共64页补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。些氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。能进行补救合成。第25页/共64页遗传疾病Lesch-Nyhan 综合症：自毁容貌综合征-罕见的性染色体X连锁遗传病疾病生化本质:HGPRT基因缺陷-嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风、大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓,有咬指、咬唇、自毁容貌等强迫性自残行

9、为。第26页/共64页（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3第27页/共64页（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸、6-6-重氮重氮-5-5-氧正氧正亮氨酸等亮氨酸等氨蝶呤、氨蝶呤、氨甲蝶呤氨甲蝶呤（MTXMTX）等等在临床上可用于肿瘤的治疗，或作为免疫抑制剂。第28页/共64页次黄嘌呤(H或I)

10、6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构第29页/共64页1、6MP直接通过竞争性抑制影响HGPRT，阻止补救合成。2、6MP核苷酸（经磷酸核糖化而成）抑制IMP转变为AMP，GMP的酶类，从而抑制IMP转变为AMP，GMP。3、6MP核苷酸结构与IMP相似，可以反馈抑制从头合成的限速酶酰胺转移酶，抑制从头合成。6MP抗代谢机制：第30页/共64页氨基酸类似物抗代谢机制：结构与谷氨酰胺相似，可以干扰其在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而阻止嘌呤核苷酸的合成。叶酸类似物抗代谢机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶，从而FH2及FH4使不能生成，干扰一碳单位代谢，使嘌呤分子中C2，C8均得不到供应，从而抑制了

11、嘌呤核苷酸的合成。第31页/共64页甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录第32页/共64页二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖部位：肝、小肠、肾第33页/共64页第34页/共64页

12、嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPI（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶H2O2H2O2关键酶第35页/共64页尿酸与痛风症痛风症原发性：酶的缺陷，如HGPRT缺陷继发性：尿酸在血浆中的正常含量为0.120.36mmol/L（26mg%）超过8 mg%产生痛风症见于高嘌呤饮食体内核酸大量分解 （如白血病、恶性肿瘤等）肾疾病而导致尿酸排泄障碍第36页/共64页原发性痛风症的治疗鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇第37页/共64页别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧

13、化酶嘌呤核苷酸合成反馈尿酸生成减少第38页/共64页第二节嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides第39页/共64页l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构第40页/共64页l从头合成途径l补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢第41页/共64页（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。定义合成部位第42页/共64页嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸123456第43页/共64页合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-

14、氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸第44页/共64页第45页/共64页2.胞嘧啶核苷酸的合成：在三磷酸核苷水平上进行ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiCMP：要在CTP基础上合成CDPCTPCMP第46页/共64页3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP在一磷酸核苷水平上由dUMP转变为 dTMP，再磷酸化为dTDP dTTP第47页/共6

15、4页小结1、器官：肝2、部位：胞液3、原料：磷酸戊糖、氨基酸（天冬氨酸、谷氨酰胺）、二氧化碳、一碳单位（仅在TMP合成时）4、起始物：氨基甲酰磷酸 重要中间产物：乳清酸5、关键酶：CPS-（与天冬氨酸氨基甲酰转移酶、二氢乳清酸酶位于同一条多肽链上，属于多功能酶）6、合成特点：先合成嘧啶环再与磷酸戊糖相连。第48页/共64页CPS CPS 分布分布 线粒体线粒体(肝肝)胞液胞液(所有细胞所有细胞)氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 AGA 无无 功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶和 的区别 第49页/共64页从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰

16、磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-第50页/共64页（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP但对C不起作用第51页/共64页嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1.合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3.都有2种合成途径(从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1.在5-P-R基础上合成嘌呤环2.最先合成的核苷酸是 IMP3.在

17、IMP基础上完成AMP和GMP的合成1.先合成嘧啶环再与 5-P-R结合2.先合成UMP3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成 第52页/共64页（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第53页/共64页5-FU的抗代谢机制1、Fdump（一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷）与dump相似是胸苷酸合酶的抑制剂，从而阻断TMP合成。2、FUTP（三磷酸氟尿嘧啶核苷）以FUMP的形式参与分子中，破坏了RNA的结构和功能。第54页/共64页某些改变了核糖结构的核苷类似物阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP第55页/共64页UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPd

18、UMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸第56页/共64页二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶部位：肝第57页/共64页胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基异丁酸-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生第58页/共64页（四）脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）第59页/共64页dNDP+ATP 激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成第60页/共64页NDPdNDP核糖核苷酸还原酶ADPdADP核糖核苷酸还原酶GDPdGDP核糖核苷酸还原酶UDPdUDP核糖核苷酸还原酶CDPdCDP核糖核苷酸还原酶TDPdTDP第61页/共64页嘌呤核苷酸合成小结嘌呤核苷酸合成小结IMP第62页/共64页嘧啶核苷酸合成小结嘧啶核苷酸合成小结UMP第63页/共64页感谢您的观看！第64页/共64页