硫辛酸在内分泌科的应用.pptx

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1、硫辛酸化学结构式羟基（水溶性、V-C）二硫键（氧化还原反应场所、脂溶性、V-E）分子式为CC8 8H H1414OO2 2S S2 2，相对分子质量为20620633 33 第1页/共42页p硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素；其抗氧化能力是VC的100-200倍、VE的300-600倍。p硫辛酸兼具脂溶性与水溶性特性，在体内经肠道吸收后可到达细胞任何部位，提供人体全面效能。p是细胞代谢通路中，制造能量环节不可或缺的成份，在细胞内外抵抗自由基，加强细胞的修复能力。p促进细胞吸收营养，排出废物，修补受伤部位，增强免疫系统。p硫辛酸可以除去重金属，帮助肝脏清除身体中的其他毒素。什么是硫辛酸Ref:Li

2、poic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,Ref:Lipoic acid:physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome.2007,16(3):291-302 16(3):291-302 Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and th

3、e aging process.Energy metabolism and oxidative stress:impact on the metabolic syndrome and the aging process.Endocrine (2006)29:27-32.Endocrine (2006)29:27-32.第2页/共42页硫辛酸药理机制综述p高效抗氧化剂 捕捉清除自由基 与金属离子螯合 修复受损细胞 影响基因表达p抗氧化剂的抗氧化剂p影响机体代谢第3页/共42页硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(1)(1)捕捉清除自由基 硫辛酸具有双硫五元环结构，具有显著的亲电性和与自由基反应的能力。它可

4、清除体内常见的羟基自由基(HO(HO)、一氧化氮自由基(NO(NO)和过氧化亚硝基(ONOO(ONOO)等自由基和过氧化氢(H(H2 2OO2 2)、单线态氧(1O(1O2 2)和次氯酸(HClO)(HClO)等易于产生自由基的物质。其还原产物二氢硫辛酸还能清除体内常见的过氧化物自由基(ROO(ROO)和超氧自由基(O2(O2)。Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-820.Mar M,Morales

5、A,Colell A,Garca-Ruiz C,Fern ndez-Checa JC.Mitochondrial glutathione,a key survival anti-oxidant.Antioxid Redox Signal.(2009)11(11)2685-700 第4页/共42页氧化型硫辛酸（LA）还原型硫辛酸（DHLA）硫辛酸清除捕捉自由基机制Ref：Kurland CG,Andersson SGE.Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome.Microbiol.Mol.Biol.Rev.(2000)64:786-82

6、0.第5页/共42页硫辛酸清除自由基作用范围硫辛酸在细胞内转换为还原型二氢硫辛酸，二者均为强抗氧化剂、可以同时清除反应性氧簇(ROS)(ROS)和反应性氮簇(NO(NO、NO)NO)两大类自由基，即：硫辛酸对所有自由基均有清除作用。羟基自由基（OH）过氧化氢（H2O2）单线态氧（1O2）一氧化氮自由基(NO)过氧化亚硝基（OONO）过氧化物自由基(ROO)超氧自由基（O2）次氯酸(HClO)硫辛酸二氢硫辛酸Ref：Teichert J,Preiss R High-performance liquid chromatography methods for determination of lip

7、oic and dihydrolipoic acid in human plasma.Methods Enzymol.1997;279:159-66.第6页/共42页与金属离子螯合 Fe 2、Cu 2、Hg 2 等过渡金属离子及砷等元素在机体的氧化过程中起催化作用，从而导致组织损伤。硫辛酸及二氢硫辛酸可以与这些金属离子螯合，消除其催化作用，降低机体的氧化作用，抑制自由基的形成。硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(2)(2)Ref：Nesbitt NM,Cicchillo RM,Lee KH,Grove TL,Booker SJ.Lipoic Acid Biosynthesis.Chapter 2 in

8、 in Alpha Lipoic Acid:Energy Production,Antioxidant Activity and Health Effects.Packer L,Patel M,eds.Boca Raton,New York,London:Taylor&Francis Publishers(2008)349-371 第7页/共42页例如：研究表明，当硫辛酸与砷的摩尔比为8181时，可以完全防止小鼠砷中毒。硫辛酸与金属离子螯合机制Ref：Hong YS,Jacobia SJ,Packer L,Patel MS.The inhibitory effects of lipoic co

9、mpounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components.Free Radic Biol Med.(1999)26(5-6)685-94.第8页/共42页修复受损细胞 硫辛酸不仅对长时间的氧化损伤有较强抵抗作用，而且对VC和VE不能修复的、较严重的细胞氧化损伤也可进行有效修复。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氢硫辛酸具有水溶性，二者结合可以深入到细胞中的各个部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化剂却没有这一功能。硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(3)(3)Ref：Jordan SW,Cronan

10、 JE Jr.(1997).A new metabolic link.The acyl carrier protein of lipid synthesis donates lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.J Biol Chem.272(29):179036.Cronan JE,Zhao X,Jiang Y.(2005).Function,attachment and synthesis of lipoic acid in Escherichia col

11、i.Adv Microb Physiol.50:10346.第9页/共42页影响基因表达 NF-B是一种能与免疫球蛋白链基因的增强子B序列特异性结合的核蛋白因子，硫辛酸和二氢硫辛酸能够调节NF-B的激活。并且硫辛酸能够阻止HIV复制，影响c-fos类原癌基因的表达，对自由基代谢过程中的中间产物H2O2造成的细胞DNA氧化损伤具有明显的保护作用。硫辛酸药理机制高效抗氧化剂(4)(4)Ref：Walgren JL,Amani Z,McMillan JM,Locher M,Buse MG.Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism

12、and fatty acid oxidation in rat hepatocytes.Metabolism.(2004)53(2)165-73.第10页/共42页除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在体内的产物二氢硫辛酸还可以激活生物体中其他抗氧化剂的代谢循环。二氢硫辛酸可通过还原反应再生VC、谷胱甘肽等抗氧化剂，间接还原再生VE。例如：硫辛酸/二氢硫辛酸的还原电位为-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/还原型谷胱甘肽(GSH)的还原电位为-0.24 v，因此，二氢硫辛酸可以使GSSG的二硫键断裂生成巯基，从而还原再生GSH。另外，硫辛酸还可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被称

13、作：“抗氧化剂的抗氧化剂”又因其兼具水溶性脂溶性：“万能抗氧化剂”硫辛酸药理机制抗氧化剂的抗氧化剂(4)(4)Ref：Carlson DA,Smith AR,Fischer SJ,Young KL,Packer L.The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects.Altern Med Rev.(2007)12(4)343-51.第11页/共42页硫辛酸再生体内其他抗氧化剂机制硫辛酸在线粒体中通过自身的还原形式，在清除自由

14、基的同时，以其强大的抗氧化能力再生维生素C和维生素E。Ref：Lapenna D,Ciofani G,Pierdomenico SD,Giamberardino MA,Cuccurullo F.Dihydro-lipoic acid inhibits 15-lipoxygenase-dependent lipid peroxidation.Free Radic Biol Med.2003 Dec 15;35(10):1203-9.Haramaki N,Assadnazari H,Zimmer G,Schepkin V,Packer L.The influence of vitamin E an

15、d dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation.Biochem Mol Biol Int.1995 Nov;37(3):591-7.维生素E E维生素E E自由基过氧化物自由基脱氢过氧化物二氢硫辛酸硫辛酸半泛醌泛醌半脱氢维生素CC维生素CC辅酶Q10Q10谷胱甘肽循环第12页/共42页影响代谢的抗氧化剂 硫辛酸作为酰基载体，存在于丙酮酸脱氢酶(Pyruvate Dehydrogenase)和酮戊二酸脱氢酶(ketoglutarate Dehydrogenase)

16、中，参与三羧酸循环，在酮酸氧化和脱羧过程中起到偶联酰基转移和电子转移的作用，促进丙酮酸的分解，使机体对葡萄糖的利用率明显提高。硫辛酸药理机制影响代谢的抗氧化剂(4)(4)Ref：Schupke H,Hempel R,Peter G,Hermann R,Wessel K,Engel J,Kronbach T.New metabolic pathways of alpha-lipoic acid.Drug Metab Dispos.(2001)29(6)855-62.第13页/共42页三羧酸循环：硫辛酸在机体能量代谢中的作用部位第14页/共42页硫辛酸的临床应用糖尿病及其并发症p糖尿病神经病变概述

17、p硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制p硫辛酸临床应用效果p硫辛酸使用方法第15页/共42页糖尿病神经病变概述糖尿病神经病是糖尿病最常见的并发症之一，累及感觉、运动及自主神经产生各种各样的临床表现，所以近年来引起了广泛的关注。糖尿病神经病的患病率极不一致范围自5%-100%5%-100%占新发现的糖尿病患者7.5%7.5%、发病2525年患病率为50%50%IDDMIDDM和NIDDMNIDDM中没有显著性差异，NIDDMNIDDM略高。世界各地区糖尿病神经病变患病率情况第16页/共42页小纤维型小纤维型大纤维型大纤维型自主神经型自主神经型烧灼痛烧灼痛震动觉消失震动觉消失心律失常心律失常皮肤感觉过敏（

18、痛皮肤感觉过敏（痛觉觉30%）位置学消失位置学消失体位性低血压体位性低血压麻木麻木轻触觉减退轻触觉减退发汗异常发汗异常撕裂样痛撕裂样痛感觉性共济失调感觉性共济失调肠麻痹肠麻痹痛温觉丧失痛温觉丧失腱反射消失腱反射消失神经性腹泻神经性腹泻足部溃疡足部溃疡神经传导速度减慢神经传导速度减慢阳痿阳痿内脏痛觉消失内脏痛觉消失逆行性射精逆行性射精糖尿病神经病变主要症状与体征第17页/共42页糖尿病神经病变病理改变轴索减少髓鞘改变洋葱样改变小血管改变第18页/共42页治疗方法治疗方法运动神经传导速运动神经传导速度度神经中血神经中血流流轴索运轴索运输输诱发电位波诱发电位波幅幅ARI+-+-胰岛素胰岛素+-+-肌

19、醇肌醇+-+-前列腺素前列腺素E1+-必需脂肪酸必需脂肪酸+-神经节苷脂神经节苷脂+-+-胍乙啶胍乙啶+-胰岛细胞胰岛细胞/胰腺移植胰腺移植+-+ACTH类同物类同物+-慢性电刺激慢性电刺激+-氨基胍氨基胍+-乙酰肉毒碱乙酰肉毒碱+-+阿卡波糖阿卡波糖+-甲基钴胺甲基钴胺+-高压氧高压氧+-吡罗昔康吡罗昔康-+糖尿病神经病变既往治疗方法？第19页/共42页糖尿病并发症统一机制学说提出，线粒体超氧化物产生过多线粒体超氧化物产生过多是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制。具体途径包括多元醇和己糖胺通路增加，晚期糖基化终末产物的形成，蛋白激酶CC激活和NF-BNF-B激活等。R

20、ef：Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication.Nature,2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of HOPE study and MICRO-HOPE sub-stu

21、dy.Lancet，2000,355:253-259 Are Oxidative Stress Activated Signaling Pathways Mediators of Insulin Resistance and-Cell Dysfunction?Diabetes.JL Evans,ID Goldfine,BA Maddux,GM Grodsky-Diabetes,2003糖尿病神经病变机制(1)(1)第20页/共42页硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制1.促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢2.减轻自由基对胰岛细胞的损害3.改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性4.通过阻断多元醇通路，防止神经

22、纤维水肿萎缩5.清除自由基，减少自由基对周围神经的损害6.增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环7.修正神经肽缺陷，使神经肽、神经生长因子恢复正常第21页/共42页硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(1)(1)一.促进丙酮酸分解、增强葡萄糖有氧代谢硫辛酸丙酮酸脱氢酶酮戊二酸脱氢酶线粒体内辅酶A A分离葡萄糖有氧代谢促进葡萄糖有氧代谢激 活增 强促 进肝脏糖异生作用减 弱胰岛素受体激酶磷脂酰肌醇激酶增 强葡萄糖摄取利用促 进第22页/共42页硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(2)(2)二.减轻自由基对胰岛细胞的损害胰岛 细胞中抗氧化的酶含量比其他组织细胞少很多，因此，细胞更容易受到自由基的损害，硫

23、辛酸可以针对自由基对细胞细胞的攻击产生直接的攻击产生直接的保护作用。的保护作用。正常胰岛组织糖尿病胰岛组织使用硫辛酸治疗后Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda.-Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein EDeficient Mice Fed High-Fat/Low-Cholesterol Diet.Diabetes.2006,55(8):2238-2244第23页/共42页硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(3)(3)三.改善胰岛素

24、抵抗、提高胰岛素敏感性通过2-2-脱氧葡萄糖摄取实验观察几种抗氧化剂对胰岛素敏感性的影响：硫辛酸（LALA）显著改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，而且优于V-CV-C和V-EV-E。Ref：Protection Against Oxidative StressInduced Insulin Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of-Lipoic Acid.Diabetes.2001,50(2):404-410 第24页/共42页四.硫辛酸通过阻断多元醇通路，防止神经纤维水肿萎缩。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机

25、制(4)(4)正常对照糖尿病对照硫辛酸治疗糖尿病Ref：Gianturco V,Bellomo A,DOttavio E,Formosa V,Iori A,Mancinella M,Troisi G,Marigliano V.Impact of therapy with alpha-lipoic acid(ALA)on the oxidative stress in the controlled NIDDM:a possible preventive way against the organ dysfunction?Arch Gerontol Geriatr.(2009)49 Suppl 1

26、:129-33.第25页/共42页 五.硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（1）。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5)(5)硫辛酸改善糖尿病患者神经血流量（与患者比较：P0.05）Ref：Packer L,Witt EH,Tritschler HJ.Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant.Free Radic Biol Med.1995 Sep;19(2):227-50.第26页/共42页 五.硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（2）。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5)(5)硫辛酸改善糖尿病患者神经血管阻力（与患者比较：P0

27、.05）Ref：Packer L,Witt EH,Tritschler HJ.Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant.Free Radic Biol Med.1995 Sep;19(2):227-50.第27页/共42页 五.硫辛酸清除自由基，减少自由基对周围神经的损害（3）。硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(5)(5)硫辛酸提高糖尿病患者神经传导速度（与患者比较：P0.05）Ref：Packer L,Witt EH,Tritschler HJ.Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant.Free

28、Radic Biol Med.1995 Sep;19(2):227-50.第28页/共42页六.硫辛酸增加周围神经血流量、减少神经低灌注、改善微循环。Ref：Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015 硫辛酸治疗糖尿病神经病变机制(6)(

29、6)糖尿病外周血管硫辛酸干预后第29页/共42页p硫辛酸在国外作为处方药用于糖尿病周围神经病变已过30年。p四个大规模临床试验证实：糖尿病周围神经病变患者补充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明显缓解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神经症状。p德国Heinrich Heine大学的Ziegler等医师报道了对328例非胰岛素依赖型糖尿病及有症状周围神经病变患者的研究结果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神经病变所引起的疼痛及麻木感均有所减轻。硫辛酸临床应用资料（1 1）第30页/共42页p在德国，硫辛酸已被列为治疗糖尿病并发症的必然用药，可在12个星期内减轻神经痛；口服及静脉注射

30、600mg剂量，可以长期舒解其病痛；在另一个实验中，研究人员得出的结果是，320个因神经痛住院的患者，服食了三个星期的硫辛酸后，症状有了80%的改善。p美国FDA于1997年批准硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被确认并已治疗糖尿病多发性病变的药物。硫辛酸临床应用资料（2 2）第31页/共42页硫辛酸临床应用资料（3 3）近年来，国际周围神经协会（peripheral nerve societyperipheral nerve society）提出“总症状评分（total symtem scoretotal symtem score）”来评估神经症状及其缺陷。Ref:The Sensory Symp

31、toms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With-Lipoic Acid：The SYDNEY Trial.Diabetes Care.2003,26(3):770-776试验结果提示：硫辛酸能够有效缓解糖尿病神经病变的“疼痛、麻木感觉异常、灼痛”第32页/共42页硫辛酸对糖尿病患者的临床应用综述p应用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周围神经症状开始减轻、特别是疼痛感的减轻；p应用硫辛酸（600mg）三周，可以减少糖尿病神经病变的主要症状、同时改善神经病变缺陷；p应用硫辛酸（800-1800mg）4个月，可以改善内脏自主神经病变、改善下肢运动

32、及感觉神经功能。第33页/共42页关于硫辛酸，我们还需要知道p硫辛酸的分类？p硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？硫辛酸和甲钴胺用法有何异同？p硫辛酸有什么副作用？硫辛酸有什么副作用？p硫辛酸使用注意事项？硫辛酸使用注意事项？p第34页/共42页硫辛酸的分类R-R-硫辛酸右旋S-S-硫辛酸左旋分子手性旋光性发挥主要的生物活性 基本上没有生物活性的，但也没有副作用 硫辛酸是R-R-硫辛酸和S-S-硫辛酸的混合物，也就是混旋硫辛酸，里面既含有左旋又含有右旋成分。第35页/共42页硫辛酸 V.S.甲钴胺？p硫辛酸在已知天然抗氧剂中效果最强。通过抑制脂质氧化，清除自由基，增加神经营养血管的血流量，改善神经传导

33、速度；减轻糖尿病氧化应激损伤。并还原、再生谷胱甘肽、维生素E、C、辅酶Q等细胞内抗氧化剂，从而改善神经组织传递及代谢障碍，改善肢体疼痛、麻木等症状。p甲钴胺是维生素B12衍生物，进入神经细胞器，刺激轴浆蛋白质合成，使轴突受损区再生。甲钴胺促进神经内核酸、蛋白质和脂质的代谢，从而促进DNA、RNA的合成。并且它促使构成髓鞘的主要成分脂质卵磷脂合成，加快修复损伤的神经组织。第36页/共42页硫辛酸 V.S.甲钴胺？p硫辛酸注射液与甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变，与单独应用甲钴胺疗效比较，疗效显著增强。p硫辛酸600 mg/d静脉滴注，甲钴胺500 g/d静脉滴注。第37页/共42页p硫辛酸的副作

34、用很少。使用剂量过高会引起恶心反胃，也可能导致低血糖。p但是，服用硫辛酸会让人有轻松和温暖的感觉，并且，让人感觉更幸福。p补充硫辛酸可以增强体力和肌肉强度。在工作之前和期间服用它可以增强体能，有助于营养更快地传输到你的肌肉中去。p作为最好的抗氧化剂之一，硫辛酸发挥着巨大的作用，对人的身体非常有利，因此，它能帮助你增强肌肉组织。硫辛酸有显著副作用吗？第38页/共42页硫辛酸临床用法用量及注意事项p本品可用于静脉注射或肌肉注射。p静脉注射应缓慢，最大速度为每分钟50mg50mg硫辛酸。p用于肌内注射，每个注射部位硫辛酸用量不得超过50mg50mg。p如需大剂量给药，每个注射部位最大注射量50mg5

35、0mg，分数个不同部位给药。p本品也可加入生理盐水静脉滴注，如250-500mg250-500mg的硫辛酸加入100-250ml100-250ml生理盐水中，静脉滴注时间约为3030分钟。p除非有特别医嘱，可用静脉滴注给药，每天300-600mg300-600mg，2-42-4周为一疗程。第39页/共42页p哺乳女性和孕妇不适合使用硫辛酸，因为尚无足够临床试验确定它是否会影响胎儿发育。p硫辛酸能够降低血糖水平，糖尿病患者应该定期检查血糖水平，避免出现低血糖症。p甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进患者应避免大剂量使用硫辛酸。因为硫辛酸可能与甲状腺素等治疗药物发生交互反应而出现心悸；小剂量使用未出现异常反应。p在应用硫辛酸治疗时避免摄入大量酒精，二者在体内可以引起硫胺缺乏，即：维生素B1缺乏症。p硫辛酸活性成分对光敏感，输液过程中应使用铝箔包裹避光。p硫辛酸不能与葡萄糖溶液、林格氏溶液配伍应用。p本品因可螯合清除重金属，可能抑制顺铂的疗效。硫辛酸临床用法用量及注意事项第40页/共42页第41页/共42页感谢您的观看！第42页/共42页