肺癌的维持治疗.pptx

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1、内容提要维持治疗的来龙去脉NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗第1页/共52页维持治疗的来龙去脉维持治疗最早出现在结核（抗痨）治疗中上世纪70年代，St.Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案：诱导缓解、巩固、中枢神经系统（CNS）防治、维持 这四个阶段的治疗来全力根治疾病 氨甲喋呤维持 对照病例数n 57 181年持续缓解率 37/57（65%）2/18（11%）Pinkel D.Five year followup of“Total Therapy”of childhood lymphocytic leukemia J.JAMA,1971,216:648652.第

2、2页/共52页维持治疗的来龙去脉维持治疗在一些实体瘤的治疗中同样取得成功：生殖细胞肿瘤、卵巢癌、脑胶质瘤等。概念：在先期切实有效的诱导治疗将大部分肿瘤细胞清除之后，选择性地给予有效、低毒、方便的药物长期治疗至肿瘤进展的模式，以期大幅度延长无进展生存期，进而延长总生存时间。第3页/共52页维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗第4页/共52页晚期NSCLC的维持治疗晚期NSCLC的治疗模式：一线治疗二线治疗三线治疗*一线含铂双药化疗有效率约27%，PFS约24个月；随着一线治疗失败，二线、三线等后续治疗的有效率呈倍数降低，总生存期约6-8个月。*还有部分患者在肿瘤进展后

3、由于PS等因素根本无法接受后续多线治疗。第5页/共52页晚期NSCLC的维持治疗一线含铂两药化疗仅给予最佳支持治疗二线治疗，单药以往的模式2进展治疗直至再次进展无治疗间期一线含铂两或三药化疗至进展的时间更长后续二线治疗维持治疗的全新模式2进展维持治疗第6页/共52页晚期NSCLC的维持治疗早期探索阶段-增加化疗周期数（巩固化疗）n方案结果pSmith 308MVP*3 vs.*61年生存率22%vs.25%MOS:6m vs.7m negSocinski 230TC*4 vs.TC持续至进展 negWesteel 573MIC*4R NVB维持 vs.观察1年生存率42%vs.50%2年生存率

4、20%vs.20%neg失败原因：1，诱导治疗方案选择问题；2，维持治疗方案副反应较大第7页/共52页晚期NSCLC的维持治疗锲而不舍阶段-出现希望n方案结果PBelani 130TC*4 R T维持 vs.观察MOS：75w vs.58w(非主要研究目的）posFidias 231GC*4RDoc维持 vs.Doc解救MPFS:6.5m vs.2.8mMOS:12.3m vs.9.7m pos negBrodowicz 206GP*4RGem维持 vs.BSCmTTP:6.6m vs.5mmOS:延长2月 pos neg 这一阶段的研究中，维持治疗的生存优势逐渐显现，其中一些研究结果PFS已

5、经具有统计学意义，但由于研究设计往往不是以维持治疗为主要终点而导致论证强度较低。第8页/共52页晚期NSCLC的维持治疗硕果初结阶段-进入指南 *换药维持换药维持：JMEN：培美曲塞 SATURN:厄罗替尼 INFORM：吉非替尼？*原药维持原药维持：E4599&AVAiL:贝伐单抗 FLEX:西妥昔单抗 PARAMOUNT:培美曲塞？：吉西他滨第9页/共52页换药维持（switch maintenance)培美曲塞厄洛替尼吉非替尼？第10页/共52页晚期NSCLC的维持治疗JMEN Ciuleanu T,et al.Lancet 2009;374:1432-1440.第11页/共52页JME

6、N力比泰 n=441(%)安慰剂 n=222(%)中位年龄(岁)60.660.4男性/女性73/2773/27白种人/亚裔/其他63/32/467/30/3IIIB/IV期18/8221/79吸烟/不吸烟73/2671/28ECOG PS 0/140/6038/62组织学类型 非鳞癌7470 腺癌5048 大细胞癌25 其他或中间型2118 鳞癌2630诱导化疗疗效：CR+PR/SD47/5252/48第12页/共52页JMEN(总体人群生存)HR=0.50(95%CI=0.42-0.61)P0.0001无进展生存率PFS0612180.2240.01.00.80.60.44.32.6降低进展

7、风险50%时间(月)生存率061230182436420.01.00.80.60.40.213.410.6HR=0.79(95%CI=0.65-0.95)P=0.012降低死亡风险21%OS第13页/共52页JMEN（非鳞癌亚组）HR=0.44(95%CI=0.36-0.55)P0.0001时间(月)无进展生存率0.01.00.80.60.40.24.52.6降低进展风险56%06121824N=481时间(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%第14页

8、/共52页JMEN（毒性反应）血液学毒性力比泰(n=441)安慰剂 (n=222)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)中性粒细胞减少 63*00贫血15351白细胞减少6211*P0.05第15页/共52页JMEN（毒性反应）非血液学毒性力比泰(n=441)安慰剂 (n=222)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)谷丙转氨酶升高10140谷草转氨酶升高8040乏力245*101厌食19250感染5220腹泻5130恶心19151呕吐9110感觉神经病变9140口腔炎/粘膜炎7120皮疹2110*P0.05第16页/共52页1:1既往未化疗既往未化疗III

9、B/IV期期NSCLC N=1949无进展无进展CR,PR,SDN=8894 个疗程个疗程含铂两药含铂两药一线化疗一线化疗*安慰剂安慰剂PD厄洛替尼厄洛替尼150mg/dayPD肿瘤取样肿瘤取样(强制性强制性)次级次级 终点终点:所有患者与所有患者与 EGFR IHC+患者患者OS;EGFR IHC 者者OS与与PFS;生物标记分生物标记分析析;安全性安全性;症状进展时间症状进展时间;QoLCo-初级初级 终点终点:所有患者所有患者PFSEGFR IHC+患者患者PFSCappuzzo F,et al.J Clin Oncol 2009;27(Suppl.15):407s(Abs.8001);

10、第17页/共52页第18页/共52页:1.00.80.0.00816243240485664728088 96时间时间(周周)HR=0.71(0.620.82)时序检验：时序检验：p0.0001HR=0.71(0.62-0.82)P0.0001特罗凯特罗凯(n=437)安慰剂安慰剂(n=447)12 周周 PFS(%)53406个月个月 PFS(%)2515中位中位(周周)12.311.1第19页/共52页:第20页/共52页:亚组分析第21页/共52页:毒性反应中性粒细胞减少中性粒细胞减少乏力乏力皮疹皮疹腹泻腹泻多西他多西他赛赛*,12810NR1特罗凯特罗凯(SATURN),20162特罗

11、凯特罗凯(IFCT-GFPC0502)31NR91培美曲塞培美曲塞(JMEN),43511吉西他滨吉西他滨(IFCT-GFPC0502),321NR01吉非替尼吉非替尼50220第22页/共52页:遗憾憾由于标本获取不足，造成EGFR突变状态的亚组分析论证强度低。n%HR(PFS)PEGFR M40110.090.0006EGFR WT328890.81第23页/共52页研研究究吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机、安慰剂对照、平行组临床研究的疗效与耐受性数据：INFORM(C-TONG 0804)Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract 7511.第24页

12、/共52页吉非替尼(250 mg/d)安慰剂(每日一次)1:1 随机 患者年龄18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期12周WHO PS 0-2有可测量的IIIB/IV期病灶终点主要 无进展生存期(PFS)次要 客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)总生存期(OS)疾病相关症状 安全性与耐受性探索性 生物标记物 EGFR 突变 中位随访16.8个月第25页/共52页吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)年龄 65岁 (%)87.287.9中位年龄 范围(岁)54 31-7954 20-75性别：女性(%)43.937.8亚裔(%)100100WHO PS：0/1/

13、2(%)46.6/51.4/2.048.6/48.6/2.7吸烟历史：是(过去或现在)/否(%)46.6/53.445.3/54.7组织学：腺癌/鳞癌(%)70.9/18.270.3/20.3疾病分期：IIIB/IV(%)28.4/71.621.6/77.7一线含紫杉类化疗(%)40.544.6一线治疗疗效(CR/PR,SD)(%)39.2/60.834.5/65.5第26页/共52页：总体体HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS,月6-个月 PFS,%12-个月 PFS,%4.847.333.22.615.02

14、.901640567296112PFS概率(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间(周)第27页/共52页：亚组0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104 112PFS(%)时间(周)0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104112PFS(%)时间(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼(n=15)中位 PFS,16.6 个月安慰剂(n=15)中位 PFS,2.8 个月EGFR 突变阳性HR(95%CI)=0

15、.86(0.48,1.51)吉非替尼(n=25)中位 PFS,2.7 个月安慰剂(n=24)中位 PFS,1.5 个月EGFR 突变阴性第28页/共52页：不良事件：不良事件所有不良事件治疗相关不良事件n(%)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)吉非替尼(n=147)安慰剂(n=148)不良事件118(80.3)79(53.4)98(66.7)34(23.0)严重不良事件10(6.8)5(3.4)3(2.0)0(0.0)导致死亡的不良事件9(6.1)2(1.4)3(2.0)0(0.0)导致停药的不良事件9(6.1)2(1.4)3(2.0)0(0.0)CTC 3-5级22(15.0)4(2

16、.7)10(6.8)0(0.0)ILD类的不良事件2(1.4)0(0.0)2(1.4)0(0.0)第29页/共52页原药维持（continuation maintenance)贝伐单抗 西妥昔单抗 培美曲塞 吉西他滨第30页/共52页ECOG 4599一项大规模的化疗+靶向治疗一线治疗晚期非鳞NSCLC III期研究TC+贝伐单抗 vs.TC 纳入878例非鳞NSCLCgroupRR%mPFSmOSPTC+B27.26.4M12.5M0.007TC10.04.5M10.2M N Engl J Med,2005;353:123 第31页/共52页FLEXNP+西妥昔单抗 一线治疗各种细胞类型NS

17、CLC的大规模研究N=1125groupOS1-y OSPNP+C11.3M47%0.044NP10.1M42%Lancet 2009;373:1525第32页/共52页PARAMOUNT纳入939例非鳞癌晚期NSCLC患者一线4周期AP化疗后539例未进展患者随机（2:1）进入培美曲塞维持+BSC组或单纯BSC组J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895 第33页/共52页PARAMOUNTmPFS（自维持）HRPmOSHRPPEM维持+BSC3.9mHR=0.62，P0.0113.9mHR=0.78，P=0.0195 BSC2.6m11.0m培美曲塞维持治疗组

18、的1年和2年生存率分别为58%和32%；而安慰剂组分别为45%和21%。J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895 第34页/共52页Gem维持纳入464例经GP方案化疗4周期后未进展晚期NSCLC患者。随机分为：1，观察组 2，吉西他滨维持组 3，厄洛替尼维持组 *GEM：1250mg/m2,D1,8/21天，至肿瘤进展。JCO OCT 1,2012:3516-3524 第35页/共52页PFS：GEM vs.O(median,3.8 v 1.9 months;hazard ratio HR,0.56;95%CI,0.44 to 0.72;log-rank P

19、.001)erlotinib vs.O(median,2.9 v 1.9 months;HR,0.69;95%CI,0.54 to 0.88;log-rank P=.003)Gem维持JCO OCT 1,2012:3516-3524 第36页/共52页第37页/共52页晚期NSCLC的维持治疗小结：，对于晚期的维持治疗，已经取得了初步成果（既有化疗药物亦有靶向治疗药物）。，个体化的维持治疗仍需进一步研究：找寻最适宜维持治疗的人群找寻最佳的给药模式与双丰收鳞癌、野生型患者怎么办？第38页/共52页维持治疗的来龙去脉晚期NSCLC的维持治疗探索SCLC的维持治疗第39页/共52页SCLC的治疗现状

20、除了PCI，LS-SCLC的同步放化疗以外，SCLC治疗领域近20年来没有特别值得关注的进展。ES-SCLC的治疗模式第40页/共52页ES-SCLC治疗现状一线方案EP中位PFS约24个月；中位OS约8个月1年,2年，3年 生存率大约为 35%,10%，1%第41页/共52页探索SCLC的维持治疗2005年META分析（2年PFS，OS）Cancer 104:2650-2657,2005 第42页/共52页探索SCLC的维持治疗n方案结果P1993G Giaccone 434(SCLC)CED*6周期后维持至12周期或观察治疗相关死亡2.4%（主要血液学毒性）。PFS:177d vs.114

21、d,P=0.004.OS:无差异PFS:posOS:neg1996JP Sculier 235(LS-SCLC)IDE同步化疗*6周期VE维持12周期或观察疗效维持时间：25 vs.12 周。OS：48周vs.38周OS：neg2008J Han45(ES-SCLC)IP*6-8周期I单药维持6周期或观察 PFS:7.2 vs.9.9月OS:14 vs.20月neg2007Arnold?vandetanib 维持?neg第43页/共52页探索SCLC的维持治疗总结前期研究 （1）维持治疗的副反应过大；（2）维持时间不足（准确表述应为巩固化疗）；（3）目前的靶向药物不可取；（4）SD患者应不应该

22、进入维持治疗？（5）维持治疗不方便。第44页/共52页华西II研究口服依托泊甙维持治疗一线EP方案化疗有效的广泛期小细胞肺癌的II期注册临床研究（OEM-II）注册号：ChiCTR-TRC-00000357 研究设计：ES-SCLCEP*46周期CR（PCI）+PR口服VP16维持至肿瘤进展 *主要终点为3，4度毒性反应和无进展生存时间（PFS）；次要终点为生存期（OS）第45页/共52页华西II期研究2009-2010年入组54例ES-SCLC，共31例进入维持治疗阶段。诱导化疗疗效（可评价52例）：36例（69.2%）有效（CR：8例+PR：28例），16例（30.8%）无效（SD:5例+

23、PD：11例）第46页/共52页华西II期研究治疗完成情况：到统计分析时，31例患者总共完成150周期维持治疗，中位完成周期数为4周期（2-12周期），22例（71%）患者因肿瘤进展停止维持治疗，9例（29%）因毒性反应不能耐受而中止维持治疗。毒性反应：无治疗相关性死亡发生。口服依托泊甙维持治疗常见的3,4度血液学毒性依次为粒细胞减少（29%），贫血（12.9%）和血小板减少（6.5%）；最常见的3,4度非血液学毒性为恶心（9.7%），其他还包括乏力、腹泻、感染等。第47页/共52页第48页/共52页华西II期研究近期疗效：29/31例患者在维持治疗后评价的最佳疗效均能延续一线诱导化疗的疗效，其中7例在维持治疗后病灶进一步缩小，但无新的CR发现。第49页/共52页华西II期研究生存分析接受维持治疗的患者中位PFS为9个月（95%CI:8.33-9.67月），中位OS为14个月（95%CI:11.58-16.42 月）；1年生存率为74.2%，2年生存率为6.5%。第50页/共52页探索SCLC的维持治疗OEM III期研究值得期待！谢 谢 各 位第51页/共52页感谢您的观看！第52页/共52页