补体系统学习.pptx

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1、教学内容第一节 概述定义组成命名补体的理化性质第二节 补体系统的激活与调节一、补体系统的激活二、补体激活的调节第三节 补体系统的生物学活性第1页/共64页教学目标教学目标掌握补体系统的概念及组成掌握补体系统的概念及组成补体活化的经典途径、补体活化的经典途径、MBLMBL途径与途径与旁路途径的异同旁路途径的异同补体的生物学活性补体的生物学活性熟悉经典途径、熟悉经典途径、MBLMBL途径与旁路途途径与旁路途径的激活过程径的激活过程了解补体系统的命名；补体活化了解补体系统的命名；补体活化的调节的调节第2页/共64页1895 Bordet 1895 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍发现绵羊抗

2、霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热乱弧菌，加热56 30 min阻止其活性；加入新阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。鲜非免疫血清可恢复其活性。Ehrlich Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，将其命名在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（为补体（ComplementComplement）18951895年年BordetBordet首次报道补体首次报道补体的溶菌效应的溶菌效应第一节第一节 概述概述补体的定义第3页/共64页羊抗血清羊抗血清 +霍乱弧菌霍乱弧菌细菌裂解细菌裂解加热的羊抗血清加热的羊抗血清+霍乱弧菌霍乱弧菌细菌裂解细菌裂解destroyed无抗体的新鲜血清无抗体的新

3、鲜血清+restored细菌裂解细菌裂解unable第4页/共64页补体系统补体系统：存在于人或脊椎动物血清和组织液中一组：存在于人或脊椎动物血清和组织液中一组不耐热、经活化后具有酶活性的蛋白质。不耐热、经活化后具有酶活性的蛋白质。对热不敏感的对热不敏感的特异性抗体特异性抗体热敏感热敏感的成分的成分 将其命名为补体将其命名为补体,即补充抗体活性的血清成分即补充抗体活性的血清成分.补体：存在于人和动物新鲜血清中一种不耐热可辅助特异性抗体使细菌溶解的蛋白质。第5页/共64页补体系统包括30多种可溶性蛋白和膜蛋白产生：主要由肝细胞和巨噬细胞含量：约占血清蛋白总量的10%，以C3含量最高。补体含量相对

4、稳定，在某些疾病情况下可有波动。第6页/共64页补体系统的固有成分补体调节蛋白补体受体 一、补体系统的组成一、补体系统的组成第7页/共64页1.补体固有成分：存在于体液中参与补体激活过程的补体成分。包括：1）参与经典激活途径的成分：C1、C4、C2.2）参与甘露聚糖结合凝集素激活途径的成分：MBL、MASP(MBL-相关的丝氨酸蛋白酶)。3）参与旁路激活途径的成分：P 因子、D 因子、B因子。4）补体激活的共有成分：C3、C5 C9。第8页/共64页2.补体调节蛋白：存在于血浆中或细胞膜表面能够调控补体活化强度的补体成分。可溶性调节蛋白（存在于血浆中）：C1 抑制物（C1INH）、C3b灭活因

5、子（I因子）、C3b灭活促进因子（H 因子）、C4 结合蛋白(C4bp)、攻膜复合体抑制物（S蛋白）。细胞膜上的调节蛋白:衰变加速因子(DAF)、膜辅助蛋白(MCP)、同源限制因子（HRF）、膜反应性溶解抑制物（MIRL）等。3.补体受体（CR）：存在于细胞膜表面，能与补体活性片段或调节蛋白结合，介导多种生物学效应的补体成分，包括CR1-CR5、C3aR、C4aR、C5aR等。第9页/共64页 （二）补体系统的命名：补体系统的命名：固有成分固有成分：按期发现的顺序分别称为：按期发现的顺序分别称为C1C1、C2C2、C3C3.C9.C1.C9.C1由由C1qC1q C1r C1s三个亚单位组成。

6、其他成分其他成分：用英文大写字母表示：用英文大写字母表示,如：如：B B因子、因子、D D因子、因子、P P因子、因子、H H因子等；因子等；补体调节蛋白补体调节蛋白：多以功能命名，如：多以功能命名，如C1C1抑制物、抑制物、C4C4结合蛋结合蛋白、促衰变因子等。白、促衰变因子等。酶活性成分酶活性成分：符号上划一横线，如：符号上划一横线，如：C3bBbC3bBb。裂解片段裂解片段：小片段用：小片段用a a表示表示 -如：如：C3aC3a；大片段用大片段用b b表示表示 -如：如：C3bC3b。失去活性的补体片段失去活性的补体片段：符号前加：符号前加 i i 表示，如：表示，如：iC3biC3b

7、。第10页/共64页三、补体的理化性质三、补体的理化性质 化学成分化学成分：糖蛋白，多数为：糖蛋白，多数为球蛋白，少数为球蛋白，少数为或或球球蛋白。蛋白。含量含量:占血清球蛋白总量的占血清球蛋白总量的10%10%，血清中各成分含量血清中各成分含量不等，不等，C3C3含量最多，含量最多，D D因子最少；因子最少；存在形式存在形式：正常生理情况下，以非活化形式存在；：正常生理情况下，以非活化形式存在；性质性质不稳定：加热不稳定：加热5656，30min 30min 失活。室温下补体活性失活。室温下补体活性也可减弱甚至消失，许多理化因素如机械震荡、紫外也可减弱甚至消失，许多理化因素如机械震荡、紫外线

8、照射、强酸、强碱、乙醇及蛋白酶，均可使补体失线照射、强酸、强碱、乙醇及蛋白酶，均可使补体失活。室温下很快失去活性，活。室温下很快失去活性，0-100-10时活性只能保持3-4天，灭活可消除补体对检测结果的影响。临床检测时须用新鲜血清。补体应保存在-20以下。第11页/共64页 第二节第二节 补体系统的激活与调节补体系统的激活与调节 一、补体系统的激活一、补体系统的激活 补体的激活补体的激活：是指在某些活化物作用下或吸：是指在某些活化物作用下或吸附在某特定物质表面才能被激活，补体激活附在某特定物质表面才能被激活，补体激活后，会按一定次序发生连锁反应，并产生多后，会按一定次序发生连锁反应，并产生多

9、种生物学效应。种生物学效应。激活途径激活途径有：有：经典途径经典途径、旁路途径旁路途径、MBLMBL途径途径 第12页/共64页第二节 补体系统的激活与调节三条途径：经典激活途径又称传统激活途径：由抗原-抗体复合物结合C1q启动激活的途径。MBL途径：由MBL结合至细菌启动激活的途径。旁路激活途径又称替代激活途径：由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径。第13页/共64页(一）、经典（传统、一）、经典（传统、C1C1）激活途径：）激活途径：主要激活物：主要激活物：Ag-Ab免疫复合物(IgG、IgM )核酸，粘多糖、肝素、鱼精蛋白以及某些RNA肿瘤病毒胞膜蛋白等可与C1q结合，产生

10、激活补体效应；纤溶酶及组织蛋白酶可激活相当数量的C1r和C1s，然后沿经典途径激活补体其他成分。第14页/共64页激活条件：1.C1与IgM的CH3区或IgG某些亚型的CH2区结合才能活化。2.每一个C1分子须与两个以上Ig分子的Fc段结合。3.只有结合抗原或细胞的抗体的Fc段才能与C1q结合。第15页/共64页参与成分：C1C9几个特点：1 1、抗原抗体特异结合后活化补体 2 2、反应顺序为C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C3-C3-C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9 3 3、产生3 3个转化酶：C1C1酯酶,C3,C3转化酶，C5C5转化酶 4 4、产

11、生3 3个过敏毒素：C3a,C4a,C5aC3a,C4a,C5a激活过程（三个阶段）：识别阶段 活化阶段 攻膜阶段 第16页/共64页1.1.识别阶段识别阶段Ag-Ab复合物复合物 C1q C1r活化活化C1s 活化活化 第17页/共64页第18页/共64页IgGIgG分子结合抗原前后的构象变化分子结合抗原前后的构象变化Fab段段Fc段段C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前 CH1 CH2暴露的暴露的C1q结结合位点合位点结合抗原之后结合抗原之后IgM CH3区，IgG CH2区第19页/共64页第20页/共64页C1qC1q有有6 6个部位可与抗体结合，但只需有个部位

12、可与抗体结合，但只需有2 2个部位与抗体分子个部位与抗体分子结合即足以活化结合即足以活化C1C1。因此。因此IgMIgM只需只需1 1个分子，而个分子，而IgGIgG需需2 2个以个以上的分子上的分子-IgMIgM对补体的活化能力比对补体的活化能力比IgGIgG强。强。第21页/共64页2.2.活化阶段活化阶段C1C1酯酶依次裂解酯酶依次裂解C4C4和和C2C2，分别形成，分别形成C3C3转化酶和转化酶和C5C5转转化酶。化酶。C3转化酶形成：C4b2b C5转化酶形成:C4b2b3b第22页/共64页第23页/共64页 3.攻膜阶段-膜攻击复合体(MAC)（C5b6789n）形成 C5a C

13、4b2b3b C5 C5b+C6+C7 C5b67+C8 C5b678+C9 C5b6789n(攻膜复合体攻膜复合体)细胞溶解细胞溶解第24页/共64页第25页/共64页第26页/共64页第27页/共64页第28页/共64页（二）（二）旁路（替代）激活途径旁路（替代）激活途径 替代途径从C3激活开始，然后完成C5-C9的激活过程。激活物激活物：主要是细菌、真菌的胞壁成分，：主要是细菌、真菌的胞壁成分，如酵母多糖、脂多糖、肽聚糖、磷壁酸，如酵母多糖、脂多糖、肽聚糖、磷壁酸，凝聚的凝聚的 IgA、IgG4等。等。参与成分参与成分：B、D、P因子、因子、C3、C5C9 激活过程：准备阶段（C3激活）

14、活化阶段（C3转化酶（C3bBb）形成、C5转化酶（C3bnBb）形成）攻膜阶段 第29页/共64页1、准备阶段机体在生理情况下，血清C3可自发缓慢地水解产生少量C3b，在镁离子存在下与B因子结合。血清D因子可裂解与C3b结合的B因子形成Ba和Bb。Bb与C3b形成的C3bBb，为补体活化做准备。通常大部分游离的C3b和C3bBb可被血清中的I因子、H因子等补体调节蛋白灭活。第30页/共64页2、活化阶段C3转化酶和C5转化酶的形成1）C3转化酶形成：当细菌脂多糖、酵母多糖等出现时，为C3b和C3bBb提供了可结合的表面，使之不易被灭活。血清中P因子与C3bBb结合后，形成稳定的C3转化酶（C

15、3bBbP）2）C5转化酶的形成：C3转化酶裂解C3产生的C3b可再与C3转化酶（C3bBb、C3bBbP）结合，形成C3bBb3b、C3bnBbP,此即旁路途径的C5转化酶。3、攻膜阶段：C5转化酶裂解C5后形成攻膜复合体。第31页/共64页第32页/共64页几个特点：几个特点：1、它、它是非特异性的，无须通过特异免疫反应产生的抗原-抗体复合物来激活。2 2、具有一个利用C3b的正向反馈调节。在旁路激活途径中，C3b既是C3的裂解产物，也是C3转化酶（C3bBb）的组成成分，加速了C3的活化，也提高了溶细胞的效应。第33页/共64页（三）（三）MBL（甘露聚糖结合凝集素）激活途径（甘露聚糖结

16、合凝集素）激活途径 甘露聚糖结合凝集素（MBL）途径从MBL激活MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）开始，经C4、C2、C3依次激活过程，最终形成C5转化酶。无C1的参与.激活物激活物：病原微生物表面的甘露糖、葡聚糖或：病原微生物表面的甘露糖、葡聚糖或半乳糖等糖基。半乳糖等糖基。在病原微生物感染早期，机体发生急性期反应，此时肝细胞合成并分泌急性期蛋白，其中参与补体激活的有MBL和C反应蛋白。第34页/共64页1、MBL的激活在病原微生物感染早期，肝细胞合成分泌的MBL增加，MBL是一种糖蛋白，可与多种病原微生物表面的表面的半乳糖或甘露糖残基结合，激活丝氨酸蛋白酶形成MBL相关的丝氨酸蛋白酶（M

17、ASP）MASP具有与活化的C1s相同的生物学活性相似，可裂解C4和C2，形成C3转化酶，其后的反应过程与经典激活途径相同。第35页/共64页第36页/共64页第37页/共64页2、C反应蛋白的激活C反应蛋白与C1q结合使之活化，然后完成与经典途径基本相同的激活过程。第38页/共64页三种途径的比较三种途径的比较 经典途径经典途径 MBLMBL途径途径 旁路途径旁路途径参与的参与的 C1C9 C2C9 C3,C5C9,B因子因子,补体成分补体成分 C1-C9（CRP）D因子因子,P因子因子 所需离子所需离子 Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3转化酶转化酶 C4b2b C4b2b

18、C3bBb作用作用 参与特异性体参与特异性体液免疫应答的液免疫应答的效应阶段效应阶段 参与非特异性参与非特异性免疫，在感染免疫，在感染早期发挥作用早期发挥作用参与非特异性免参与非特异性免疫，在感染早期疫，在感染早期发挥作用发挥作用激活物质激活物质 Ag-Ab复合物复合物 MBL,CRP LPS,葡聚糖葡聚糖,酵母多糖酵母多糖C5转化酶转化酶 C4b2b3b C4b2b3b C3bBb3b第39页/共64页旁路途径和MBL途径活化不需抗原抗体复合物参与，侵入机体的病原微生物的细胞壁成分或炎症早期产生的急性期蛋白即可激活补体。因此，在感染早期即能发挥抗感染作用。病原微生物感染时补体发挥作用的顺序依

19、次是旁路途径，MBL途径，最后是经典途径。当经典途径和MBL途径活化时，通过C3放大途径也可活化旁路途径，可见三者以C3活化为中心密切相连。第40页/共64页第41页/共64页二、补体系统激活的调节补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体无益消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。第42页/共64页 二、二、补体系统激活的调节补体系统激活的调节 包括两个方面：包括两个方面：自身衰变调节自身衰变调节 调节因子作用调节因子作用 （一）（一）补体的自身调节补体的自身调节 某些补体成分的裂解产物极不稳定，易

20、于某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于 衰变失活。衰变失活。C3b、C4b、C5b、C3转化酶、C5转化酶均易衰变失去活性，从而限制了后续补体成分的连锁反应。第43页/共64页（二）调节因子的调节体液中或细胞膜上存在多种补体调节因子（C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等），在不同环节上调控补体激活的级联反应，使补体的激活有效且适度。这些调节因子主要通过抑制补体激活途径中心环节C3的活化及抑制攻膜复合体的形成进行调控，以防止补体活化过程中对宿主自身正常细胞的损伤。第44页/共64页 C1抑抑制制物物缺缺陷陷引引起起血血管管神神经经性性水水肿肿产生的C2a为补体激肽，可增强血管通透性，而发生血管

21、性水肿第45页/共64页 主要包括：主要包括：MAC的生物效应；的生物效应；活化补体片段的生物效应。活化补体片段的生物效应。一、一、细胞溶解作用细胞溶解作用 补体系统活化补体系统活化 攻膜复合体攻膜复合体 溶解靶细胞溶解靶细胞 细胞毒作用细胞毒作用：攻膜复合体对靶细胞的溶解、杀伤作用。通常革兰阴性菌、支原体、包膜病毒、寄生虫、通常革兰阴性菌、支原体、包膜病毒、寄生虫、异型红细胞、血小板等对补体敏感。革兰阳性异型红细胞、血小板等对补体敏感。革兰阳性菌不敏感。菌不敏感。实际意义：实际意义：A.抗感染；抗感染；B.自身免疫病。自身免疫病。第三节 补体的生物学功能第46页/共64页二、调理作用 概念：

22、补体促进吞噬细胞吞噬能力的作用。C3b、C4b、iC3b称为调理素，当其氨基端与细菌、病毒等靶细胞结合，羧基端与相应受体的吞噬细胞结合后，可促进吞噬细胞对病原体的吞噬。第47页/共64页调理作用调理作用 Ag（颗粒性）（颗粒性）-Ab 复合物复合物 C3b、C4b、iC3b 结合于吞噬细胞结合于吞噬细胞CR 吞噬免疫复合物。吞噬免疫复合物。实际意义：抗感染。实际意义：抗感染。第48页/共64页第49页/共64页三、清除免疫复合物清除机制：1）减少IC形成：C3、C4结合于IC中的Ig，可干扰抗原抗体间的结合，抑制新的IC形成。2）促进IC解离：C3b 嵌入IC网络中，减弱抗原抗体间的结合力，可

23、使已经形成的IC降解，易于排出。3）促进IC清除：可溶性免疫复合物与 C3b结合，并通过C3b粘附于有相应受体的红细胞、血小板或淋巴细胞等血细胞表面形成较大分子聚合物，易被吞噬细胞吞噬清除的作用。第50页/共64页四、介导 炎症反应 过敏毒素：C3a、C4a、C5a能导致急性炎症反应。C5a、C4a、C3a 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等细胞表面相应受体结合，激发细胞脱颗粒，释放活性介质如组胺、白三烯及前列腺素等，引起血管扩张、通透性增加、平滑肌收缩，组织水肿等类似过敏反应性炎症。第51页/共64页 趋化因子趋化因子：C3a、C5a和和 C5b67 C3a、C5a和 C5b67，是中性粒细胞和单核

24、，是中性粒细胞和单核-巨噬细胞的趋化因子，能吸引吞噬细胞向病巨噬细胞的趋化因子，能吸引吞噬细胞向病变部位聚集变部位聚集，而吞噬细胞在吞噬清除病原体，而吞噬细胞在吞噬清除病原体时，释放到细胞外的溶酶体酶可引起局部时，释放到细胞外的溶酶体酶可引起局部炎炎症反应。症反应。C2a具有具有激肽样作用，能扩张血管、增加血能扩张血管、增加血管的通透性管的通透性，引起，引起炎性充血。炎性充血。第52页/共64页第53页/共64页 五、五、免疫调节作用免疫调节作用 1、C3可协助可协助APC捕捉、固定抗原，使抗原捕捉、固定抗原，使抗原易被易被APC处理与提呈。处理与提呈。2、补体成分可与、补体成分可与 多种免疫

25、细胞相互作用，多种免疫细胞相互作用，调节细胞的增殖分化，如调节细胞的增殖分化，如C3b 与与B细胞表面细胞表面CR1结合结合，可促进，可促进B细胞细胞增殖分化为浆细胞。增殖分化为浆细胞。3、补体成分参与调节多种免疫细胞的效应、补体成分参与调节多种免疫细胞的效应功能。如功能。如C3b可增强杀伤细胞对靶细胞的ADCC作用。第54页/共64页C1-C9 溶菌、溶细胞 MAC的形成致细胞溶解C3b、C4b、iC3b 调理作用 C3b、CR1 免疫粘附，清除IC C3aC3a、C3bC3b、C5a C5a 过敏毒素过敏毒素 刺激肥大细胞释放组胺等血管活性物质，刺激肥大细胞释放组胺等血管活性物质，C3a、

26、C3b、C567 趋化因子趋化因子 使中性粒细胞及单核使中性粒细胞及单核-巨噬细胞趋化，致巨噬细胞趋化，致 炎症细胞聚集，并促进吞噬细胞的氧化代炎症细胞聚集，并促进吞噬细胞的氧化代谢 C3b、CR1 免疫调节 参与抗原提呈、促进免疫细胞增殖、调节多 种免疫细胞效应功能。结合于微细胞表面的C3b与中性 粒细胞、巨噬细胞表面的CR1结合，促进吞噬.补体成分 功 能 机制 与Ig分子结合的补体可抑制IC的形成;IC上的C3b可通过RBC表面的CR1结合，并随循环在肝脾被清除.致小血管平滑肌收缩、毛细血管扩张。第55页/共64页本章提要n补体系统包括30余种可溶性和膜蛋白，是体内重要效应系统和效应放大

27、系统；n补体各固有成分可分别经经典、旁路、MBL途径活化，通过共同的末端途径，最终形成MAC参与特异性和非特异性免疫；n补体活化过程中还产生多种活性片段，发挥广泛的生物学作用；n可溶性蛋白和膜蛋白调控补体的活化；n补体活化也可导致病理性免疫损伤。第56页/共64页 思考题思考题 1.1.补体系统的概念及其组成。补体系统的概念及其组成。2.2.试比较补体三条激活途径的主要异同。试比较补体三条激活途径的主要异同。3.3.补体系统具有哪些生物学作用？补体系统具有哪些生物学作用？第57页/共64页1补体系统是（补体系统是（）A正常血清中的单一组分，可被抗原一抗体复合物激活正常血清中的单一组分，可被抗原

28、一抗体复合物激活 B存在正常血清中，是一组对热稳定的组分存在正常血清中，是一组对热稳定的组分 C正常血清中的单一组分，正常血清中的单一组分，随抗原刺激而血清含量升高随抗原刺激而血清含量升高 D由由30多种蛋白质组成的多分子系统，具有酶的活性和自我调节作用多种蛋白质组成的多分子系统，具有酶的活性和自我调节作用 E正常血清中的单一组分，其含量很不稳定正常血清中的单一组分，其含量很不稳定2三条补体激活途径的共同点是（三条补体激活途径的共同点是（）A参与的补体成分相同参与的补体成分相同 B所需离子相所需离子相同同 CC3转化酶的组成相同转化酶的组成相同 D激活物质相同激活物质相同 E膜攻击复合物的形成

29、及膜攻击复合物的形成及其溶解细胞效应相同其溶解细胞效应相同 第58页/共64页3灭活灭活C3b的补体调节因子是（的补体调节因子是（）AI因子因子 BC4bP CC8bP DS蛋白蛋白 EDAF4构成膜攻击复合物构成膜攻击复合物(MAC)的补体成分是（的补体成分是（）AC5b9 BC6b9 CC5b7 DC5b8 EC6b85关于补体经典激活途径的叙述，下列哪项是错误的（）A抗原抗体复合物是其主要激活物BClq分子有六个结合部位，必须与Ig结合后才能激活后续的补体成分CC4是C1的底物，C4b很不稳定D激活顺序为C123456789 E分为识别和活化两个阶段第59页/共64页6下列哪种成分是下列

30、哪种成分是C5转化酶（转化酶（）AC3bBbp BC4b2b CC 3bBb DC3bBb3b EC5b97在经典激活途径中，补体的识别单位是（）A.C1 BC2 CC3 DC5 EC98补体系统三种激活途径均必须有哪种成分 参加（）AC1q BC4和C2 CC3 DB因子 ED因子第60页/共64页 9具有刺激肥大细胞脱颗粒、释放组胺的补体裂解产物是（）AC3a BC3b CC5b DC4b EC2a 10参与旁路激活途径的补体成分不包括（）AC3 BI因子 CD因子 DB因子 EP因子 第61页/共64页 11与免疫球蛋白Fc段补体结合点相结合的补体分子是（）AC3 BClq CC1r DC1s E以上都不是 12下列哪种补体成分在激活效应的放大作用中起重要作用（）AC1 BC2 CC3 DC4 EC5第62页/共64页第63页/共64页感谢您的观看。第64页/共64页