医药行业抗体偶联药物（ADC）专题研究：ADC药物领域快速发展.docx

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1、医药行业抗体偶联药物（ADC）专题研究：ADC药物领域快速发展1.抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”1.1 兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大ADC药物通过抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期诱导 肿瘤细胞死亡，临床价值潜力巨大抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由 靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（ Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过 连接子（Linker）偶联组成。其兼具单抗药物的高靶向 性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，可高 效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体 类肿瘤

2、药物具有更好的疗效。且具备与其他疗法联合的 协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患 者。1.2 ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟ADC药物技术得到不断革新第一代ADC药物以靶向CD33的Mylotarg为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前 释放导致严重的毒性反应；细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。1.3 ADC药物曲折中发展，市场快速成长ADC药物近年来进入爆发阶段，全球共有14款ADC药物获批上市，国内已获批4款2000年，首款ADC药物辉瑞的Mylotarg获FDA批准上市用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于连

3、接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒 性反应，Mylotarg于2010年撤市。随后辉瑞调整剂量，并补充更多数据后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017年Mylotarg重新上市 。从Mylotarg首次上市到再次上市的17年间，一共仅有3款ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断突破下，ADC药物发展逐步成熟，上市品 种快速增加。2.全球 ADC 研发热情高涨，差异化竞争是关键2.1全球 ADC 热门靶点集中，适应症以实体瘤为主全球共有408款ADC药物在研，研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈。近年来，ADC药物在全球掀起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局

4、领域。根据Insight数据库统计，截至2021年12月29日，全球共有408 个ADC药物处于不同研发阶段。目前大部分ADC药物处于临床早期，仅15款产品已上市，13个候选药物进入临床III期阶段，而处于临床I期、 临床前阶段的药物高达137、156款，分别占比约三分之一。2.2 国内 ADC 研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主国内药企ADC药物后期管线产品以外企及联合开发为主，研究靶点扎堆HER2和TROP2，尚未有本土药企布局肿瘤以外领域。截至2021年12月29日，国内共有74个ADC药物处于不同研发阶段。其中临床I期占比最高，这部分药物以国内企业自主研发为主，代表企业包 括荣昌生

5、物、科伦药业、恒瑞医药、多禧生物等。处于临床后期的产品共有17款，其中本土企业申报的产品仅3款，该部分药物主要由海外药 企开发，多是海外已经上市或进入临床后期的产品。2.3 ADC 药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮预计2026年全球ADC药物市场规模有望超过400亿美元；经测算，HER2 ADC药物2025年国内市场空间超30亿元。最早上市10款ADC药物市场潜力巨大。根据发表在Nature Reviews的The oncology market for antibody-drug conjugate 一文，最早上市 的10款ADC药物市场规模预计到2026年将超过164亿美元；假设最

6、早上市的10款ADC药物占据40%市场份额，我们预测全球销售额将达410亿美元。 其中trastuzumab deruxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）已获批多个乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三阴性）适应症，并且用药时间较 长，上述文章作者预测将以62亿美元的销售额成为最畅销的ADC药物。3. ADC 研发壁垒高，三大元件不断优化3.1 抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC 疗效的关键因素已上市ADC药物抗体种类以IgG1为主，其具有较强ADCC、CDC效应及更长半衰期。从抗体种类来看，目前所有在研ADC药物均采用免疫球蛋白G（IgG），这种生物分子具有多个天然结

7、合位点，并可被进一步修饰产生新的活性 位点，此外，IgG对于靶抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此是ADC药物抗体部分的理想选择。IgG共有四种亚型（IgG1、IgG2 、IgG3和IgG4），已上市ADC药物中，除辉瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗体，其余均选择IgG1作为抗体。3.2 连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC 安全性的关键因素连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在两个方面：（1）确保当ADC药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液中不稳定的连接子会导致细 胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，

8、并且降低了抵达肿瘤组织的ADC药物数量；（2）确保当ADC进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效 释放。由此可见，连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。3.3 细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定 ADC 活性的关键因素细胞毒素是决定ADC药物杀伤力大小的关键因子。ADC药物所用细胞毒素可分为三类，微管蛋白抑制剂最为常见。早期ADC药物开发选用了临床上常用的化疗毒性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长春碱等，但与抗体连接后，在低浓 度下杀伤肿瘤细胞的效果太弱，因此不能作为ADC药物的细胞毒素。3.4 ADC 药物技术壁垒高，催生 CDMO 业务旺盛需求研发生产面临挑战，CDM

9、O行业赋能ADC药物开发。ADC药物的设计研发不是抗体、连接子、细胞毒素三部分的简单结合，需要选择合适的组合使整体疗效和安全性达到最优。生产工艺同样复杂 ，包含了单抗、原液、制剂等多个生产环节，尤其是生物偶联技术，门槛高，难度大。这些因素对ADC药物原研企业的研发生产及商业化能力 提出巨大挑战。4.海外 ADC 上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新4.1 Adcetris：为 CD30 阳性淋巴瘤患者带来新希望Adcetris治疗复发或难治性cHL主要临床终点ORR为75%，治疗复发或难治性cHL次要临床终点mPFS为5.6个月，12个月OS为89%。Adcetris由Seagen公司研制，从

10、2011年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6个适应症 。该ADC药物由靶向CD30的嵌合IgG1单克隆抗体cAC10和一种微管蛋白抑制剂通过一种蛋白酶敏感的可剪切连接子随机偶联而成，其中CD30是 HL和sALCL的明确标志物。4.2 Kadcyla：全球商业化最成功的 ADC 药物Kadcyla系全球首款用于治疗实体瘤，也是国内首个上市的ADC药物。Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)是罗氏制药公司继赫赛 汀（曲妥珠单抗）和帕捷特（帕妥珠单抗）之后推出的第三款HER2产品。2013年，Ka

11、dcyla获得FDA批准上市，成为首款治疗实体瘤的ADC药物 ，也是首个靶向HER2的ADC产品。Kadcyla由靶向HER2的赫赛汀与Immunogen公司提供的微管蛋白抑制剂美坦新（DM1）通过稳定的不可剪切连 接子MCC连接而成。4.3 Enhertu：多癌种治疗展现非凡实力Enhertu是已获批ADC药物中研发管线布局最广的药物，被称为抗癌“神药”。Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）是利用第一三共开发的一款第二代ADC药物，由靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗 、 公司创新合成的新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物和可剪

12、切4肽链接子三部分组成。Enhertu是目前已上市ADC药物中研发管线布局最 广的药物，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌等多个领域都展现出非凡的治疗潜力，被称为抗癌“神药”。目前，Enhertu有两个FDA获批的适 应症：HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌三线及以上； HER2突变的胃或胃食管交界腺癌二线治疗，成为该癌种获批的首个ADC药物。5.国内领军企业崛起，ADC 研发热潮正当时5.1 荣昌生物：国内 ADC 赛道领头羊荣昌生物上市国内首款自主研发ADC产品，ADC药物布局较广，研发进度快，管线丰富。荣昌生物成立于2008年，是一家具有全球视野的创新型生物制药企业，专注于ADC、抗体融合蛋白

13、、双抗、单抗等抗体药物的研发和商业化。 截止至2021年6月，公司已开发了近20款候选生物药产品，其中10余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或临床研究申请（IND）准备阶 段，均为靶向生物创新药。5.2 乐普生物：致力于开发同类首创 ADC 药物收购ADC药物研发能力强劲的上海美雅珂生物，跃升国内ADC赛道领军企业。乐普生物成立于2018年，聚焦于PD-1/PD-L1、ADC药物和溶瘤病毒类等肿瘤治疗领域药物和联合疗法的研发。通过投资并购、自主研发和合作 引进，公司发展迅猛，现已搭建靶点发现、成药研制、开发和生产的综合性产业平台，拥有厚德奥科、翰中生物、上海美雅珂、上海航嘉孵 化器等9个子

14、公司。5.3 多禧生物：技术平台优势显著多禧生物是国内ADC药物布局最多的企业之一，拥有不同阶段的17款产品管线，其中有4款药物已进入临床试验阶段。杭州多禧生物是一家成立于2012年的国家级高新技术企业，专注于ADC的研发、生产、临床和商业化。经过近8年的沉淀，多禧生物建立了完 善的ADC创制平台，在抗体、连接子、小分子毒素三大元件中均展现出强大的核心能力。连接技术方面，拥有定点偶联等新型智能化连接子约 50余种；小分子细胞毒性化合物方面，拥有5大类约100余种分子；抗体工程方面，建立了完善的抗体构建和生产工艺，确定了24个可用于后 期抗体开发的靶抗原。5.4 科伦药业：聚焦于第三代 ADC

15、药物研发科伦药业是一个拥有海内外100余家企业、年销售收入超过400亿元的高度专业化创新型医药集团。公司在输液领域占据绝对 领先地位，并且具有抗生素全产业链竞争优势。此外，公司逐步建设多元化的技术创新体系，积累企业基业长青的终极驱动 力量。截至2021年7月31日，公司共有14项创新药获批临床。子公司科伦博泰主要聚焦于ADC药物的研发，目前已披露的ADC 产品有3款，均为第三代ADC药物：A166和SKB264分别靶向HER2和TROP2，处于临床试验阶段；靶向CLDN-18.2的SKB315的IND 申报于2021年8月30日获得NMPA受理。5.5 恒瑞医药：国内 ADC 产品布局最丰富国内ADC产品布局最丰富，共有7款药物在研，大多处于研发早期。恒瑞医药成立于1970年，是一家从事创新和高品质药品研制及推广的民族制药企业，如今已成为国内知名的抗肿瘤药、手术用药和影像介入 产品的供应商。历经50余年的发展，公司逐步从仿制药向创新药企转型，并进一步强化科技创新和国际化双轮驱动战略，努力升级成为具有 国际影响力的跨国药企。报告节选：