包合物和固体分散体.ppt
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1、第十一章第十一章 包合物和固体分散体包合物和固体分散体一、概述一、概述包合物:(包合物:(包合物:(包合物:(inclusioncompoundinclusioncompound)系指一种分子(客分子)系指一种分子(客分子)系指一种分子(客分子)系指一种分子(客分子)被包嵌于被包嵌于被包嵌于被包嵌于 另一种分子(主分子)的空穴结构内形成另一种分子(主分子)的空穴结构内形成另一种分子(主分子)的空穴结构内形成另一种分子(主分子)的空穴结构内形成的复合物。的复合物。的复合物。的复合物。包合物包合物包合物包合物=主分子(包合材料)主分子(包合材料)主分子(包合材料)主分子(包合材料)+客分子(药物)
2、客分子(药物)客分子(药物)客分子(药物)优势:优势:优势:优势:溶解度增大溶解度增大稳定性提高稳定性提高液体药物粉末化,防止挥发液体药物粉末化,防止挥发掩盖不良气味或味道掩盖不良气味或味道调节释放速率调节释放速率提高生物利用度提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用降低药物的刺激性与毒副作用二、包合物的组成和分类二、包合物的组成和分类组成组成:主分子(主分子(hostmolecule),客分子(客分子(guestmoleculeorenclosedmolecule)。分类分类:按包合物的结构和性质(按包合物的结构和性质(Frank分类法)分类法)多分子包合物多分子包合物单分子包合物单分子包合
3、物大分子包合物大分子包合物按包合物的几何形状按包合物的几何形状管状包合物管状包合物笼状包合物笼状包合物层状包合物层状包合物主分子为多个由氢键连结按一定方向松散地排列形成晶格空洞,客分子嵌入空洞中而成,如尿素、去氧胆酸、对苯二酚苯酚。单一主、客分子包合,即单个主分子的一个空洞,包合一个客分子如CYD。天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构,能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等 管状包合物管状包合物是由一种分子构成是由一种分子构成管形或筒形空洞管形或筒形空洞骨架,另一种分子骨架,另一种分子填充填充其中而成。其中而成。管状包合物在管状包合物在溶液中较稳定,如尿素、硫
4、脲、溶液中较稳定,如尿素、硫脲、环糊精环糊精、去氧胆、去氧胆酸等均形成管状包合物。酸等均形成管状包合物。笼状包合物笼状包合物是客分子进入几个主分子构成的是客分子进入几个主分子构成的笼状笼状晶格晶格中而成,其空间完全闭合。此类包合物制备中而成,其空间完全闭合。此类包合物制备简单,将主分子简单,将主分子溶于溶剂溶于溶剂中,再加入客分子使其中,再加入客分子使其饱和,即析出包合物结晶,形成的固态包合物较饱和,即析出包合物结晶,形成的固态包合物较稳定,被包含的客分子臭味消失,通过加热溶解稳定,被包含的客分子臭味消失,通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎,可将客分子释出。于水或把结晶研磨粉碎,可将客分子释出。
5、重要重要的有对苯二酚包合物。的有对苯二酚包合物。对苯二酚对苯二酚(氢酪氢酪)包合物包合物:三分子对苯二酚借三分子对苯二酚借OHO型氢键形成环状结构、型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合,即开口端互相交叉构两个环状结构一正一反结合,即开口端互相交叉构成一个笼子,可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧成一个笼子,可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物,这种包合物在溶液中很不稳定,极易分解。物,这种包合物在溶液中很不稳定,极易分
6、解。层状包合物层状包合物如粘土形成的包合物与如粘土形成的包合物与石墨石墨包合物。药物与某些包合物。药物与某些表面活性剂表面活性剂能形成胶团,某些胶团的结构也属于能形成胶团,某些胶团的结构也属于包合物。包合物。月桂酸钾月桂酸钾使乙苯增溶时,乙苯可存在于表面活使乙苯增溶时,乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间,形成层状包合物。性剂亲油基的层间,形成层状包合物。非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂使维生素使维生素A棕榈酸酯增溶,棕榈酸酯增溶,其结构也可认为是层状包合物。其结构也可认为是层状包合物。包合物类型包合物类型三、包合材料三、包合材料(一)环糊精(一)环糊精(一)环糊精(一)环糊精(cyclod
7、extrincyclodextrin):):):):水溶性白色结晶粉末水溶性白色结晶粉末水溶性白色结晶粉末水溶性白色结晶粉末是由六个以上葡萄糖以是由六个以上葡萄糖以是由六个以上葡萄糖以是由六个以上葡萄糖以-1,4-1,4糖苷键连结的环状低聚糖糖苷键连结的环状低聚糖糖苷键连结的环状低聚糖糖苷键连结的环状低聚糖 -CYD-CYD、-CYD-CYD、-CYD-CYD(二)环糊精衍生物(引入基团,改善其溶解性)(二)环糊精衍生物(引入基团,改善其溶解性)(二)环糊精衍生物(引入基团,改善其溶解性)(二)环糊精衍生物(引入基团,改善其溶解性)水溶性环糊精衍生物:水溶性环糊精衍生物:水溶性环糊精衍生物:水
8、溶性环糊精衍生物:G-CYDG-CYD、2G-2G-CYD-CYD2-HP-2-HP-CYD-CYDM-M-CYD-CYD、2M-CYD2M-CYD疏水性环糊精衍生物:疏水性环糊精衍生物:疏水性环糊精衍生物:疏水性环糊精衍生物:-CYD-CYD性质性质性质性质-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖单元数葡萄糖单元数葡萄糖单元数葡萄糖单元数6 67 78 8分子质量分子质量分子质量分子质量(g/mol)(g/mol)9729721135113512971297溶解度(溶解度(溶解度(溶解度(g/100gg/100g水溶液)水溶液)水溶液)水溶液)14.514.51.851.852
9、3.223.2空腔直径(空腔直径(空腔直径(空腔直径(nmnm)0.5-0.60.5-0.60.7-0.80.7-0.80.8-1.00.8-1.0孔高(孔高(孔高(孔高(nmnm)0.790.790.790.790.790.79结晶形态结晶形态结晶形态结晶形态针状针状针状针状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状棱柱状环糊精最为常用环糊精最为常用结构结构:环状中空立体筒状:环状中空立体筒状,来源来源:将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌,:将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌,培养得到的培养得到的碱性淀粉酶水解碱性淀粉酶水解而得。而得。特点特点:其孔隙径为:其孔隙径为0.6-1nm,与药
10、物以适当处理,与药物以适当处理后,可将药物包含于其环状结构中形成超微后,可将药物包含于其环状结构中形成超微囊囊状状包含物,供口服或注射,在体内以酶水解释放出包含物,供口服或注射,在体内以酶水解释放出药物,因其超微结构,呈分子状故分散效果较好,药物,因其超微结构,呈分子状故分散效果较好,易于吸收,且因其剂型类似微型胶易于吸收,且因其剂型类似微型胶囊囊,释药缓慢,释药缓慢,副反应低。副反应低。环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图环糊精立体结构环糊精立体结构上上层层-亲水基团亲水基团中层中层-碳氢和醚键碳氢和醚键下层下层-亲水基团亲水基团CYD的的孔洞孔洞由碳由碳氢键
11、和醚键构成为氢键和醚键构成为疏水区,疏水区,非极性脂溶性客分子非极性脂溶性客分子能坚固能坚固地以疏水键与地以疏水键与主分子空洞中主分子空洞中疏水键相疏水键相互作用形成包合物,但形成的包合物互作用形成包合物,但形成的包合物溶解度较小;溶解度较小;极性分子极性分子可与环糊精分可与环糊精分子的羟基形成氢键,所以只子的羟基形成氢键,所以只能嵌在能嵌在CYD的的洞口亲水区洞口亲水区,形成的包合物溶,形成的包合物溶解度较大。解度较大。原理:原理:主、客分子进行包合时主、客分子进行包合时,相互间不发生化学反应,相互间不发生化学反应,不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用不存在离子键、共价键或配位键等化学
12、键的作用,包合作用主要是一种物理过程包合作用主要是一种物理过程.条件条件:主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。稳定性稳定性:依赖于两种分子间的依赖于两种分子间的vanderWaals引力的强引力的强弱,如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移弱,如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移力等,有时单一作用,多数为几种作用力的协力等,有时单一作用,多数为几种作用力的协同作用。同作用。客分子小,选择的主分子太大,包合力弱,客分子可自由进出洞穴;客分子太大,嵌入空洞内困难或只有侧链进入,包合力也弱,均不能形成稳定的包合物;只有当主客分子大小适宜时,主客分子间隙小
13、,产生足够强度的vanderWaals力,则稳定的包合物形成。四、包合物的形成四、包合物的形成 1.CYD包合物组成包合物组成:摩尔比为摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子但体积大的客分子(如甾体化合物如甾体化合物)比较复杂,当主分子比较复杂,当主分子CYD用量不合适时,也可使包合物不易形成,表现为客用量不合适时,也可使包合物不易形成,表现为客分子含量很低。分子含量很低。2.包含物形成的结合力包含物形成的结合力:主要是:主要是分子间吸引力的结合。分子间吸引力的结合。3.包合物的溶解包合物的溶解:环糊精所形成的单分子包合物,在水中:环糊精所形成的单分子包
14、合物,在水中溶解时,溶解时,整个包合物被水分子包围和溶剂化整个包合物被水分子包围和溶剂化,包合物,包合物仍仍然稳定。然稳定。4.包合作用的竞争性包合作用的竞争性:当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液:当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液中,加入其他客分子或有机溶剂,由于发生包合作用的竞争,有中,加入其他客分子或有机溶剂,由于发生包合作用的竞争,有时客分子可被取代出来。时客分子可被取代出来。包合物示意图包合物示意图五、包合物的制备五、包合物的制备调查调查:客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质量:客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质量(Mr)、溶解性、稳定性;根据药物性质,明确客分子药
15、物、溶解性、稳定性;根据药物性质,明确客分子药物包合目的,分析包合物形成的可能性。包合目的,分析包合物形成的可能性。包合时对药物的要求包合时对药物的要求有机药物应符合下列条件之一有机药物应符合下列条件之一:药物分子的原子数药物分子的原子数5;若有稠环,稠环数;若有稠环,稠环数5;药物分子量;药物分子量100400;水中溶解度;水中溶解度10g/L,熔点熔点250。无机药物大多不宜用无机药物大多不宜用CYD包合包合n选包合材料选包合材料:首选首选CYD,分子结构中孔洞大小适,分子结构中孔洞大小适n中,水中溶解度较小;增加溶解度选中,水中溶解度较小;增加溶解度选nCYD,空洞较小;,空洞较小;CY
16、D空洞内径大,空洞内径大,n水溶解度大但价格贵水溶解度大但价格贵.n选方法选方法:以含量和收率都高的稳定包合物为选方法依据。以含量和收率都高的稳定包合物为选方法依据。包合物的制备方法包合物的制备方法:饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法冷冻干燥法冷冻干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法超声波法超声波法溶液搅拌法溶液搅拌法包合材料包合材料包合材料包合材料饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液加药搅拌加药搅拌加药搅拌加药搅拌洗涤洗涤洗涤洗涤干燥干燥干燥干燥冷冷冷冷冻冻冻冻干干干干燥燥燥燥喷喷喷喷雾雾雾雾干干干干燥燥燥燥包合材料包合材料包合材料包合材料加水成糊状加水成糊状加水成糊状加水成糊状加药研磨加药研磨
17、加药研磨加药研磨干燥干燥干燥干燥洗涤洗涤洗涤洗涤干燥干燥干燥干燥饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法研磨法研磨法过滤过滤过滤过滤超声波法超声波法超声波法超声波法(超声波搅拌)(超声波搅拌)(超声波搅拌)(超声波搅拌)1、饱和水溶液法(重结晶或共沉淀法)药物+CYD饱和液搅拌混悬液过滤、干燥包合物先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液,加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1),混合30min以上,所成的包含物几乎定量地分离出来,但是有些水中溶解度大的客分子化合物,有一部分包含物仍溶解在溶液中,可加入一种有机溶剂,促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物,需有用少量溶剂如
18、丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。饱和水溶液法饱和水溶液法实例:丹皮酚实例:丹皮酚实例:丹皮酚实例:丹皮酚 环糊精包合物环糊精包合物环糊精包合物环糊精包合物按按按按1010比比比比1 1的比例的比例的比例的比例,称取称取称取称取PaePae适量适量适量适量,以无水乙醇分散以无水乙醇分散以无水乙醇分散以无水乙醇分散,缓缓缓缓慢加入到慢加入到慢加入到慢加入到4545饱和饱和饱和饱和CDCD溶液溶液溶液溶液中中中中,恒温搅拌转速恒温搅拌转速恒温搅拌转速恒温搅拌转速900r/min,900r/min,连连连连续包合续包合续包合续包合1.5h,1.5h,放置室温放置室温放置室温放置室温,再置冰再置
19、冰再置冰再置冰箱内冷藏箱内冷藏箱内冷藏箱内冷藏24h24h析晶析晶析晶析晶,过滤沉淀过滤沉淀过滤沉淀过滤沉淀物物物物,少量纯化水洗涤后少量纯化水洗涤后少量纯化水洗涤后少量纯化水洗涤后,再用适再用适再用适再用适量乙酸乙酯洗涤量乙酸乙酯洗涤量乙酸乙酯洗涤量乙酸乙酯洗涤3 3次次次次,50,50热风热风热风热风吹干吹干吹干吹干,得白色疏松状包合物粉得白色疏松状包合物粉得白色疏松状包合物粉得白色疏松状包合物粉末。末。末。末。搅拌搅拌过滤过滤过筛、干燥过筛、干燥2、超声波法客分子+CYD饱和液混和、超声沉淀过滤干燥包合物3、研磨法CYD+水(1:2-5)+药物研匀至糊状低温干燥、溶剂洗净、干燥包合物VA
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- 包合物 固体 散体
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