药理学第3章药动学.ppt

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1、第三章第三章 机体对药物的作用机体对药物的作用-药动学药动学药动学药动学是研究机体对药物的处置，即药是研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的物在体内的吸收、分布、代谢及排泄的动态变化。动态变化。药物在体内的吸收、分布及排泄过程称药物在体内的吸收、分布及排泄过程称药物转运药物转运。药物代谢变化过程也称药物代谢变化过程也称生物转化生物转化。药物代谢和排泄合称药物代谢和排泄合称消除消除。AbsorptionDistributionMetabolismEliminationADME研究目的：研究目的：药物在其发挥作用的部位或血浆中形药物在其发挥作用的部位或血浆中形成的浓度与其作用

2、有密切的关系，为了发成的浓度与其作用有密切的关系，为了发挥并维持药物的作用，形成和维持药物在挥并维持药物的作用，形成和维持药物在体内有效浓度是十分重要的。为此，必须体内有效浓度是十分重要的。为此，必须按照药物的体内过程的规律及药物代谢的按照药物的体内过程的规律及药物代谢的动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、动力学特点，制订给药方案，如给药剂量、给药间隔时间及疗程。给药间隔时间及疗程。Reasons that cause the failure of a potential drug candidateWhy is the prediction of ADME parameters so im

3、portant?Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics PharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination第一节第一节 药物的体内过程药物的

4、体内过程一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运药物的转运药物的转运被动转运被动转运主动转运主动转运膜动转运膜动转运易化转运易化转运滤过滤过简单扩散简单扩散细胞膜细胞膜特点：特点：（1）由高浓度侧向低浓度侧转运）由高浓度侧向低浓度侧转运（2）转运速度与膜两侧浓差成正比）转运速度与膜两侧浓差成正比（3）不消耗）不消耗ATP主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性主要影响药物被动转运的因素：药物的脂溶性(一一)被动转运被动转运简单扩散简单扩散 滤滤 过过易化扩散易化扩散1.简单扩散简单扩散指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。(1)药物的油水分配系数越大越容易通过

5、。药物的油水分配系数越大越容易通过。(2)大多数药物的转运属于简单扩散。大多数药物的转运属于简单扩散。R=D，A（C1-C2）/X R 扩散速率，扩散速率，D，扩散常数，扩散常数，A 膜面积，膜面积，（C1-C2）浓度梯度，浓度梯度，X 膜厚度膜厚度 例例:维生素维生素A、巴比妥类等脂溶性药物巴比妥类等脂溶性药物解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离解离型药物极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型药物极性小，脂溶性大，易于跨膜扩散。型药物极性小，脂溶性大，易于跨膜扩散。非解离型药物分子的多少，取决于药物的解离常数非解离型药物分子的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液和体液 pH 值。值

6、。H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+弱酸性药物弱酸性药物当当HA=A-时，时，pKa=pHpKa：是药物解离是药物解离50%时，体液的时，体液的pH值。值。弱酸性药物在酸性环境弱酸性药物在酸性环境中不易解离，易于扩散中不易解离，易于扩散体液体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱碱性药物弱碱性药物当当BH+=B时，时，pKa=pHpKa：是药物解离是药物解离50%时，体液的时，体液的pH值。值。弱碱性药物在碱性环境弱碱性药物在碱性环境中不易解离，易于扩散中不易解离，易于扩散药物解离型与非解离性的比例取决于两个因素药物解离型与非解离性的比例取决于两个因

7、素药物的药物的pKa和环境的和环境的pH HA=A-或或HB=B 时，时，pH=pKa，pKa是药是药物的固有性质。物的固有性质。HA BH+A-BpKa values for some acidic and basic drugs 阿司匹林阿司匹林哌替啶哌替啶胃液胃液血浆血浆尿液尿液2.滤过（过滤）滤过（过滤）滤过又称水溶扩散滤过又称水溶扩散,是水溶性的药物，借助是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量）分子量 100（2）直径直径 膜孔膜孔（3）极性分子、）极性分子、O2、CO2 等气体可通过等气体可通过 例例:水水、尿素尿素

8、、等水溶性小分子药物等水溶性小分子药物3.易化扩散易化扩散又称载体转运。又称载体转运。特点：特点：（1）需要载体，即通透酶）需要载体，即通透酶(permease）（2）不需要不需要ATP（3）由高浓度侧向低浓度侧转运由高浓度侧向低浓度侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象）有饱和现象和竞争性抑制现象 例例:葡萄糖、氨基酸、胆碱等葡萄糖、氨基酸、胆碱等(二二)主动转运主动转运 又称逆流转运。又称逆流转运。特点：特点：（1）需细胞膜上特异载体）需细胞膜上特异载体（2）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧 转运转运（3）消耗消耗ATP（4）有饱和现象和竞争性抑制

9、现象）有饱和现象和竞争性抑制现象例：例：Na+-k+-ATP酶酶,Ca2+-Mg2+-ATP酶酶（三）膜动转运（三）膜动转运 指大分子转运伴随膜运动。指大分子转运伴随膜运动。1.胞饮胞饮:又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。入细胞内。例：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收例：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收2.胞吐胞吐:又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，又称胞裂外排或出胞，指液态大分子，可从细胞内转运到细胞外。可从细胞内转运到细胞外。例：腺体分泌及递质释放例：腺体分泌及递质释放胞饮胞饮（

10、pinocytosis）胞吐胞吐（exocytosis）跨膜转运的方式跨膜转运的方式胞外胞外胞内胞内滤过滤过简单扩散简单扩散载体介导的转运载体介导的转运二、药物的吸收和影响因素二、药物的吸收和影响因素（1 1）主要为被动吸收）主要为被动吸收（2 2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（一）药物的吸收（一）药物的吸收1、消化道吸收、消化道吸收小肠是消化道吸收的主要部位小肠是消化道吸收的主要部位 理由：理由：1.有绒毛及微绒毛结构，有绒毛及微绒毛结构，吸收面积大吸收面积大(200-250m2)2.蠕动快，血流量大蠕动快，血流量大3.pH范围广（范围广（4.8-8.2

11、）4.除简单扩散外，还有除简单扩散外，还有 主动转运和易化扩散主动转运和易化扩散进入细胞的药物可能的进入细胞的药物可能的3种去向：种去向：被被P-糖蛋白泵出再次回到肠道糖蛋白泵出再次回到肠道 被吸收细胞中的被吸收细胞中的CYP3A代谢代谢 进一步吸收进门静脉进一步吸收进门静脉Simplified cartoon of P-glycoprotein structure and function:The P-glycoprotein molecule spans the cell membrane and in this way is in contact not only with the me

12、mbrane but also the inside and the outside of the cell.The central portion of the molecule is a channel or pore through which toxic chemicals are pumped back out into the environment.The toxic chemicals can enter the transport pore either from the interior of the cell or from its membrane as shown.M

13、olecules of ATP power the pumping action.舌下给药舌下给药直肠给药直肠给药2、注射部位的吸收、注射部位的吸收（1）皮下或肌内注射主要沿结缔组织扩散，）皮下或肌内注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收再经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢肌注肌注皮下皮下静注静注表皮表皮真皮真皮皮下组织皮下组织有静脉的肌肉有静脉的肌肉Routes of Drug Administrationcommon

14、abbreviationsPO=per os=oralIV=intravenous=into the veinIM=intramuscular=into the muscleSC=subcutaneous=between the skin and muscleIP=intraperitoneal=within the peritoneal cavity3、呼吸道吸收、呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收从肺胞吸收（2）3-10 m 的药物颗粒可达细支气管，的药物颗粒可达细支气管，小于小于 2 m 可进入肺胞，可进入肺胞，粒径过大可粒径过大

15、可停留在支气管甚至鼻腔，粒径过小可停留在支气管甚至鼻腔，粒径过小可随气体排出随气体排出4、皮肤和粘膜吸收皮肤和粘膜吸收皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强呼呼吸吸道道给给药药（二）影响吸收的因素（二）影响吸收的因素 1.药物的理化性质药物的理化性质 水和脂肪都不溶的药难吸收水和脂肪都不溶的药难吸收 如硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收如硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收 2.首关效应首关效应 有的药物口服后，有的药物口服后，经肠粘膜和肝代谢，经肠粘膜和肝代谢，使进入血液循环的药量减少，这种现象使进入血液循环的药量减少，这种现象 叫首关效应叫首关效应首关效应首关效应(firs

16、t-pass effect)药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门药物经肝门静脉入肝脏静脉入肝脏小肠吸收小肠吸收药物药物体循环体循环肝静脉肝静脉肝动脉肝动脉口服药物口服药物门静脉门静脉肠道肠道具有明显首过消除的药物具有明显首过消除的药物硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐新、普萘洛尔、哌醋甲酯、喷他佐新、普萘洛尔、哌替啶、异丙肾上腺素、可乐定、哌替啶、异丙肾上腺素、可乐定、利多卡因、吗啡等利多卡因、吗啡等3.吸收环境吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。推进性蠕动过快影响吸收

17、。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触利于吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。例如例如:硝酸甘油硝酸甘油（Nitroglycerin）Route OnsetIV immediateSL 1-3 minTransdermal 40-60 min三、药物的分布和影响因素三、药物的分布和影响因素影响因素：影响因素：1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合2.局部器官的血流量局部器官的血流量3.药物与组织的亲和力药物

18、与组织的亲和力4.体液的体液的pH值和药物的理化性质值和药物的理化性质5.体内屏障体内屏障1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 不能跨膜转运不能跨膜转运 不能被代谢或排泄不能被代谢或排泄 暂时无生物活性暂时无生物活性 结合率高，消除慢，维持时间长结合率高，消除慢，维持时间长同时应用两种与血浆蛋白结合率很高的同时应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用：药物，应注意药物之间的相互作用：n磺胺类可竞争置换出甲苯磺丁脲磺胺类可竞争置换出甲苯磺丁脲n保泰松可竞争置换出华法林保泰松可竞争置换出华法林结合型结合型99%游离型游离型1%结合型结合型98%游离型游离型2%2.局部器官血流量局部

19、器官血流量(1)一般来说一般来说,药物可迅速分布到血流量大的药物可迅速分布到血流量大的 组织器官，达到平衡。组织器官，达到平衡。(2)重分布重分布:药物首先分布到血流丰富的组织药物首先分布到血流丰富的组织 器官器官,然后再向分布容积大的组织转移，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。称之为重分布。例：硫喷妥钠例：硫喷妥钠 脑脑 脂肪脂肪 分布分布 分布分布 效应效应 效应消失效应消失药物血液循环脂肪组织脂肪组织骨骼毛发骨骼毛发等血流量等血流量少的组织少的组织分布再分布3.组织的亲和力组织的亲和力（1）药物在亲和力高的组织分布较多。）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：）例：1.碘碘

20、甲状腺甲状腺 2.钙钙 骨骼骨骼 3.汞、砷汞、砷 肝、肾肝、肾 4.灰黄霉素与角蛋白亲和力强灰黄霉素与角蛋白亲和力强4.体液的体液的 pH 和药物的理化性质和药物的理化性质（1）细胞内）细胞内 pH 7.0，细胞外细胞外 pH 7.4（2）弱酸性药主要分布在细胞外弱酸性药主要分布在细胞外（3）弱碱性药主要分布在细胞内）弱碱性药主要分布在细胞内给予碳酸氢钠使血液和尿液碱化促进给予碳酸氢钠使血液和尿液碱化促进弱酸性巴比妥类药物的排泄弱酸性巴比妥类药物的排泄5.体内屏障体内屏障(1)血脑屏障血脑屏障:是位于血是位于血-脑，血脑，血-脑脊液，脑脊液，脑脊液脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制脑三者之间

21、的屏障，它可限制 某些物质进入脑组织。某些物质进入脑组织。组织学组成：组织学组成：毛细血管内皮间的紧密联结毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜外有星形胶质细胞覆盖基底膜外有星形胶质细胞覆盖 毛细血管周围无结缔组织间隙毛细血管周围无结缔组织间隙血脑屏障示意图血脑屏障示意图基底膜基底膜脑内皮细胞脑内皮细胞星形胶质细胞星形胶质细胞毛细血管腔毛细血管腔紧密连接紧密连接(2)胎盘屏障胎盘屏障由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。该屏障通透性与普通的生物膜几无差别该屏障通透性与普通的生物膜几无差别 多数药物均可进入多数药物均可进入 脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过脂溶性高易通过

22、，脂溶性低，不易通过 可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用孕妇应避免使用四、药物的代谢四、药物的代谢药物的代谢：药物在体内发生化学变化药物的代谢：药物在体内发生化学变化 药物生物转化的意义：使药理活性改变药物生物转化的意义：使药理活性改变 灭活：灭活：活化：活化：无活性变为有活性药物：无活性变为有活性药物：前体药物前体药物活性代谢物活性代谢物药理作用药理作用甲基多巴甲基多巴甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素降压降压对硫磷对硫磷对氧磷对氧磷抑制胆碱酯酶抑制胆碱酯酶环磷酰胺环磷酰胺酮基环磷酰胺酮基环磷酰胺抗癌抗癌百浪多息百浪多息磺胺磺胺抗菌抗菌水合氯醛水

23、合氯醛三氯乙醇三氯乙醇镇静催眠镇静催眠可的松可的松氢化可的松氢化可的松抗炎免疫抗炎免疫活性药物变成仍有活性药物：活性药物变成仍有活性药物：活性药物活性药物活性代谢物活性代谢物药理作用药理作用非那西丁非那西丁对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚解热止痛解热止痛安定安定去甲羟基安定去甲羟基安定抗焦虑抗焦虑保泰松保泰松羟基保泰松羟基保泰松抗风湿抗风湿丙咪嗪丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪抗抑郁抗抑郁普鲁卡因胺普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺抗心律失常抗心律失常（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应 1、第一相反应：氧化、还原、水解。、第一相反应：氧化、还原、水解。2、第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、第二相反应：结

24、合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）甲基等）I 相反应相反应&II 相反应的比较相反应的比较I 相相II 相相反应类型反应类型氧化氧化还原还原水解水解结合结合增加亲水性增加亲水性 小小大大机制机制暴露功能基团暴露功能基团极性基团结合极性基团结合到功能基团到功能基团结果结果可能出现代谢激活可能出现代谢激活 利于排泄利于排泄（1）氧化反应）氧化反应1）微粒体酶系催化的反应：）微粒体酶系催化的反应：2）非微粒体酶系催化的反应：）非微粒体酶系催化的反应：（2）还原反应）还原反应（3）水解反应）水解反应1、第一相反应：、第一相反应：1）微粒体酶系催化

25、的反应：）微粒体酶系催化的反应：（1）氧化反应）氧化反应芳香环的羟化：芳香环的羟化：苯巴比妥苯巴比妥O-脱烃基作用脱烃基作用可待因可待因吗啡吗啡2）非微粒体酶系催化的反应：）非微粒体酶系催化的反应：CH3CH2OH+NAD+CH3CHO+NADH+H+醇脱氢酶醇脱氢酶R-CH=O+NH3MAOR-CH2-NH2尿酸尿酸 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺1，2，4-三氨基苯三氨基苯百浪多息（偶氮磺胺）百浪多息（偶氮磺胺）（2）还原反应）还原反应氯霉素氯霉素 Chloramphenicol（3）水解反应）水解反应乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰水杨酸乙酰水杨酸血管紧张素

26、血管紧张素丙胺卡因丙胺卡因甲苯胺甲苯胺普鲁卡因普鲁卡因2、第二相反应：、第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）谷胱甘肽、甲基等）磷酸腺苷磷酸腺苷 磷酸硫酸磷酸硫酸比沙可啶比沙可啶 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸药物代谢的意义药物代谢的意义1.灭活（灭活（inactivation）：）：由活性药物转化由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。为无活性或活性较低的代谢物。2.活化（活化（activation）：）：由无活性或活性较由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。谢物。3.脂溶

27、性药物转化成极性大或解离型，利脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）转化直接经肾排出）Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式（二）肝微粒体混合功能氧化酶系（二）肝微粒体混合功能氧化酶系此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化此酶系

28、存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化药物等外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素酶系是细胞色素 P-450，催化的主要反催化的主要反应是向分子中加一个原子的氧。应是向分子中加一个原子的氧。1.肝微粒体酶系氧化药物的过程肝微粒体酶系氧化药物的过程(1)复合复合 (2)还原还原(3)接受一分子氧接受一分子氧 (4)再接受电子还原再接受电子还原(5)氧化氧化肝微粒体酶系氧化药物的过程图肝微粒体酶系氧化药物的过程图复合复合还原还原接受一分子氧接受一分子氧再接受电子还原再接受电子还原氧化氧化2.药物对肝微粒体酶系的影响药物对肝微粒体酶系的影响(1)酶的诱导酶的诱导 指某些药

29、物可使肝药酶合成加速或降解指某些药物可使肝药酶合成加速或降解 减慢。减慢。常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙甲丙氨酯氨酯、苯妥英、利福平等。、苯妥英、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。例如：苯巴比妥可加速双香豆素代谢。例如：苯巴比妥可加速双香豆素代谢。图：苯巴比妥加速双香豆素代谢图：苯巴比妥加速双香豆素代谢凝血酶原时间凝血酶原时间血药浓度血药浓度(2)酶的抑制酶的抑制酶的抑制酶的抑制:指某些药物可抑制肝药酶的活性指某些药物可抑制肝药酶的活性 常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟

30、肼、保泰松。肼、保泰松。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢 例如：氯霉素可减慢苯妥英代谢例如：氯霉素可减慢苯妥英代谢图：氯霉素抑制肝药酶图：氯霉素抑制肝药酶五、药物的排泄五、药物的排泄 药物及其代谢产物经不同途径排出体外。药物及其代谢产物经不同途径排出体外。排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁肾是最重要的排泄器官。肾是最重要的排泄器官。1.滤过滤过（1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结合型药物一般都能滤过。除结合型药物一般都能滤过。（2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。）过滤速度与滤过率和分子大小有

31、关。(一一)肾排泄肾排泄肾脏肾脏 Renal Systemprimary site of drug eliminationonly unbound drug can be filtered by glomeruli,lipid soluble drugs are passively reabsorbed内皮内皮 上皮上皮 基底膜基底膜 2.肾小管的重吸收和分泌排泄肾小管的重吸收和分泌排泄（1）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单 扩散的方式重吸收。扩散的方式重吸收。（2）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非 特异性载体从近曲小管分泌排

32、泄。该特异性载体从近曲小管分泌排泄。该 载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱 性）药物，经同一载体分泌时，可发性）药物，经同一载体分泌时，可发 生竞争性抑制。生竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素，螺内酯和地高辛。如丙磺舒和青霉素，螺内酯和地高辛。尿液酸碱度对弱酸性及弱碱性药物在肾尿液酸碱度对弱酸性及弱碱性药物在肾小管内再吸收的影响小管内再吸收的影响某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周,并并从从尿尿内内排出？排出？问问 题题 (二二)胆汁排泄胆汁排泄1.许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔

33、，许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成重新回到肝，形成肝肠循环肝肠循环。如洋地黄毒苷如洋地黄毒苷2.有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。洋地黄苷中毒可服用消胆胺洋地黄苷中毒可服用消胆胺肝肠循环肝肠循环粪便排泄粪便排泄 肠肠 胆管胆管 门静脉门静脉（三）乳汁排泄（三）乳汁排泄 1.是被动转运是被动转运 2.乳汁偏酸（乳汁偏酸（7.0），有利于弱碱的排出。），有利于弱碱的排出。3.有乳汁排泄的药物，应考虑对

34、乳儿的有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的 影响影响 （四）其他（四）其他 1.肠液，唾液，泪液和汗液肠液，唾液，泪液和汗液 2.呼吸道可排出挥发性药物和气体呼吸道可排出挥发性药物和气体第二节第二节 药动学基本概念药动学基本概念一、血药浓度一、血药浓度-时间曲线的意义时间曲线的意义CmaxTmax二二、给药途径与药给药途径与药-时曲线时曲线三三、生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度(F):是药物制剂被机体吸收是药物制剂被机体吸收的速率和程度的一种量度。的速率和程度的一种量度。绝对生物利用度绝对生物利用度=AUC p.o.AUC i.v.100%相对生物利用度相对生物利用度=AUC testAU

35、C standard 100%曲线下面积（AUC）AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 单位：单位：ngng h/mL h/mL Area under curve 三个三个药厂生厂生产的地高辛的地高辛 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较四、表观分布容积四、表观分布容积(1)Vd=D(mg/kg)/C(mg/L)(2)体液为体液为 0.6 L/kg,细胞内液为细胞内液为0.33(0.3-0.4)L/kg，细胞外液为，细胞外液为 0.21(0.14-0.29)L/kg。(3)Vd 越大越大，血药浓度越低；血药浓度越低；Vd 越小越小，血药血药浓度越高。浓度越

36、高。表观分布容积（表观分布容积（Vd）：是药物在体内分布达是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。细胞内液细胞内液 28L组织间液组织间液 10L血浆血浆 4L总水总水42L细胞外液细胞外液 14LVd值与药物分布范围药物药物Vd (L/kg)分布范围分布范围甘露醇甘露醇 0.06血液内血液内链霉素链霉素 0.25细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼 0.67全身体液全身体液氯喹氯喹 115 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积Vd的临床应用意义的临床应用意义2、计算用药剂量：、计算用药剂量：D=VdC1、推测药物在体内的分布范围

37、、推测药物在体内的分布范围地高辛：地高辛：0.5mg 0.78 ng/mlVd=D/C=641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓浓度为血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织1.一级动力学一级动力学:是单位时间内消除是单位时间内消除恒定比例恒定比例的药物，半衰期是定值。的药物，半衰期是定值。dc/dt=-kc,积分后得积分后得Ct=C0e-kt 或或Ct-C0=-kt C0-Ct=kt 转为常用对数后转为常用对数后,K=(log C0-log Ct)/t 2.303,当当t=t 时时,则则 log C0-log Ct=log 2=0.301,因此因此,t =2.

38、303 0.301/K=0.693/K K:消除速率常数消除速率常数,C:血药浓度血药浓度五五、速率过程和有关参数速率过程和有关参数2.零级动力学零级动力学是单位时间内消除是单位时间内消除等量等量的的药物，半衰期随血药浓度而变化。药物，半衰期随血药浓度而变化。dc/dt=-k0 或或 Ct=C0-k0t t=C0/2k0血浆半衰期血浆半衰期(t):血药浓度下降一半所需的时间。血药浓度下降一半所需的时间。3.非线性动力学非线性动力学1.以主动转运（胺泵）或易化扩散（葡萄糖，以主动转运（胺泵）或易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤）方式转运的药物甲氨蝶呤）方式转运的药物2.降解受酶活力限制的药物降解受酶活力

39、限制的药物3.有饱和现象，过程复杂。有饱和现象，过程复杂。4.低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。呈零级动力学消除。Velocity Of Metabolism Of A Drug米氏方程米氏方程低浓度或低剂量时，按一级动力学消除高浓度或高剂量时，则按零级动力学消除。米曼方程式（Michaelis Menten）Vmax 最大消除速率Km 米氏常数，50最大消除速率时的药物浓度C 药物浓度Vmax 最大消除速率Km 米氏常数，50最大消除速率时的药物浓度C 药物浓度KmC，体内药物消除能力远大于药物浓度，一级动力学消除KmC，体内药物消除能

40、力远小于药物浓度，零级动力学消除常见的非线性动力学消除的药物常见的非线性动力学消除的药物苯妥英钠，乙酰水杨酸，茶碱苯妥英钠，乙酰水杨酸，茶碱4、清除率（、清除率（CL）（1）指单位时间内从体内清除表观分布容积）指单位时间内从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中的药的部分，即每分钟有多少毫升血中的药量被清除。单位为，量被清除。单位为，mLmin-1kg-1。（2）有肾清除率（有肾清除率（CLr）和肝清除率（和肝清除率（CLh）之分。之分。（3）CL=CLr CLh 其它其它（4）CL=VdKe 或或 0.693 Vd/t六、六、房室模型房室模型假设人体分为若干房室，药物进入机体后分

41、布在假设人体分为若干房室，药物进入机体后分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。这些房室中。常用的有一室和二室模型。1、一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分、一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。2、二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中、二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。器官），再缓慢地分布到周边室。房室模型房室模型(compartment model)一室模型一室模型二室模型二室模型外周室外

42、周室一室模型与二室模型比较One compartment modelTwo compartment model体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10一室及二室模型浓度一室及二室模型浓度-时间曲线及示意图时间曲线及示意图3.分布相与消除相分布相与消除相(1)分布相分布相(相相):血药浓度下降主要由血药浓度下降主要由药物从中央室向周边室的分布造成的。药物从中央室向周边室的分布造成的。(2)消除相消除相(相相):血药浓度下降主要因血药浓度下降主要因药物从中央室消除造成的。一级动力学药物从中央室消除造成的。一级动力学可计算半衰期，称消除相半衰期，也叫可计算半衰期，称消除相半衰期，也叫生物半

43、衰期（生物半衰期（t ）。）。C:t 时血血浆药物物浓度度:分布速率常数分布速率常数:消除速率常数消除速率常数B 相外延至相外延至纵轴的截距的截距A 实测浓度和度和 相各相相各相应 t 时 浓度之差形成的直度之差形成的直线在在纵 轴上的截距上的截距e:自然自然对数之底数之底2.718二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t 七、多次用药和给药方案七、多次用药和给药方案稳态血浆浓度（稳态血浆浓度（Css）或坪浓度：或坪浓度：既用药量与消除量达到平衡时的血浆药物浓既用药量与消除量达到平衡时的血浆药物浓度。度。Css=FD/KVd =tFD/0.693 Vd =1.433 tFD/V

44、d Steady-state(稳态稳态)：Drug input=Drug output稳态稳态 约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关 时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度 稳态浓度稳态浓度 与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关 n例如：例如：60 kg 患者，每患者，每8 h 口服吸收苯口服吸收苯妥英钠妥英钠250 mg，生物利用度为，生物利用度为0.7，表，表观分布容积为观分布容积为0.6 L/kg，血浆半衰期血浆半衰期为为20 h，求平均稳态血药浓度（每毫升，求平均稳态血药浓度（每毫升血浆中药物浓度）。血浆中药物浓度）。此例患者给药剂量为：此例患者给药剂量为：D=250 mg/60 kg=4.167 mg/kg，则：，则：1.等剂量等间隔多次用药等剂量等间隔多次用药 高低与每日总量成正比高低与每日总量成正比 波幅与每次用药量成正比波幅与每次用药量成正比 约约 4-5 个个 t 达达 95%坪浓度坪浓度临床上多次给药方案临床上多次给药方案2.负荷量与维持量负荷量与维持量 维持量加倍可在一个半衰期达到坪浓度。维持量加倍可在一个半衰期达到坪浓度。D*=Css Vd负荷量负荷量 维持量维持量3.间歇用药与冲击疗法间歇用药与冲击疗法 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素4.给药方案个体化给药方案个体化